CN111138350B - 一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，公开了一种右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，包括：在碱存在的条件下，3‑(2‑吡啶基)丙烯酸乙酯在手性铑催化剂作用下与4‑氯苯硼酸或4‑溴苯硼酸反应得到不对称加成产物，单步收率最高可达96％，ee值达96％；不对称加成产物经水解得到相应的酸，酸与二甲胺盐酸盐缩合得到相应的酰胺；酰胺经还原得到目标终产物。该路线原料便宜易得、路线简短、产物对映选择性高，总收率在75％左右，具有较高的工业生产价值。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，具体涉及一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成。
背景技术
氯苯那敏(Chlorphenamine)和溴苯那敏(Brompheniramine)为丙胺类抗组胺药物。两种药物均适用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病的治疗。右旋氯苯那敏(结构式如Ia所示)和右旋溴苯那敏(结构式如Ib所示)的作用均同于其消旋体，但作用强度却是后者的一倍。右氯苯那敏的化学名称为(S)-N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺，英文名称是(S)-3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1-amine，分子式为C16H19ClN2,CAS登记号25523-97-1；右溴苯那敏的化学名称为(S)-N,N-二甲基-γ-(4-溴苯基)-2-吡啶丙胺，英文名称是(S)-3-(4-bromophenyl)-N,N-dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1-amine，分子式为C16H19BrN2,CAS登记号132-21-8。
目前关于氯苯那敏和溴苯那敏的合成报道较多，均是通过手性拆分的方法得到单一对映体。手性拆分的方法不仅需要大量的拆分试剂，而且原子经济性差，产生了大量的废料，带来了巨大的资源和环境压力。
而右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成仍未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供了一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成新方法。
为达到以上技术目的，本发明采取如下技术方案：
一种右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，合成路线为：
本发明所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)、3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和式所示的芳基硼酸在碱存在的条件下，氮气保护，手性铑催化剂催化反应得到结构如式III所示的中间体；
步骤(2)、中间体III溶于乙醇，碱水解生成结构如式IV所示的中间体；
步骤(3)、以三乙胺为缚酸剂，以HBTU为缩合剂，中间体IV和二甲胺盐酸盐反应得到结构如式V所示的中间体；
步骤(4)、中间体V与还原试剂进行还原反应，得到结构如式I所示的目标化合物。
步骤(1)中，反应溶剂选自四氢呋喃、水、乙醇、1,4-二氧六环、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种；优选为四氢呋喃和水的混合溶液，其中，四氢呋喃和水的体积比为10:1。
所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠及叔丁醇钾中的一种或几种；优选为氢氧化钾。
所述的手性铑催化剂的结构式为[RhCl(L)x]2(x＝1或2)；其中，手性配体L选自手性杂原子配体、手性双烯配体或手性杂原子烯烃配体等。
优选的，手性配体L选自以下结构：
进一步优选的，手性配体L为L3：Ar＝3,5-dimethylphenyl。
所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和芳基硼酸的摩尔比为1:1～4，优选为1:1.5～2。
所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和手性铑催化剂的摩尔比为1:0.001～0.1，优选为1:0.005～0.01。
所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和碱的摩尔比为1:0.001～0.5，优选为1:0.01～0.06。
反应温度为20～100℃，优选为60～80℃。反应时间为8～24h，优选为10～12h。
反应结束后，向反应液中加水，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相干燥，采用硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯＝10:1v/v为洗脱液，纯化得到中间体III。
步骤(2)中，所述的乙醇为浓度不低于90％的乙醇。
所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的碱水解的温度为25℃～50℃。
反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯相，蒸除溶剂，得到中间体IV。
步骤(3)中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选为乙腈。
所述的中间体IV、三乙胺、HBTU和二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:2～6:0.5～2:2～6，优选为1:3～4:1.0～1.5:1.5～2。
反应结束后，减压蒸除溶剂，以二氯甲烷:甲醇＝30:1v/v为洗脱液，经柱层析得到中间体V。
步骤(4)中，所述的还原试剂为硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物、氰基硼氢化钠和二异丁基氢化铝中的一种或几种，优选为硼烷二甲基硫醚络合物。
中间体V、还原试剂和甲醇的摩尔比为1:3～10:20～100，优选为1:3～6:60～100。
还原反应的温度为20～80℃，优选为60～80℃。还原反应的时间为4～15h，优选为6～12h。
反应结束后，减压蒸除溶剂，以二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝30:1:0.005v/v/v为洗脱液，经柱层析纯化得到目标化合物I。
具体的，所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法包括以下步骤：
步骤(1)、将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和式II所示的芳基硼酸(4-氯苯硼酸或4-溴苯硼酸)、铑催化剂加入Schlenk管中，在氮气保护下加入溶剂和碱，搅拌反应；向反应液中加水，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体III；
步骤(2)、中间体III溶于乙醇，搅拌下滴加氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，25℃～50℃碱水解生成结构如式IV所示的中间体；减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂；
步骤(3)、将中间体IV、HBTU、二甲胺盐酸盐和三乙胺溶于溶剂中，室温反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到中间体V。
步骤(4)、将中间体V溶于四氢呋喃中，0℃下加入还原试剂进行还原反应，加入甲醇猝灭反应，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物。
本发明的有益效果：
本发明以3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯为原料，以手性铑催化剂为催化剂，并通过碱使氯化铑转变为活性较高的羟基铑，催化3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯与4-氯苯硼酸或4-溴苯硼酸反应得到不对称加成产物，单步收率最高可达96％，ee值达96％；不对称加成产物再经水解得到相应的酸，酸与二甲胺盐酸盐缩合得到相应的酰胺，最后经还原得到目标终产物，实现右氯苯那敏和右溴苯那敏的高收率和高对映性合成，总收率在75％左右。
本发明方法原料便宜易得、路线简短、产物对映选择性高。在放大合成实验中，本发明方法依然可以高效稳定地合成目标产物，具有较高的工业生产价值。
具体实施方式
下面采用具体实施例对本发明进一步阐述，但并不因此将本发明限制在所述的实例范围内，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(化合物IIa，48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％，即手性铑催化剂的摩尔量是3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯摩尔量的0.20％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂；经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体(中间体IIIa)55.6mg，收率96％，ee值96％。
中间体IIIa相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+1.1×102(c 0.48,CHCl3).
ESI-MS(m/z):290.0954.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.27–7.31(m,4H),7.13–7.18(m,2H),4.65(t,J＝7.7Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(dd,J＝16.1,8.3Hz,1H),3.01(dd,J＝16.1,7.2Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.0,161.5,149.1,141.2,136.6,132.6,129.4,128.8,123.2,121.7,60.4,48.4,39.7,14.1.
将中间体IIIa(55.6mg，0.19mmol)溶于浓度为95％的乙醇(1mL)，向反应瓶中加入NaOH水溶液(1mL，含氢氧化钠10mg)，室温反应2h。蒸除溶剂，加入水(2mL)，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取，蒸除溶剂，得粗品IVa，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得到白色固体50.3mg，收率为99％。
中间体IVa相关鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z):262.0637.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.51–8.52(m,1H),7.66–7.70(m,1H),7.18–7.38(m,6H),4.58(t,J＝7.6Hz,1H),3.28(dd,J＝16.3,8.5Hz,1H),2.92(dd,J＝16.3,6.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.2,162.2,149.4,142.6,137.2,131.6,130.1,128.8,123.6,122.2,48.0,39.3.
将中间体IVa(50.3mg，0.19mmol)、HBTU(75.8mg，0.20mmol)和二甲胺盐酸盐(24.5mg，0.30mmol)溶于乙腈(1mL)，0℃搅拌下，滴加三乙胺(60.7mg，0.60mmol)，室温(25℃)反应12h，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，v/v)纯化得到中间体Va52.2mg，收率94％，ee值96％。
中间体Va的相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+1.4×102(c 0.40,CHCl3).
ESI-MS(m/z):289.1114.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55–8.56(m,1H),7.57–7.61(m,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,3H),7.11–7.14(m,1H),4.76(dd,J＝8.3,6.0Hz,1H),3.58(dd,J＝15.9,8.4Hz,1H),3.02(s,3H),2.87–2.95(m,4H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.2,162.0,148.7,142.1,136.9,132.4,129.5,128.7,124.1,121.7,48.4,38.4,37.3,35.5.
将中间体Va(52.2mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷二甲基硫醚络合物(2M，0.3mL，0.66mmol)，加毕，80℃反应6h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，反应液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得纯品(化合物Ia)41.5mg，收率84％。四步反应总收率为77％。
经鉴定，化合物Ia为右旋氯苯那敏。相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+38(c 1.1,CHCl3)。
ESI-MS(m/z):275.1321.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.7Hz,1H),7.58(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.29–7.32(m,4H),7.10–7.25(m,2H),4.14(t,J＝7.3Hz,1H),2.43–2.50(m,1H),2.21–2.30(m,9H).
实施例2
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-溴苯硼酸(化合物IIb，80.3mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂；经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体(中间体IIIb)61.5mg，收率92％，ee值96％。
化合物IIIb相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+93(c 0.50,CHCl3).
ESI-MS(m/z):334.0449.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.5Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.13–7.18(m,2H),4.63(t,J＝7.7Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(dd,J＝16.1,8.3Hz,1H),3.01(dd,J＝16.1,7.2Hz,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.0,161.4,149.1,141.7,136.6,131.7,129.8,123.3,121.7,120.8,60.5,48.4,39.6,14.1.
将中间体IIIb(61.5mg，0.18mmol)溶于浓度为95％的乙醇(1mL)，向反应瓶中加入NaOH水溶液(1mL，含氢氧化钠10mg)，室温反应2h；蒸除溶剂，加入水(2mL)，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取，蒸除溶剂；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得到白色固体(中间体IVb)54.6mg，收率为99％。
化合物IVb相关鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z):306.0128.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.51(d,J＝4.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.18–7.47(m,6H),4.56(t,J＝7.7Hz,1H),3.27(dd,J＝16.3,8.5Hz,1H),2.92(dd,J＝16.3,7.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.2,162.1,149.4,143.1,137.2,131.7,130.6,123.6,122.2,120.1,48.1,39.2.
将中间体IVb(54.6mg，0.18mmol)、HBTU(75.8mg，0.20mmol)和二甲胺盐酸盐(24.5mg，0.30mmol)溶于乙腈(1mL)，0℃搅拌下，滴加三乙胺(60.7mg，0.60mmol)，室温反应12h，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，v/v)纯化得到中间体Vb58.8mg，收率98％，ee值96％。
化合物Vb相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+1.2×102(c 0.44,CHCl3)
ESI-MS(m/z):333.0606.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54–8.55(m,1H),7.59(q,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.10–7.30(m,4H),4.75(q,J＝7.4Hz,1H),3.53–3.61(m,1H),3.02(d,J＝6.8Hz,3H),2.87–2.96(m,4H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.2,162.0,148.8,142.7,136.8,131.6,129.9,124.1,121.7,120.5,48.5,38.3,37.3,35.5.
将中间体Vb(54.0mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷二甲基硫醚络合物(2M，0.3mL，0.66mmol)，加毕，80℃反应6h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，减压蒸除反应液；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得纯品(化合物Ib)41.9mg，收率82％。四步反应总收率为73％。
经鉴定，化合物Ib为右旋溴苯那敏。相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+30(c 1.1,CHCl3).
ESI-MS(m/z):319.0812.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.2Hz,1H),7.58(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.41–7.43(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.11–7.17(m,2H),4.13(t,J＝7.3Hz,1H),2.43–2.50(m,1H),2.21–2.30(m,9H).
实施例3
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入甲苯(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体53.9mg，收率93％，ee值90％。
实施例4
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入1,4-二氧六环(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体51.0mg，收率88％，ee值94％。
实施例5
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入乙醇(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体13.3mg，收率23％，ee值92％。
实施例6
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L1)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得粗品IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体53.3mg，收率92％，ee值90％。
实施例7
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L2)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体36.5mg，收率63％，ee值92％。
实施例8
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl((R,R)-Ph-bod)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(0.5mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体13.3mg，收率23％，ee值49％。
实施例9
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和碳酸钾(1.4mg，0.01mmol)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体26.7mg，收率46％，ee值96％。
实施例10
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钠水溶液(0.1mL，含氢氧化钠0.4mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体44.1mg，收率76％，ee值96％。
实施例11
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(354.4mg，2.0mmol)、4-氯苯硼酸(487.7mg，4.0mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(15mg,2.0mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(10mL)和氢氧化钾水溶液(1mL，含氢氧化钾5.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(5mL)，用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体533.2mg，收率92％，ee值96％。
实施例12
将中间体IVa(45.3mg，0.20mmol)、HBTU(75.8mg，0.20mmol)和二甲胺盐酸盐(24.5mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，0℃搅拌下，滴加三乙胺(60.7mg，0.60mmol)，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，v/v)纯化得到中间体Va 47.4mg，收率82％，ee值96％。
实施例13
将中间体Va(47.4mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷四氢呋喃络合物(1.5M，0.4mL，0.66mmol)，加毕，80℃反应6h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，反应液减压蒸除溶剂；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得右旋氯苯那敏纯品23.8mg，收率54％。
实施例14
将中间体Va(47.4mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷二甲基硫醚络合物(2M，0.3mL，0.66mmol)，加毕，80℃反应2h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，反应液减压蒸除溶剂；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得右旋氯苯那敏纯品15.0mg，收率34％。
实施例15
将中间体Va(47.4mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷二甲基硫醚络合物(2M，0.3mL，0.66mmol)，加毕，60℃反应6h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，反应液减压蒸除溶剂；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得右旋氯苯那敏纯品31.7mg，收率72％。
对比例1
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-溴苯硼酸(化合物IIb，80.3mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和水(0.1mL)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂；经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体(中间体IIIb)3.3mg，收率5％，ee值96％。
以上所述仅是本发明优选的实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
Claims (12)
1.一种右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于合成路线为：
其中，R选自Cl或Br；
包括以下步骤：
步骤(1)、3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和式II所示的芳基硼酸在碱存在的条件下，氮气保护，手性铑催化剂催化反应得到结构如式III所示的中间体；其中，反应溶剂为四氢呋喃和水的混合溶液；所述的碱为氢氧化钾；所述的手性铑催化剂的结构式为[RhCl(L)]2，L选自以下结构：
L1:Ar＝phenyl
L3:Ar＝3,5-dimethylphenyl；
步骤(2)、中间体III溶于乙醇，碱水解生成结构如式IV所示的中间体；
步骤(3)、以三乙胺为缚酸剂，以HBTU为缩合剂，中间体IV和二甲胺盐酸盐反应得到结构如式V所示的中间体；
步骤(4)、中间体V与还原试剂进行还原反应，得到结构如式I所示的目标化合物。
2.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，L为L3：Ar＝3,5-dimethylphenyl。
3.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和芳基硼酸的摩尔比为1:1～4；所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和手性铑催化剂的摩尔比为1:0.001～0.1；所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和碱的摩尔比为1:0.001～0.5。
4.根据权利要求3所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和芳基硼酸的摩尔比为1:1.5～2；所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和手性铑催化剂的摩尔比为1:0.005～0.01；所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和碱的摩尔比为1:0.01～0.06。
5.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，反应温度为20～100℃；反应时间为8～24h。
6.根据权利要求5所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，反应温度为60～80℃；反应时间为10～12h。
7.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述的乙醇为浓度不低于90％的乙醇；所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的碱水解的温度为25℃～50℃。
8.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(3)中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；
所述的中间体IV、三乙胺、HBTU和二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:2～6:0.5～2:2～6。
9.根据权利要求8所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(3)中，反应溶剂为乙腈；
所述的中间体IV、三乙胺、HBTU和二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:3～4:1.0～1.5:1.5～2。
10.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(4)中，所述的还原试剂为硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物、氰基硼氢化钠和二异丁基氢化铝中的一种或几种；
中间体V和还原试剂的摩尔比为1:3～10。
11.根据权利要求10所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(4)中，所述的还原试剂为硼烷二甲基硫醚络合物；
中间体V和还原试剂的摩尔比为1:3～6。
12.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤(1)、将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和式II所示的芳基硼酸、手性铑催化剂加入Schlenk管中，在氮气保护下加入溶剂和碱，搅拌反应；向反应液中加水，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体III；其中，芳基硼酸选自4-氯苯硼酸或4-溴苯硼酸；
步骤(2)、中间体III溶于乙醇，搅拌下滴加氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，25℃～50℃碱水解生成结构如式IV所示的中间体；减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂；
步骤(3)、将中间体IV、HBTU、二甲胺盐酸盐和三乙胺溶于溶剂中，室温反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到中间体V
步骤(4)、将中间体V溶于四氢呋喃中，0℃下加入还原试剂进行还原反应，加入甲醇猝灭反应，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4102887A (en) * | 1974-11-21 | 1978-07-25 | Per Arvid Emil Carlsson | Intermediates used in the preparation of phenyl-pyridylamine derivatives |
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Family Cites Families (1)
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4102887A (en) * | 1974-11-21 | 1978-07-25 | Per Arvid Emil Carlsson | Intermediates used in the preparation of phenyl-pyridylamine derivatives |
| CN1746179A (zh) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 光学纯7,7′－二取代－2,2′－双二苯基膦－1,1′－联萘配体及其合成方法 |
| CN101309891A (zh) * | 2005-11-16 | 2008-11-19 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备β-(氟苯基)丙酸酯衍生物的方法 |
| WO2015149068A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | The University Of Chicago | Chiral ligand-based metal-organic frameworks for broad-scope asymmetric catalysis |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Catalytic asymmetric synthesis of chiral phenols in ethanol with recyclable rhodium catalyst;Jian Yao et al.;《Green Chemistry》;20191231;第21卷;第4946-4950页 * |
| Rebecca Brçnnimann et al..C1-Symmetric Bicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene (bod*) Ligands in RhodiumCatalyzed Asymmetric 1,4-Addition of Arylboronic Acids to Enones and 1,2-Addition to N-[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]imines.《Helvetica Chimica Acta》.2012,第95卷 * |
| 铑、钌催化芳基硼酸与不饱和羰基化合物共轭加成反应及其在药物合成中的应用研究;张雷;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20140415;第E079-3页 * |
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