CN111620782A - 一种盐酸艾司洛尔中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物有机合成领域，具体涉及一种治疗高血压的药物盐酸艾司洛尔中间体的制备方法。本发明提供的合成路线为：将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体存在下与丙烯酸甲酯反应生成生成3‑(4‑羟基苯基)丙烯酸甲酯；将生成3‑(4‑羟基苯基)丙烯酸甲酯在钯碳催化剂存在下氢化，得到目标产物4‑羟基苯丙酸甲酯。该方法反应步骤较短、原料廉价易得、工艺简单，操作方便，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物有机合成领域，特别涉及一种药物——盐酸艾司洛尔中间体4-羟基苯丙酸甲酯的制备方法。
背景技术
盐酸艾司洛尔是一种快速起效的作用时间短的选择性的β1肾上腺素受体阻滞剂。其主要作用于心肌的β1肾上腺素受体，大剂量时对气管和血管平滑肌的β2肾上腺素受体也有阻滞作用。国内上市的盐酸艾司洛尔制剂为注射液，用于心房颤动、心房扑动时控制心室率，围手术期高血压和窦性心动过速的治疗。
盐酸艾司洛尔化学名为4-(3-异丙氨基-2-羟基丙氧基)苯丙酸甲酯盐酸盐，CAS号81161-17-3，其结构式如1。
专利WO 8201869和文献J Med Chem 1982，25(12)，1408说明了制备盐酸艾司洛尔的方法，合成路线如下：化合物3和环氧氯丙烷反应得到化合物2，化合物2与异丙胺反应得到盐酸艾司洛尔。因此，化合物3(4-羟基苯丙酸甲酯)是制备盐酸艾司洛尔的关键中间体。
对于化合物3的合成，文献Tetrahedron Lett，2005，46(36)：6145报道了以对羟基苯甲醛为原料，通过Wittig反应和还原反应得到了化合物3。反应仅两步，且产率高，但第一步反应会产生大量的三苯基氧膦难以提纯，而第二步反应用到了化学计量的镁作为还原剂，在工业生产中具有危险性，也不利于降低成本。
文献J.Med.Chem.2005，48，4608公开了一种化合物3的合成方法，同样以对羟基苯甲醛为原料，通过与丙二酸缩合和脱羧，酯化，以及还原得到最终产物，反应均是应用较为成熟的常规反应，但反应中使用的雷尼镍为固态非均相催化剂.催化效率不高.且反应需要三步.不利于操作和降低成本。
文献J.Am.Chem.Soc.2006，128，10，3324公开了一种与前面类似的合成方法，反应的起始原料相同，仅更换了第一步和第三步的催化剂，其中第三步使用了钯碳作为催化剂，提高了反应效率，但反应仍然需要三步，且两步需要加热回流.不利于操作和降低成本。
文献Bioorg.Med.Chem，2018，26(3)：703、Bioorg.Med.Chem，2017，25(24)：6647和Eur.J.Med.Chem，2018，159：267报道了一种化合物3的合成方法，合成路线同样是经过缩合、还原和酯化，但其将丙二酸替换为了麦氏酸，将还原剂变成了硼氢化钠，反应的第一步将溶剂替换为水，是绿色环保的反应，但反应使用的麦氏酸和化学计量的硼氢化钠，原子经济性不好，同样，反应步骤为3步，不利于操作和降低成本。
另外，文献Org.Lett.2014，16，2248公开了一种新的合成路线，以对溴苯酚为原料，通过碳氢活化反应生成C-C键，再通过将酰胺转化为酯得到化合物3。该反应步骤短，但其起始原料CH3CH2CONHQn不易得，第一步反应温度较高且反应产率低，且原子经济性也较差，另外，该反应使用的碳氢活化应用不成熟，可能不适用于工业生产。
综上，现有合成对4-羟基苯丙酸甲酯的方法还存在反应步骤长，起始原料不易得，不利于降低成本的问题，或者需加热反应，使用化学计量的金属试剂，后处理难，操作要求高，不利于工业化。另外，多数反应还存在原子经济性差等问题。
发明内容
为解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种制备盐酸艾司洛尔中间体化合物3的方法，该工艺反应条件步骤较短、原料廉价易得，反应条件温和，原子经济性高，易于工业化生产。
本发明的技术方案是，提供一种盐酸艾司洛尔中间体的制备方法，该方法包括如下工艺步骤：
(a)将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体和碱存在下与丙烯酸甲酯反应生成3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯；
(b)将3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯在钯碳催化剂存在下氢化，得到4-羟基苯丙酸甲酯。
本发明盐酸艾司洛尔中间体4-羟基苯丙酸甲酯的合成路线可以表示为：
本发明提供了一种全新的4-羟基苯丙酸甲酯制备思路，创新地利用Heck偶联反应和双键氢化反应，即可获得高收率和纯度的目标产物，又具有原子经济性高的优点，制备步骤简短，反应条件温和，原料廉价，适合工业放大生产。
优选地，所述步骤(a)中，钯催化剂使用醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯中的一种，优选为醋酸钯。
所述的钯催化剂采用催化剂量；优选地，钯催化剂为对溴苯酚摩尔量的0.5％-2％；进一步优选为1％。
优选地，所述步骤(a)中，膦配体使用三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、1，2-双(二苯基膦)乙烷中的一种，进一步优选为三苯基膦。
作为优选，膦配体为对溴苯酚摩尔量的2％-4％，进一步优选为3％。
优选地，所述步骤(a)中，碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种，进一步优选为吡啶。
优选地，碱为对溴苯酚摩尔量的1.2-2倍；进一步优选为1.5倍。
优选地，所述步骤(a)中，对溴苯酚与丙烯酸甲酯的投料摩尔比为1∶1.1～1.5，进一步优选为1∶1.2。
优选地，步骤(a)中的溶剂是甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、乙腈中的任何一种或其混合，优选为二氧六环；对溴苯酚与溶剂投料比为1∶5～30，优选1∶15。
优选地，所述步骤(a)中，反应温度为55～100℃，优选75～85℃。
优选地，所述步骤(a)中，反应时间为5-20h，进一步优选为10h。
步骤(a)反应后，脱除溶剂，去除催化剂后无需纯化直接进行步骤(b)的双键氢化。
优选地，所述步骤(b)中的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中的任何一种或其混合，优选为乙醇；3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯与溶剂的投料比为1∶15～30，优选1∶25。
优选地，步骤(b)中靶碳的使用量为3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的摩尔数的2％。反应的氢气分压为30-50个大气压，优选40个大气压。
优选地，所述步骤(b)中，反应温度为40～70℃，进一步优选为50℃。反应时间为8-20h，优选16h。
氢化反应完成后，通过简单的重结晶，即可高收率、高纯度地获得目的产物。
本工艺路线以对溴苯酚为起始原料，通过两步反应合成中间体3，与原工艺相比，工艺路线较短，未使用危险性高的试剂，原子经济性高，且本工艺反应条件温和，后处理简单，适于工业化生产。虽然两步反应都使用到了价格较高的钯催化剂，但使用量低，且工业化生产钯催化剂可以回收，因此可以降低成本。
具体实施方式
实施例1
步骤(a)3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的合成
将17.3g(100mmol)对溴苯酚溶于258g二氧六环，加入0.224g醋酸钯(1mmol)，0.787g三苯基膦(3mmol)，11.865g吡啶(150mmol)，最后加入丙烯酸甲酯10.33g(120mmol)，氮气保护下加热至80℃，反应10h后降至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂100ml，用水和盐水洗涤干燥后加入活性炭，过滤蒸干溶剂得到油状物18.1g，顺式和反式烯烃产物相加的HPLC纯度为91％，无需纯化直接投入下一步。
步骤(b)4-羟基苯丙酸甲酯(3)的制备
将前一步反应得到的3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯粗品到加入450g乙醇中，加入2％靶碳(以对溴苯酚为基准)，并通入氢气并加压至40个大气压，加热至50℃反应16h，冷至室温后滤去催化剂，水洗后蒸干溶剂。得到的油状物加入二氯甲烷和碳酸钠水溶液，快速搅拌1h后，去除有机相，将水相PH值调至酸性，再用二氯甲烷萃取出目标产物，干燥，过滤，蒸干溶剂。粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶得4-羟基苯丙酸甲酯(3)12.79g，HPLC纯度为99％，以对溴苯酚计算前两步收率为70％。
实施例2
步骤(a)3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的合成
将17.3g(100mmol)对溴苯酚溶于258g DMF，加入0.177g氯化钯(1mmol)，0.787g三苯基膦(3mmol)，15.2g三乙胺(150mmol)，最后加入丙烯酸甲酯10.33g(120mmol)，氮气保护下加热至70℃，反应15h后降至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂100ml，用水和盐水洗涤干燥后加入活性炭，过滤蒸干溶剂得到油状物17.5g，顺式和反式烯烃相加的HPLC纯度为89％，无需纯化直接投入下一步。
步骤(b)4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)的制备
将前一步反应得到的3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯粗品到加入375g二氧六环中，加入2％靶碳(以对溴苯酚为基准)，并通入氢气并加压至30个大气压，加热至50℃反应16h，冷至室温后滤去催化剂，水洗后蒸干溶剂。得到的油状物加入二氯甲烷和碳酸钠水溶液，快速搅拌1h后，去除有机相，将水相PH值调至酸性，再用二氯甲烷萃取出目标产物，干燥，过滤，蒸干溶剂。粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶得4-羟基苯丙酸甲酯(3)11.1g，HPLC纯度为97％，以对溴苯酚计算前两步收率为59.8％。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种制备盐酸艾司洛尔中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体和碱存在下与丙烯酸甲酯反应生成3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯；
(b)将3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯在钯碳催化剂存在下氢化，得到4-羟基苯丙酸甲酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯中的一种。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，钯催化剂为对溴苯酚摩尔量的0.5％-2％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，膦配体为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种。
5.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，膦配体为对溴苯酚摩尔量的2％-4％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种。
7.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于，碱为对溴苯酚摩尔量的1.2-2倍。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，对溴苯酚与丙烯酸甲酯的投料摩尔比为1︰1.1～1.5，优选为1:1.2。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，反应温度为55～100℃，优选75～85℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，反应温度为40～70℃。
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| CN110734375A (zh) * | 2018-07-19 | 2020-01-31 | 上海天慈中商药业有限公司 | 一种比拉斯汀中间体的制备方法 |
| CN109553513A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-04-02 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种美托洛尔中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| PEIWENZHENG ET AL: "Synthesis of efficient and reusable palladium catalyst supported on pH-responsive colloid and its application to Suzuki and Heck reactions in water", 《JOURNAL OF CATALYSIS》 * |
| PEIWENZHENG ET AL: "Synthesis of efficient and reusable palladium catalyst supported on pH-responsive colloid and its application to Suzuki and Heck reactions in water", 《JOURNAL OF CATALYSIS》, vol. 250, no. 2, 10 September 2007 (2007-09-10), pages 324 - 330, XP022200530, DOI: 10.1016/j.jcat.2007.06.030 * |
| TABATABAEI REZAEI ET AL: "Palladium nanoparticles immobilized on amphiphilic and hyperbranched polymer-functionalized magnetic nanoparticles: An efficient semi-heterogeneous catalyst for Heck reaction", 《APPLIED ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》, vol. 31, no. 9, 29 January 2017 (2017-01-29), pages 1 - 10 * |
| 麻生明著: "《全国高职高专药学类专业规划教材 第二轮 有机化学 第2版》", 中国医药科技出版社, pages: 76 * |
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