CN109761884B - 一种手性胺b的制备方法及其应用 - Google Patents
一种手性胺b的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种手性胺B的制备方法，包括如下步骤：(1)N‑叔丁氧羰酰胺基‑3‑吡啶与卤化苄发生亲核取代反应得到中间体16，中间体16与NaBH4发生还原反应得到中间体17；(2)在手性铑催化剂的作用下，中间体17发生不对称加成反应，得到中间体18；(3)在碱性条件下，中间体18进行甲基化反应，得到中间体19；(4)在酸性条件下，中间体19脱去Boc基团，得到手性胺B。本发明提供的制备方法，不需采用手性起始原料，无须进行手性拆分步骤，经四步反应即完成手性胺B的定向合成，合成效率高，总收率为61％，手性胺B的ee值大于99％。本发明还公开了一种手性胺B的应用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种手性胺B的制备方法及其应用。
背景技术
化合物A为托发替尼(Tofacitinib，由美国辉瑞制药公司开发一种治疗类风湿关节炎药物)的工艺杂质，提供一种化合物A的制备方法对托发替尼的质量控制以及临床用药安全监测均起到了至关重要的作用。但是目前仍未有专利文献报道其化合物A的合成方法，合成化合物A的关键技术难点在于手性胺B的合成，现有文献报道的制备方法，手性胺B均是以副产物的形式生成，无法实现化合物B的定向、高效和高光学纯度的合成。
目前报道的手性胺B的合成方法，主要有如下几种：
(1)文献Org.Process Res.Dev.2014,18,1714-1720报道了如下合成方法：
该方法以化合物1为原料，经酰胺化反应、亲核取代反应、还原反应、水解反应和胺化反应得到中间体6，中间体6经硼氢化还原得到主要得到顺式产物7a(50.2％)和7b(43.9％)，反式产物7a和手性胺B的总含量为5.9％。
(2)专利WO2018060512A1报道了如下合成方法：
该方法以化合物5为原料，与甲胺缩合得到席夫碱产物6，使用手性铟催化剂，将中间体6进行不对称氢化得到化合物7，该方法可以选择性地得到高光学纯的7a或7b，却无法选择性地得到反式氢化产物7c和手性胺B。
(3)文献Tetrahedron:Asymmetry 28(2017)105–109报道了如下合成方法：
该方法以化合物8原料，经八步反应得到终产物为7a和手性胺B的混合物，制备B的总收率为4.3％。该方法存在所用原料不易得、反应步骤冗长、总收率较低和光学纯度低的缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种手性胺B的制备方法，该制备方法收率高、光学纯度高以及合成效率高；本发明另一方面的目的在于，提供一种手性胺B的应用。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种手性胺的制备方法，其合成路线如下：
包括如下步骤：
S1.N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶与卤化苄发生亲核取代反应得到中间体16，所述中间体16与NaBH4发生还原反应得到中间体17；
S2.在手性铑催化剂的作用下，所述中间体17发生不对称加成反应，得到中间体18；
S3.在碱性条件下，所述中间体18进行甲基化反应，得到中间体19；
S4.在酸性条件下，所述中间体19脱去Boc基团，得到手性胺B。
本发明的技术方案还提供了一种手性胺B在定向制备托发替尼杂质方面的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明手性胺B制备方法，不需采用手性起始原料，无须进行手性拆分步骤，经四步反应即完成手性胺B的定向合成，合成效率高，总收率为61％，手性胺B的ee值大于99％，手性胺B的合成收率和光学纯度远高于已知报道的方法；
2、该方法所用原料经济低廉，手性铑催化剂用量可降低至0.1mol％，有工业生产的应用价值，适宜于工业化大批量生产；
3、本发明合成的手性胺B作为原料，首次定向合成托发替尼杂质A，以便于对托发替尼制备过程中的质量进行控制研究，对托发替尼的质量以及临床用药安全监测均起到了至关重要的作用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种手性胺B的制备方法，包括如下步骤：
(1)N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶(以下简称化合物15)与卤化苄发生亲核取代反应得到中间体16，中间体16与NaBH4发生还原反应得到中间体17；
(2)在手性铑催化剂的作用下，中间体17发生不对称加成反应，得到中间体18；
(3)在碱性条件下，中间体18进行甲基化反应，得到中间体19；
(4)在酸性条件下，中间体19脱去Boc基团(全称为叔丁氧羰基)，得到手性胺B。
本发明中，步骤(1)中中间体17的合成具体包括如下步骤：将化合物15溶于第一有机溶剂中，再加入卤化苄，将混合液升温至40～100℃发生亲核取代反应，直至化合物15消失，得到中间体16；向中间体16中加入NaBH4，并在0～40℃下发生还原反应，直至中间体16消失，反应产物减压蒸除溶剂后，加入适量水和二氯甲烷萃取，分离出有机层，有机层用适量食盐水洗涤后，用无水硫酸钠对有机相进行干燥处理，过滤，减压旋蒸去除有机溶剂，得到中间体17。
在本发明的一些优选实施方式中，亲核取代反应的温度为50～60℃，还原反应的温度为15～20℃；通过反应温度的优化，以提高反应产率。
本发明中，化合物15、卤化苄和NaBH4的摩尔比为1：1～3：1～4。
在本发明的一些优选实施方式中，化合物15、卤化苄和NaBH4的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2；通过反应产物用量的优化，以保证亲核取代反应和还原反应进行的更充分，并避免原料的浪费。
本发明中，卤化苄为氯化苄、溴化苄和碘化苄中的一种或几种的混合；在本发明的一些优选实施方式中，卤化苄为溴化苄。
本发明中，每克化合物15中加入5～20ml第一有机溶剂。
在本发明的一些优选实施方式中，每克化合物15中加入8～12ml第一有机溶剂；通过第一有机溶剂用量的优化，以保证化合物15充分溶解，有利于反应的充分进行，并减少了后续除去有机溶剂的难度。
本发明中，第一有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇和乙醇中的一种或几种的混合；在本发明的一些优选实施方式中，第一有机溶剂为四氢呋喃。
本发明中，步骤(2)中还加入了第一甲基化试剂，中间体18的合成具体包括如下步骤：在高纯氮气保护下，将中间体17、手性铑催化剂、第一甲基化试剂和第二溶剂依次加入到Schlenk管中，加毕，在高纯氮气保护下，将混合液在50～80℃下不对称加成反应10～15h，冷却至常温，向Schlenk管加入适量的水和乙酸乙酯萃取，取出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取一次，减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化得中间体18。
在本发明的一些优选实施方式中，不对称加成反应的温度为60～70℃，反应时间为10～12h；通过反应温度和反应时间的优化，以提高反应收率并提高反应效率。
本发明中，手性铑催化剂的结构通式为[RhCl(L)x]2(x＝1或2)，其中手性配体L选自手性双烯配体、手性杂原子配体和手性杂原子烯烃配体中的至少一种。
在本发明的一些优选实施方式中，手性配体L选自如下结构中的至少一种：
更优选地，手性配体L的结构为(R)-SDP。
通过手性铑催化剂的优选，以保证中间体17高选择性的合成中间体18。
本发明中，中间体17、第一甲基化试剂和手性铑催化剂的摩尔比为1：1～5：0.001～0.01。
在本发明的一些优选实施方式中，中间体17、第一甲基化试剂和手性铑催化剂的摩尔比为1：1～2：0.002～0.005；通过反应产物用量的优化，以保证不对称加成反应更充分的进行，并避免原料的浪费。
本发明中，第一甲基化试剂为甲基卤化镁、甲基卤化锌和甲基锂中的一种或几种的混合；在本发明的一些优选实施方式中，第一甲基化试剂为甲基溴化镁。
本发明中，每1.0mmol中间体17中加入0.5～2ml第二有机溶剂。
在本发明的一些优选实施方式中，每1.0mmol中间体17中加入1～1.5ml第二有机溶剂；通过第二有机溶剂用量的优化，以保证中间体17充分溶解，有利于反应的充分进行，并减少了后续除去有机溶剂的难度。
本发明中，第二溶剂为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚和N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或几种的混合；在本发明的一些优选实施方式中，第二有机溶剂为四氢呋喃。
本发明中，步骤(3)中中间体19的合成具体包括如下步骤：将中间体18溶于第三有机溶剂中，依次向混合液中加入无机碱和第二甲基化试剂，将混合液在10～40℃下甲基化反应6～20h，将混合液的温度降至0℃，缓慢加入水淬灭反应，加入适量二氯甲烷，萃取，取出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除二氯甲烷得中间体19。
在本发明的一些优选实施方式中，甲基化反应温度为20～25℃，反应时间为8～10h；通过反应温度和反应时间的优化，以提高中间体19的产率。
本发明中，中间体18、无机碱和第二甲基化试剂的摩尔比为1：1～3：1～3。
在本发明的一些优选实施方式中，中间体18、无机碱和第二甲基化试剂的摩尔比为1：1～1.2：1.1～1.3；通过反应产物用量的优化，以保证甲基化反应更充分的进行，并避免原料的浪费。
本发明中，无机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的一种或几种的混合；在本发明的一些优选实施方式中，无机碱为钠氢。
本发明中，第二甲基化试剂为碘甲烷和/或硫酸二甲酯；在本发明的一些优选实施方式中，第二甲基化试剂为碘甲烷。
本发明中，第三有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合；在本发明的一些优选实施方式中，第三有机溶剂为四氢呋喃。
本发明中，步骤(4)中中间体19具体采用如下方法脱除Boc基团：将中间体19溶于第四有机溶剂中，将混合液的温度降至0℃，向混合液中加入酸，加完后，将混合液在15～50℃反应5～15h，将有机溶剂旋除，加入适量的饱和碳酸氢钠和二氯甲烷，萃取，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去有机溶剂得手性胺B。
在本发明的一些优选实施方式中，脱除Boc基团的反应温度为20～25℃，反应时间为5～7h；通过反应温度和反应时间的优化，以提高手性胺B的产率。
本发明中，中间体19与酸的摩尔比为1：3～10。
在本发明的一些优选实施方式中，中间体19与酸的摩尔比为1：5～7；通过反应产物用量的优化，以保证反应更充分的进行，并避免原料的浪费。
本发明中，酸为对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟乙酸、盐酸和硫酸中的一种或几种的混合；在本发明的一些优选实施方式中，酸为三氟乙酸。
本发明中，第四有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合；在本发明的一些优选实施方式中，第四有机溶剂为二氯甲烷。
化合物A为托发替尼的杂质，目前仍未有专利文献报道其定向合成的方法，本发明的实施例在实现手性胺B合成的基础上，提供了手性胺B的一种用途，即以手性胺B为原料，完成化合物A的定向合成。所用的合成路线如下：
手性胺B与化合物20进行亲核取代反应得到中间体21，以三氟乙酸作溶剂，在Pd/C还原下，化合物21转变为中间体22，化合物22与氰乙酸发生缩合反应生成化合物A。
上述反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法进行监测(例如TLC、HPLC或NMR)，一般以反应原料消失时为反应的终点。
本发明所用到的原料和催化剂如没有特殊说明，均购自萨恩化学技术(上海)有限公司。所有空气敏感的操作均是利用舒仑克管无水无氧技术完成。硅胶柱层析使用山东烟台硅胶板(HSGF 254)，TLC显色采用UV光(254nm)或KMnO4，NMR使用Bruker AVANCE-300或500核磁共振仪表征，溶剂为CDCl3或DMSO-d6，化学位移用δ表示，单位是ppm，耦合常数的单位是Hz，在1HNMR中，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰，tR(major)表示主产物出峰时间，tR(minor)表示副产物出峰时间，且副产物一般为主产物的顺反构型的非对映异构体。对映体过量用SHIMADZU SPD-20A测定，手性柱为大赛璐的IA柱或IF柱。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种中间体17的制备方法，其合成路线如下：
将化合物15(9.8g，50.5mmol)溶于四氢呋喃(980mL)中，加入溴化苄(10.4g，60.6mmol)，加毕，在55℃下搅拌反应，TLC检测，直至化合物15消失，得到中间体16；将含有中间体16的混合液的温度降至20℃，随后加入NaBH4(3.8g，100.9mmol)，在20℃下进行反应，TLC检测，直至中间体16消失，反应产物减压蒸除反应溶剂，加入水(50mL)和二氯甲烷(100mL)，萃取，分出有机层，并用食盐水(50mL)洗涤，使用无水硫酸钠对有机相进行干燥处理，过滤，减压旋除有机溶剂，即得到中间体17。
采用本方法得到的淡黄色油状物13.4g，收率92％，纯度为98％。
对本实施例中制得的中间体17进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z)：289.2；
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.21-7.27(m,5H),6.46(s,1H),5.17(s,1H),3.66(s,2H),3.45(s,2H),2.84(s,1H),2.63(m,1H),2.20(m,2H),1.42(s,9H)。
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种中间体17的制备方法，其合成路线同实施例1，具体采用如下方法制备：
将化合物15(2.5g，12.9mmol)溶于乙醇(25mL)中，加入溴化苄(2.6g，15.5mmol)，加毕，在55℃下搅拌反应，TLC检测，直至化合物15消失，得到中间体16；将含有中间体16的混合液的温度降至20℃，随后加入NaBH4(0.97g，25.7mmol)，在20℃下进行反应，TLC检测，直至中间体16消失，反应产物减压蒸除反应溶剂，加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，萃取，分出有机层，并用食盐水(10mL)洗涤，使用无水硫酸钠对有机相进行干燥处理，过滤，减压旋除有机溶剂，即得到中间体17。
采用本方法得到的淡黄色油状物2.9g，收率78％，纯度为99％。
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种中间体18的制备方法，其合成路线如下：
在高纯氮气保护下，将中间体17(0.29g，1.0mmol)、手性铑催化剂[RhCl(R-SDP)]2(2.9mg，0.2％mmol)、甲基溴化镁(1.1mL，1.5mmol)和无水四氢呋喃(2mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在高纯氮气保护下，60℃反应12h，冷却至常温，向Schlenk管加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取，取出有机层，水层再用乙酸乙酯(5mL)萃取一次，蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化(PE:EA＝4:1,v/v)得中间体18。
采用本方法得到的淡黄色油状物0.24g，收率80％。
对本实施例中制得的中间体18进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z)：305.2；
dr值>20:1，ee值>99％，[α]D25＝-0.1(c 0.21,CHCl3)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),4.45(s,1H),3.91(s,1H),3.78–3.88(m,1H),3.43(s,1H),3.02–3.11(m,1H),2.28–2.57(m,3H),2.01–1.84(m,1H),1.69-1.83(m,1H),1.36–1.50(m,11H),0.90(d,J＝12.6Hz,3H)；
HPLC条件：CHIRALPAK IA column,n-Hexane/IPA＝90:10,flow rate 1.0mL/min,uv-vis detection atλ＝210nm,tmajor＝10.42min,tminor＝6.75min。
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种中间体18的制备方法，具体采用如下方法制备：
在高纯氮气保护下，将中间体17(0.29g，1.0mmol)、手性铑催化剂[RhCl(H8-R-Binap)]2(3.1mg，0.2％mmol)、甲基溴化镁(1.1mL，1.5mmol)和无水四氢呋喃(2mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在高纯氮气保护下，60℃反应12h，冷却至室温，向Schlenk管加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取，取出有机层，水层再用乙酸乙酯(5mL)萃取一次，蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化(PE:EA＝4:1,v/v)得中间体18。
采用本方法得到的淡黄色油状物0.20g，收率67％；
dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝-0.4(c 0.21,CHCl3)。
实施例5：
本发明的实施例5提供了一种中间体19的制备方法，其合成路线如下：
将中间体18(0.3g，0.99mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，依次向混合液中加入钠氢(60％，47.3mg，1.18mmol)和碘甲烷(74μL，1.18mmol)，25℃下反应8h，将混合液的温度降至0℃，缓慢加入水淬灭反应，加入二氯甲烷(10mL)，萃取，分出有机层，水层再用二氯甲烷(5mL)萃取一次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除二氯甲烷得中间体19。
采用本方法得到的淡黄色油状物0.3g，收率95％。
对本实施例中制得的中间体19进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z)：319.2；
dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝-0.2(c 0.21,CHCl3)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30–7.13(m,5H),3.88(s,1H),3.45(s,1H),3.32(s,1H),3.10–3.21(m,1H),2.92–3.01(m,1H),2.72–2.81(m,1H),2.35–2.71(m,3H),1.66–1.79(m,1H),1.32–1.45(m,10H),0.91(d,J＝12.6Hz,3H)。
实施例6：
本发明的实施例6提供了一种中间体19的制备方法，具体采用如下方法制备：
将中间体18(0.2g，0.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次向混合液中加入叔丁醇钾(88mg，0.79mmol)和碘甲烷(49μL，0.79mmol)，25℃下反应8h，将混合液的温度降至0℃，缓慢加入水淬灭反应，加入二氯甲烷(8mL)，萃取，分出有机层，水层再用二氯甲烷(5mL)萃取一次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除二氯甲烷得中间体19。
采用本方法得到的淡黄色油状物0.16g，收率76％。
ESI-MS(m/z)：319.2；
dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝-0.2(c 0.21,CHCl3)。
实施例7：
本发明的实施例7提供了一种手性胺B的制备方法，其合成路线如下：
将中间体19(0.5g，1.64mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在0℃下加入三氟乙酸(0.61mL，8.21mmol)，加毕，将混合液在25℃反应6h，减压旋除有机溶剂，加入饱和碳酸氢钠(20mL)和二氯甲烷(20mL)，萃取，分出有机层，水层再用二氯甲烷(10mL)萃取一次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥处理，抽滤，减压除去二氯甲烷得手性胺B。
采用本方法得到的淡黄色油状物0.35g，收率98％。
对本实施例中制得的手性胺B进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z)：219.2；
dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝-0.1(c 0.25,CHCl3)；
1H NMR(300MHz,MeOD)δ,δ7.29(m,5H),δ5.85(s,1H),δ4.91(s,2H),δ3.63(d,1H,J＝12.8Hz),δ3.42(d,1H,J＝12.8Hz),δ3.09(s,1H),δ2.90(m,1H),δ2.49(s,3H),δ2.22(m,2H),δ1.91(m,1H),δ1.48-1.64(m,2H),δ1.02(d,3H,J＝7.1Hz).
HPLC条件：CHIRALPAK IF column,n-Hexane/IPA＝70:30,flow rate 1.0mL/min,uv-vis detection atλ＝210nm,tmajor＝25.42min,tminor＝14.87min。
实施例8：
本发明的实施例8提供了一种手性胺B的制备方法，具体采用如下方法制备：
将中间体19(0.5g，1.64mmol)溶于乙腈(4mL)中，在0℃下加入盐酸(3N,2.7mL，8.21mmol)，加毕，25℃反应6h，减压旋除有机溶剂，加入饱和碳酸氢钠(20mL)和二氯甲烷(20mL)，萃取，分出有机层，水层再用二氯甲烷(10mL)萃取一次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥处理，抽滤，减压除去二氯甲烷得手性胺B。
采用本方法得到的淡黄色油状物0.29g，收率82％；
dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝-0.1(c 0.25,CHCl3)。
实施例9：
本发明的实施例9提供了化合物21的制备方法，其合成路线如下：
将手性胺B(0.5g，2.29mmol)、化合物20(0.58g，2.29mmol)、碳酸钾(0.38g，2.75mmol)和DMF(6mL)依次加入圆底烧瓶中，90℃下反应10h，将反应温度降至常温，缓慢向其中加入水(12mL)，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得化合物21。
采用本方法得到的淡黄色固体0.91g，收率91％。
对本实施例中制得的化合物21进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z)：436.3；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.20-7.35(m,5H),7.10(d,1H,J＝3.9Hz),6.55(d,1H,J＝3.9Hz),5.10(m,1H),3.49(m,5H),2.77(m,1H),2.57(m,2H),2.21(m,2H),1.65(m,2H),1.44(s,9H),0.89(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例10：
本发明的实施例10提供了化合物22的制备方法，其合成路线如下：
将化合物21(0.6g，1.38mmol)、Pd/C(10％，60mg)和三氟乙酸(4mL)加入到圆底烧瓶，体系经氢气抽排三次，随后在50℃反应8h，将反应温度降至25℃抽滤，减压旋除有机溶剂，向烧瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和二氯甲烷(15mL)，萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥处理，抽滤，减压蒸除二氯甲烷得中间体22。
采用本方法得到的类白色固体0.40g，收率94％。
对本实施例中制得的化合物22进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z)：246.2；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.60(br s,1H),8.35(s,1H),7.07(d,J＝3.6Hz,1H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H),4.88-4.98(m,1H),3.45(s,3H),3.25-3.37(m,1H),2.80-3.10(m,3H),2.45-2.58(m,1H),1.82-2.00(m,1H),1.60-1.80(m,2H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11：
本发明的实施例11提供了化合物A的制备方法，其合成路线如下：
将氰基乙酸(0.11g，1.35mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，在0℃下加入HOBT(0.20g，1.47mmol)和EDCI(0.28g，1.47mmol)，加毕，继续搅拌15min，将化合物22(0.30g，1.22mmol)和DIPEA(242μL，1.47mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，缓慢滴加到上述体系中，随后将温度恢复至常温，继续反应12h，向反应中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，萃取，分出有机相，并依次用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得化合物A粗品，用乙醇重结晶得纯品。
采用本方法得到的白色固体0.40g，收率94％。
对本实施例中制得的化合物22进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z)：313.3；
dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝-0.4(c 0.21,CHCl3)；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.4(br s,1H)8.34(s,1H),δ7.38(d,1H,J＝2.4Hz),δ6.93(d,1H,J＝2.4Hz),δ4.85-4.97(m,1H),δ3.93-4.03(m,2H),δ3.66(m,1H),δ3.50(s,2H),δ2.91(d,2H,J＝15.6Hz),δ2.80(t,2H,J＝12.8Hz),δ2.55(m,1H),δ1.99(m,1H),δ1.77(m,1H),δ1.13-1.18(m,3H)。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种手性胺B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶与卤化苄发生亲核取代反应得到中间体16，所述中间体16与NaBH4发生还原反应得到中间体17；
S2.在手性铑催化剂的作用下，所述中间体17发生不对称加成反应，得到中间体18；
S3.在碱性条件下，所述中间体18进行甲基化反应，得到中间体19；
S4.在酸性条件下，所述中间体19脱去Boc基团，得到手性胺B；
合成路线如下：
所述手性配体L选自如下结构：
2.根据权利要求1所述的手性胺B的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应温度为40～100℃，所述还原反应温度为0～40℃。
3.根据权利要求1所述的手性胺B的制备方法，其特征在于，所述N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶、卤化苄和NaBH4的摩尔比为1：1～3：1～4；所述卤化苄为氯化苄、溴化苄和碘化苄中的一种或几种的混合。
4.根据权利要求1所述的手性胺B的制备方法，其特征在于，所述不对称加成反应的温度为50～80℃，反应时间为10～15h。
5.根据权利要求1所述的手性胺B的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应的温度为10～40℃，反应时间为6～20h。
6.根据权利要求1所述的手性胺B的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中还加入了第二甲基化试剂及无机碱，所述中间体18、无机碱和第二甲基化试剂的摩尔比为1：1～3：1～3；第二甲基化试剂为碘甲烷和/或硫酸二甲酯；所述无机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求1所述的手性胺B的制备方法，其特征在于，所述中间体19脱去Boc基团的温度为15～50℃，时间为5～15h；所述中间体19与酸的摩尔比为1：3～10；所述酸为对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟乙酸、盐酸和硫酸中的一种或几种的混合。
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