CN113121341A - 一种合成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种通过2,6‑二乙基‑4‑甲基溴苯为原料来合成2,6‑二乙基‑4‑甲基苯乙酸酯的方法，包括如下步骤：2,6‑二乙基‑4‑甲基溴苯先与正丁基锂反应继而与硼烷三甲酯反应生成2,6‑二乙基‑4‑甲基苯硼酸；2,6‑二乙基‑4‑甲基苯硼酸与甘氨酸烷基酯盐酸盐反应生成2,6‑二乙基‑4‑甲基苯乙酸酯。本发明提供的2,6‑二乙基‑4‑甲基苯乙酸酯制备方法步骤较少，避免了昂贵的贵金属催化剂和剧毒的氰化试剂的使用，降低了成本，简化了工艺，收率较高，克服了现有技术的不足，适宜大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种通过2,6-二乙基-4-甲基溴苯为原料来合成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯的方法。
背景技术
2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸甲酯、2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸乙酯或2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸正丙酯是重要的精细化工中间体，它们广泛应用在医药和农药领域，特别地，它们是除草剂唑啉草酯的关键中间体，该除草剂属于新苯基吡唑啉类化合物，市场前景非常广阔。
关于2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯的合成技术，参考国内外文献主要有以下几种方法：
1、DE102004053191A1中公开的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸甲酯的合成方法，反应历程如下，以2,6-二乙基-4-甲基溴苯为初始原料，采用二环己基氨基锂、三叔丁基膦、双(二苯亚甲基丙酮)钯条件与甲酸叔丁酯反应生成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸叔丁酯；2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸叔丁酯再经水解、酯化反应合成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸甲酯。该方法用到昂贵的钯催化剂和膦配体，成本较高，限制了工业化的应用。
2、Michel Muehlebach等人在Bioorganic&medicinal Chemistry 2009,17(12),4241-4256中以3,5-二乙基苯酚为原料，反应历程如下，经酚羟基保护、氯甲基化、氰化并脱保护、三氟甲磺酰基保护、上甲基、水解、酯化共七步反应得到2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸乙酯。该方法合成步骤较长，工艺繁琐，同时采用保护/脱保护的策略和贵重的钯催化，成本较高。
3、WO2010104217A1中公开的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸的合成方法，反应历程如下，以2,6-二乙基-4-甲基溴苯为初始原料，经过格氏、氯代、氰化、水解反应合成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸。2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸再与乙醇发生酯化反应可得2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸乙酯。该方法采用格氏反应需要无水无氧条件，对原料、试剂和设备要求苛刻；同时氰化步骤需要使用剧毒的氰化钠试剂，生产操作比较危险。
4、WO2013080896A1中公开的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸的合成方法，反应历程如下，以2,6-二乙基-4-甲基溴苯为初始原料，经过格氏成醇、醇氧化成酸两步反应得到2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸。2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸再与乙醇发生酯化反应可得2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸乙酯。该方法同样采用格氏反应需要无水无氧条件，对原料、试剂和设备要求苛刻；氧化步骤NaClO和NaClO2同时双滴加的操作很难操控，易导致NaClO2分解从而使反应失败。
5、Bettina Zimmermann等人在Journal of Organic Chemistry 2011,76(19),8107-8112中以2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸为初始原料，反应历程如下，在Pd(dba)2/P(o-Tol)3和相转移催化剂催化下与溴乙酸乙酯偶联合成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸乙酯。该方法使用贵重的钯催化剂和配体，成本较高，限制了工业化的应用。
6、CN109096106A中公开的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸甲酯的合成方法，反应历程如下，以2,6-二乙基-4-甲基溴苯为初始原料，经过格氏、还原、氯代、格氏、水解反应得到2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸甲酯。该方法两次采用格氏反应，需要无水无氧条件对原料、试剂和设备要求苛刻。
7、CN110330422A中公开的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸的合成方法，反应历程如下，以2,6-二乙基-4-甲基苯胺为初始原料，经过Meerwein芳基化反应与醋酸乙烯酯反应生成1-乙氧羰基-1-氯-2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙烷；继而酸性条件下水解生成2,6-二乙基-4-甲基苯乙醛；再氧化反应生成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸；2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸还要经过酯化一步才能得到2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯。该方法合成步骤略长，且第一步会产生氯代等杂质，不易去除，会带到后续工段，影响产品质量。
综上所述，制备方法分别存在着原料毒性大、合成步骤较多、催化剂价格昂贵、反应类型较复杂、设备要求苛刻等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种反应温和、步骤少、收率高，且反应过程不使用剧毒试剂和昂贵催化剂的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，包括如下步骤：
(1)2,6-二乙基-4-甲基溴苯先与正丁基锂反应继而与硼烷三甲酯反应生成2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸；
(2)2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸与甘氨酸烷基酯盐酸盐反应生成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯；具体反应式如下：
其中R为C1～6烷基。
优选的，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基溴苯、正丁基锂与硼烷三甲酯的摩尔比为1：0.8～5.0：0.8～5.0；进一步的，所述骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基溴苯、正丁基锂与硼烷三甲酯的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～3.0；更进一步的，所述骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基溴苯、正丁基锂与硼烷三甲酯的摩尔比为1：1.05～1.5：1.1～2.0。
优选的，所述步骤(2)中甘氨酸烷基酯盐酸盐包括甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸正丙酯盐酸盐或甘氨酸异丙酯盐酸盐等常用甘氨酸烷基酯盐酸盐。
优选的，所述步骤(2)中2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸与甘氨酸烷基酯盐酸盐的摩尔比为1：0.8～5.0；进一步的，所述步骤(2)中2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸与甘氨酸烷基酯盐酸盐的摩尔比为1：1.0～3.0；更进一步的，所述步骤(2)中2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸与甘氨酸烷基酯盐酸盐的摩尔比为1：1.1～1.5。
优选的，所述步骤(2)中还加入了氯化铵和亚硝酸钠，2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸、氯化铵和亚硝酸钠的摩尔比为1：0.8～10.0：0.8～5.0；进一步的，所述步骤(2)中还加入了氯化铵和亚硝酸钠，2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸、氯化铵和亚硝酸钠的摩尔比为1：1.0～10.0：1.1～5.0；更进一步的，所述步骤(2)中还加入了氯化铵和亚硝酸钠，2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸、氯化铵和亚硝酸钠的摩尔比为1：2.0～8.0：1.5～3.0。
优选的，所述步骤(2)中的溶剂采用水与甲苯的混合溶剂；进一步的，所述步骤(2)中的溶剂中的水与甲苯体积比为1：0.8～30.0；更进一步的，所述步骤(2)中的溶剂中的水与甲苯体积比为1：5.0～20.0。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准。
本发明提供的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法步骤较少，避免了昂贵的贵金属催化剂和剧毒的氰化试剂的使用，降低了成本，简化了工艺，收率较高，克服了现有技术的不足，适宜大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
在500mL干燥的四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入200mL无水四氢呋喃，40g 2,6-二乙基-4-甲基溴苯(分子量227.15，176.1mmol，1eq)，干冰丙酮浴降温至-65℃，缓慢滴加84.5mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，211.31mmol，1.2eq)。约40min滴完，滴完后在-65℃继续搅拌0.5h。然后缓慢滴加27.45g硼烷三甲酯(分子量103.91，264.14mmol，1.5eq)，约30min滴完，滴完在-65℃继续搅拌0.5h，然后让干冰丙酮浴自然挥发使反应液温度升至室温搅拌过夜。加入100mL 1mol/L的稀盐酸淬灭反应液，再用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相浓缩至干得粗品，粗品用正己烷打浆，得到27.5g(分子量192.07，理论得到33.82g)白色固体，即为2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸，质量收率81.3％。(1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(t,6H),2.31(s,3H),2.65(q,4H),4.74(s,2H),6.88(s,2H))。
在250mL耐压瓶中，依次加入65mL甲苯，3.25mL水，5g 2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸(分子量192.07，26.03mmol，1.0eq)，4.90g甘氨酸甲酯盐酸盐(分子量125.55，39.05mmol，1.5eq)，5.57g氯化铵(分子量53.49，104.13mmol，4.0eq)和3.41g亚硝酸钠(分子量69，49.46mmol，1.9eq)，升温至120℃反应24h。将反应液降至室温，加入30g水搅拌10min然后静置分层，有机相旋干得粗品，粗品用硅胶过柱(洗脱剂：石油醚)纯化得4.40g淡黄色液体，即为2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸甲酯(分子量220.31，理论得到5.735g)，质量收率76.72％。(1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(t,6H),2.30(s,3H),2.62(q,4H),3.66(s,3H),3.70(s,2H),6.89(s,2H))。
实施例2：
在500mL干燥的四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入200mL无水四氢呋喃，40g 2,6-二乙基-4-甲基溴苯(分子量227.15，176.1mmol，1eq)，干冰丙酮浴降温至-65℃，缓慢滴加74.0mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，184.9mmol，1.05eq)。约35min滴完，滴完后在-65℃继续搅拌0.5h。然后缓慢滴加20.13g硼烷三甲酯(分子量103.91，193.7mmol，1.1eq)，约20min滴完，滴完在-65℃继续搅拌0.5h，然后让干冰丙酮浴自然挥发使反应液温度升至室温搅拌过夜。加入100mL 1mol/L的稀盐酸淬灭反应液，再用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相浓缩至干得粗品，粗品用正己烷打浆，得到27.3g(分子量192.07，理论得到33.82g)白色固体，即为2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸，质量收率80.7％。(1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(t,6H),2.31(s,3H),2.65(q,4H),4.74(s,2H),6.88(s,2H))。
在250mL耐压瓶中，依次加入65mL甲苯，13mL水，5g 2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸(分子量192.07，26.03mmol，1.0eq)，7.27g甘氨酸乙酯盐酸盐(分子量139.58，52.06mmol，2.0eq)，11.14g氯化铵(分子量53.49，208.26mmol，8.0eq)和5.34g亚硝酸钠(分子量69，78.09mmol，3.0eq)，升温至120℃反应24h。将反应液降至室温，加入30g水搅拌10min然后静置分层，有机相旋干得粗品，粗品用硅胶过柱(洗脱剂：石油醚)纯化得4.85g淡黄色液体，即为2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸乙酯(分子量234.34，理论得到6.10g)，质量收率79.50％。
(1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(t,6H),1.24(t,3H),2.30(s,3H),2.62(q,4H),3.68(s,2H),4.14(q,2H),6.89(s,2H))。
实施例3：
在1000mL干燥的四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入200mL无水四氢呋喃，40g 2,6-二乙基-4-甲基溴苯(分子量227.15，176.1mmol，1eq)，干冰丙酮浴降温至-65℃，缓慢滴加105.6mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，264.1mmol，1.5eq)。约50min滴完，滴完后在-65℃继续搅拌0.5h。然后缓慢滴加36.60g硼烷三甲酯(分子量103.91，352.2mmol，2.0eq)，约45min滴完，滴完在-65℃继续搅拌0.5h，然后让干冰丙酮浴自然挥发使反应液温度升至室温搅拌过夜。加入150mL 1mol/L的稀盐酸淬灭反应液，再用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相浓缩至干得粗品，粗品用正己烷打浆，得到27.8g(分子量192.07，理论得到33.82g)白色固体，即为2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸，质量收率82.2％。(1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(t,6H),2.31(s,3H),2.65(q,4H),4.74(s,2H),6.88(s,2H))。
在250mL耐压瓶中，依次加入65mL甲苯，6.5mL水，5g 2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸(分子量192.07，26.03mmol，1.0eq)，3.60g甘氨酸甲酯盐酸盐(分子量125.55，28.63mmol，1.1eq)，2.78g氯化铵(分子量53.49，52.06mmol，2.0eq)和2.69g亚硝酸钠(分子量69，39.05mmol，1.5eq)，升温至120℃反应24h。将反应液降至室温，加入30g水搅拌10min然后静置分层，有机相旋干得粗品，粗品用硅胶过柱(洗脱剂：石油醚)纯化得4.37g淡黄色液体，即为2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸甲酯(分子量220.31，理论得到5.735g)，质量收率76.20％。(1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(t,6H),2.30(s,3H),2.62(q,4H),3.66(s,3H),3.70(s,2H),6.89(s,2H))。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2,6-二乙基-4-甲基溴苯先与正丁基锂反应继而与硼烷三甲酯反应生成2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸；
(2)2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸与甘氨酸烷基酯盐酸盐反应生成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯；具体反应式如下：
其中R为C1～6烷基。
2.如权利要求1所述的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基溴苯、正丁基锂与硼烷三甲酯的摩尔比为1：0.8～5.0：0.8～5.0。
3.如权利要求2所述的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于，所述骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基溴苯、正丁基锂与硼烷三甲酯的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～3.0。
4.如权利要求1所述的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中甘氨酸烷基酯盐酸盐包括甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸正丙酯盐酸盐或甘氨酸异丙酯盐酸盐等常用甘氨酸烷基酯盐酸盐。
5.如权利要求1所述的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于，，所述步骤(2)中2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸与甘氨酸烷基酯盐酸盐的摩尔比为1：0.8～5.0。
6.如权利要求5所述的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸与甘氨酸烷基酯盐酸盐的摩尔比为1：1.0～3.0。
7.如权利要求1所述的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中还加入了氯化铵和亚硝酸钠，2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸、氯化铵和亚硝酸钠的摩尔比为1：0.8～10.0：0.8～5.0。
8.如权利要求7所述的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中还加入了氯化铵和亚硝酸钠，2,6-二乙基-4-甲基苯硼酸、氯化铵和亚硝酸钠的摩尔比为1：1.0～10.0：1.1～5.0。
9.如权利要求1所述的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂采用水与甲苯的混合溶剂。
10.如权利要求9所述的2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂中的水与甲苯体积比为1：0.8～30.0。
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