CN101309891A - 制备β-(氟苯基)丙酸酯衍生物的方法 - Google Patents

制备β-(氟苯基)丙酸酯衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备通式(I)化合物的方法，该方法包括在醇；铑(I)预催化剂；与铑(I)预催化剂结合形成催化剂络合物的合适配体；碱；和在合适的溶剂的存在下使通式(II)化合物与通式(III)的氟化硼类化合物反应；该反应是在温度范围40－110℃内进行。通式(I)化合物可用于制备药物活性化合物。

Description

制备β-(氟苯基)丙酸酯衍生物的方法
本发明涉及制备非对称β-(氟苯基)-丙酸酯衍生物的方法，该方法为使氟化的苯基硼酸或酯物类(species)与α，β-不饱和丙烯酸酯在手性铑(I)催化剂络合物和碱的存在下进行反应。β-(氟苯基)-丙酸酯衍生物用作制备药物的中间体。(参见，例如，WO 2004/056773和WO 2005/009959)。
将硼酸和酯(统称为硼物类)经非对称1，4-加成反应加成到α，β-不饱和酮和α，β-不饱和酸上的方法公开在Synlett.(2002)1791-4；Org.Lett.(2003)5 681-4；J.Am.Chem.Soc.(2002)124 5052-8；J.Org.Chem.(2000)655951-5；J.Am.Chem.Soc.(1998)124 5579-80；J.Org.Chem.(2001)66 6852-6；Tetrahedron：Asymmetry(1999)10 4047-56；J.Org.Chem.(2001)66 8944-6；WO2004/056773；和WO 2005/009959中。
在所有这些现有技术中都使用了过量的硼物类(2当量或更多，有时多达10当量)，这是因为在该方法的条件下，硼物类会发生铑-介导的初级去硼化反应(protodeboronation)。据推断，该初级去硼化反应的机理为芳基-铑物类(在所述方法中形成)经水分子或醇分子截断并形成相应的芳烃。或者，人们推断正常的反应中也发生芳基-铑类络合，然后该物质氧化性地插入到丙烯酸酯衍生物中。
在上述方法中采用了固体形式的无机碱，因此该方法中的反应混合物为非均相的。
对氟化硼物类的快速初级去硼化反应问题的研究公开在J.Org.Chem.(2001)66 6852-6和Org.Lett.(2003)5(5)681-4中。这是一个很重要的问题，因为氟化硼物类价格昂贵。本发明通过用最多2当量的醇代替水来克服该问题，从而在所述合成方法中采用较少量的氟化硼物类，进而减少该方法所用原料的成本。尽管醇也可参与硼物类的降级反应，但在醇的存在下，降级反应的速度相对于同样量的水存在下的降级反应的速度明显降低。
如上所述，上述方法的反应混合物为非均相的。采用醇代替水的另一个好处是当采用水时，碱块颗粒会因而减少参与到反应中的碱的表面积，进而产生较小效率的混合体系，这样就明显阻碍了反应进程。当大规模生产时，这个问题尤为突出。当用醇代替水时，碱会以微细颗粒状态存在(即，不会发生结块)，从而就能保持有效的混合体系。因此，使用醇会使反应具有可接受的速度，而且使该方法成为反应更剧烈且可进行大规模操作的反应。
因此，本发明涉及制备通式(I)化合物的方法：
Figure A20068004262500051
其中，R1为N-取代的哌啶-4-基或任选经取代的苯基；R3是C1-6烷基，任选经取代的苯基或任选经取代的苯基(C1-4烷基)；R6为氟；R7和R8各自独立地为氢或氟；所述方法包括使通式(II)化合物：
Figure A20068004262500052
与1-2(例如1-1.5)摩尔当量的通式(III)的氟化硼物类反应：
Figure A20068004262500053
其中，R4和R5各自独立地为氢，C1-6烷基，苯基或苯基(C1-4烷基)；或R4和R5连在一起形成环；
所述反应在如下物质存在下：0.8至1.5摩尔当量的醇；
铑(I)预催化剂(pre-catalyst)物类；
与铑(I)预催化剂结合形成催化剂络合物的合适配体；
碱；和，
合适的溶剂；
所述方法是在温度范围40-110℃内进行的。
另一方面，当R1为任选经取代的苯基时，其为如，任选经卤素取代的苯基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)或C(O)(C1-4卤代烷基)。
另一方面，当R1为任选经取代的苯基时，其为如，经卤素单取代的苯基(如在4位)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、C(O)(C1-4烷基)或C(O)(C1-4卤素烷基)。
在另一方面，R1为4-取代的苯基，其中取代基为S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2CH3)。
N-取代的哌啶-4-基为如在环氮上具有C1-4烷基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、C(O)(C1-4烷基)或C(O)(C1-4卤代烷基)的哌啶-4-基。在另一方面，N-取代的哌啶-4-基为如，在环氮上具有S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2CH3)的哌啶-4-基。
另一方面，R3是乙基，异丙基或叔丁基。
当R4和R5连在一起形成环时，它们可以形成例如(CR′R″)n，其中n为2，3，4，5或6；R′和R″独立地为氢或C1-4烷基，R′和R″可以在不同的碳原子上为不同的取代基。这样，当R4和R5连在一起形成环时，由R4和R5形成的碳链为如CH2-C(CH3)2-CH2(新戊基)或C(CH3)2-C(CH3)2(频哪醇)。
另一方面，R6是3-氟；R7和R8独立地为氢或氟(例如，R7是5-氟或氢，R8为氢)。
另一方面，R4和R5为例如，氢、C1-4烷基或连在一起形成(CR′R″)n，其中n是2，3或4；R′和R″各自独立地为氢或C1-4烷基，R′和R″可以在不同的碳原子上为不同的取代基。例如，R4和R5各自独立地为氢、甲基或乙基，或，当R4和R5连在一起形成环时，由R4和R5形成的碳链为如CH2-C(CH3)2-CH2(新戊基)或C(CH3)2-C(CH3)2(频哪醇)。
另一方面，本发明涉及一种方法，其中R7是F，R8是H。
另一方面，本发明涉及一种方法，其中R6是3-F，R7是5-F，R8是H。
另一方面，本发明涉及一种方法，其中R1是N-(SO2CH3)哌啶-4-基或4-(SO2CH3)苯基。
醇为例如C1-10脂肪族直链或支链非环状醇(例如，乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇)或C3-10环状醇(例如，环己醇、环丁醇或环戊醇)。
碱为例如碱金属或碱土金属的磷酸盐，碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠，碳酸钾或磷酸钾。
铑(I)预催化剂物类为例如，乙酰丙酮双[乙烯](acetylacetobis[ethylene])铑(I)，[Rh(COD)Cl]2或[Rh(COD)(MeCN)2]BF4(其中，COD是环辛二烯)。
与铑(I)预催化剂结合形成催化剂络合物的合适配体为例如(R)-BINAP、(R)-tol-BINAP、(R)-Digm-BINAP、(R)-u-BINAP、(R)-H8-BINAP；{(R)-BINAP为(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基；(R)-tol-BINAP是(R)-(+)-2，2′-双(二-对甲苯基膦基)-1，1′-二萘基；(R)-Digm-BINAP是N，N″′-[[2，2′-双(二苯基膦基)-1，1’二萘-6，6′二基]双(亚甲基)]双胍；(R)-u-BINAP是2-[双-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2′-二苯基膦基-1，1′-二萘基；和(R)-H8-BINAP是(R)-2，2′-双(二苯基膦基)-5，6，7，8，5′，6′，7′，8′-八氢-1，1′-二萘基}。
合适的溶剂包括醚类溶剂，其中有机反应组分可以足量溶解在该溶剂中，所述溶剂为例如四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二噁烷或甲基叔丁基醚。
进一步，本发明涉及如下通式的化合物
Figure A20068004262500071
其中，R1是N-(SO2CH3)哌啶-4-基，R3是氢、乙基、异丙基或叔丁基。
通式(II)和(III)的化合物可以利用或采用文献中或本发明所述的方法进行制备。
本发明通过如下非限定性实施例进行说明，其中除非另有说明，对本发明解释如下：
(i)温度的单位为摄氏度(℃)；操作是在室温下进行的，即温度范围为18-25℃；
(ii)溶剂的蒸发是利用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴温最高60℃的条件下进行的；
(iii)除非另有说明，否则色谱法是指在硅胶上进行的快速色谱；薄层色谱(TLC)是在硅胶板上进行的；
(iv)通常，反应过程由LC或GC跟踪，反应时间仅供参考；
(v)当给出收率时，其仅是举例说明，并不一定指通过那些努力开发出的步骤才能得到的；例如果需要更多的原料，可以多次制备；
(vi)当给出1H NMR数据时，其是引证且针对主要特征质子的δ值给出，其以相对于作为内部标准的四甲基硅烷(TMS)的每百万单位中所含的份数(ppm)给出，由在特定氘化溶剂中的特定频率来确定，偶合常量(J)的单位是Hz；
(vii)化学符号具有它们通常代表的意思；使用了SI单位和符号；而且；
(viii)使用了下述简写：
THF四氢呋喃；
DCM二氯甲烷；
DIPE二异丙基醚；
DIBAL二异丁基氢化铝；
DMSO二甲基亚砜；
IPA异丙醇；
R-BINAP(R)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基；
TPAP过钌酸四丙基胺；
Mol eq摩尔当量；
Rel vol相对体积；
MTBE甲基叔丁基醚。
制备1
1-甲基磺酰基-4-(乙氧羰基)-哌啶的制备
将六氢异盐酸乙酯(1mol eq)加入到反应容器中，然后加入DCM(1rel vol)。将三乙胺(1mol eq)加到反应容器中，接着再加入DCM(1rel vol)。向容器中加入DCM(5rel vol)并将反应混合物冷却至0至5℃。将甲烷磺酰氯(1mol eq)的DCM(2rel vol)溶液(随后又加入DCM(1rel vol))加入到容器中，保持温度在1到10℃之间。在0至10℃之间充分搅拌反应混合物，直至反应完全。向反应混合物加入纯水(5rel vol)，在5至10℃温度之间搅拌15分钟。所得相进行分离，通过常压蒸馏将有机相浓缩至大约4.5rel vol。浓缩物为清澈的，然后加入DIPE(10rel vol)并通过减压蒸馏将反应浓缩物再次浓缩至大致4.5rel vol。再加入另一份DIPE(10rel vol)，并在室温环境下将所得悬浮溶液搅拌至少60分钟。通过过滤分离出固体，用DIPE(2rel vol)洗涤，然后在室温环境下干燥得到题述化合物，收率为约93％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(d，J＝12.0Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.76(t，J＝11.5Hz，2H)，2.48-2.38(m，1H)，1.90(d，J＝13.3Hz，2H)，1.56(dd，J＝35.4，3.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。
制备2
(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲醇的制备
将1-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)-哌啶(1mol eq)加到反应容器中，然后是THF(6rel vols)直线冲洗(line wash)。将反应混合物冷却至0到10℃之间。将氢化铝锂溶液(1M在THF中，0.75mol eq)(随之是THF(1rel vol)直线冲洗)加入到容器中，保持温度在0到20℃之间，然后将反应混合物加热到室温并搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至0到2℃之间。然后向反应容器加入纯水(1rel vol)，保持温度在0到10℃之间。通过加入5M HCl将反应的pH调到＜2，将温度保持在0到10℃之间。将反应温度加热至室温，搅拌至少15分钟，然后相分离。向水相中加入DCM(5rel vol)，搅拌至少15分钟，相分离。第一有机相(THF)经在40℃真空蒸馏浓缩至大约3.5rel vol。将第二有机相(DCM)加入到浓缩液中，相分离，有机相经常压蒸馏浓缩至大约3.5rel vol。向40至45℃蒸馏所得残余物中加入DIPE(10rel vol)。经真空蒸馏浓缩至大约5rel vol后再次加入DIPE(5rel vol)，然后将所得反应浆液冷却至室温并搅拌大约60分钟。通过过滤分离出题述化合物，用DIPE(2×1rel vol)洗涤并在室温下干燥，题述化合物的收率大约87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.84(dd，J＝9.6，2.2Hz，2H)，3.54(d，J＝4.9Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.67(t，J＝12.0Hz，2H)，1.70-1.56(m，2H)，1.54(s，1H)，1.36(qd，J＝12.5，4.2Hz，2H)。
制备3
(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲醛的制备
方法A
在反应容器中，将(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲醇(1mol eq)溶解在DCM(5rel vol)中，然后DCM(1.2rel vol)直线冲洗。接着加入氯铬酸吡啶酯(1mol eq)的DCM(10rel vol)浆液，继而是DCM(5×1.2relvol)直线冲洗。室温下将反应混合物搅拌过夜，然后向其中加入水(18.3rel vol)，相分离，DCM相通过一小块二氧化硅，用EtOAc洗脱。从滤出液中将溶剂蒸干，得题述化合物固体，收率大约为40％。
方法B
向装有DCM(30rel vol)的反应容器内加入(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲醇(1mol eq)、分子筛(2.5重量当量)和TRAP(0.05mol eq)。在另一个容器中，将N-甲基吗啉N-氧化物(1.5mol eq)溶解到DCM(5rel vol)中并加入到第一个容器内，保持温度低于24℃。一旦反应结束，用C盐过滤反应混合物，从滤出液中将溶剂真空蒸干，得题述化合物白色固体，收率大约为40％。
方法C
称取1-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)-哌啶(1mol eq)并加入到装有DCM(16rel vol)的反应容器中，冷却至-77℃。向容器中缓慢加入DIBAL(1M在THF中，1.5mol eq)，保持反应温度低于-75℃。三小时后，再次在低温条件下加入DIBAL溶液(1.5mol eq)。一旦反应结束，将反应混合物用氯化铵溶液(20％w/w，2rel vol)淬灭，保持温度低于-67℃。在该温度下搅拌混合溶液30分钟，然后加入HCl(2M，2rel vol)，保持温度低于-68℃。将反应所得混合物加热至室温过夜，得白色浆液。加入水、HCl(5M)和盐水，直至沉淀物溶解。出现分层，将溶剂在真空条件下从有机层蒸发除去，得题述化合物(含少量(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲醇)杂质，收率大约为65％。
方法D
将DCM(5rel vol)和草酰氯(3mol eq)的溶液冷却至低于-70℃。在另一个容器中，在通过注射器将草酰氯溶液加入之前将DCM(2relvol)和DMSO(6mol eq)混合，在加入过程中温度保持低于-64℃。搅拌10分钟后，加入(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲醇(1mol eq)在DCM(5relvol)和DMSO(0.5rel vol)中的溶液，加入过程中保持温度低于-60℃。在将三乙胺(7.5mol eq)通过注射器缓慢加入之前将反应混合物在-70℃保持40分钟。将反应混合物加热至室温，过夜。加入HCl(2M，5rel vol)，并在冰水中将反应冷却。在分离前加入DCM(5rel vol)并依次用HCl(2M，5rel vol)；之后用碳酸氢钠(饱和，5rel vol)和最后用盐水(5rel vol)洗涤DCM层。真空条件下将有机溶剂从有机相中分离出，得题述化合物，收率大约为75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.69(s，1H)，3.68-3.54(m，2H)，2.96(ddd，J＝12.3，9.7，2.8Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.43(dquintet，J＝9.5，4.7Hz，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.81(dtd，J＝13.8，9.8，3.9Hz，2H)。
制备4
异丙基丙二酸的制备
向反应容器中加入麦德鲁姆酸(1mol eq)，然后加入甲苯(5rel vol)和IPA(0.59rel vol)。将反应混合物加热到85至90℃之间，直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，然后转移至合适的储存容器中，用甲苯(1rel vol)洗涤反应容器，将洗涤物加入到题述化合物的溶液中。
制备5
3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸异丙酯的制备
向反应容器中加入(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲醛(1mol eq)，然后加入甲苯(11rel vol)。向反应容器中加入哌啶(0.1mol eq)后再加入甲苯(0.5rel vol)，将反应混合物加热至85-95℃。经6至8小时，将异丙基丙二酸(1.25mol eq)的甲苯溶液(前述方法制备)大致分成10等份加入反应容器中，在85至95℃之间搅拌反应混合物直至反应完全。然后将反应混合物冷却至40至50℃之间，向反应中加入HCl(0.5M，3rel vol)，保持温度在40至50℃之间。搅拌至少15分钟后，反应溶液相分离。向有机相中加入碳酸氢钠(0.5M，3rel vol)，仍保持温度在40至50℃之间。将两相混合物搅拌至少15分钟，然后相分离并用水(3rel vol)洗涤有机相。在40至50℃之间通过真空蒸馏将有机相浓缩至大约16rel vol。加入甲苯(3.5rel vol)，该溶液在40至50℃之间时为澄清的，通过真空蒸馏将溶液浓缩至大约7rel vol。然后将混合物冷却至0至10℃，并在该温度下搅拌至少60分钟，然后通过过滤分离出题述化合物并在0至10℃之间用甲苯(2rel vol)洗涤残余物。干燥所得固体，得题述化合物，收率大约为59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.87(dd，J＝15.8，6.5Hz，1H)，5.81(dd，J＝15.8，0.9Hz，1H)，5.07(五重峰，J＝6.2Hz，1H)，3.82(d，J＝12.0Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.74(td，J＝12.0，2.4Hz，2H)，2.36-2.17(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.57(ddd，J＝24.9，11.7，4.0Hz，2H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)。
使用类似的方法，可以制备下述化合物：
3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯
Figure A20068004262500121
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.30(3H，t，J＝7)，1.57(2H，qd，J＝12和4)，1.88(2H，d，J＝13.5)，2.27(1H，m)，2.74(2H，td，J＝11.5和2)，2.79(3H，s)，3.82(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7)，5.83(2H，d，J＝16)，6.89(1H，dd，J＝16和6.5)。
3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸叔丁酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.45-1.62(2H，m)，1.49(9H，s)，1.87(2H，m)，2.24(1H，m)，2.74(2H，td，J＝12和2.5)，2.79(3H，s)，3.81(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝15.5，1.5)，6.79(1H，dd，J＝15.5和6.5)。
制备6
3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸的制备
将(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲醛(1mol eq)加入到装有甲苯(0.35relvol)、嘧啶(1.2rel vol)和哌啶(0.014mol eq)的反应容器中。加入丙二酸(1.12mol eq)固体，将反应混合物加热至87℃，保持1小时，然后加热到106℃，保持45分钟。再次加入哌啶(0.014mol eq)和丙二酸(0.7mol eq)，并进一步在106℃温度下搅拌之后，反应完全。将反应混合物冷却至50℃并加入MTBE(3.3rel vol)，产生题述化合物的沉淀，其通过抽滤而分离。残余物在过滤器上经MTBE(2×3.3rel vol)洗涤并在真空条件下干燥过夜，得题述化合物，收率大约为92％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.78(dd，J＝15.7，6.5Hz，1H)，5.75(dd，J＝15.7，1.2Hz，1H)，3.54(d，J＝12.0Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.72(td，J＝11.9，2.3Hz，2H)，2.26(dt，J＝7.2，3.6Hz，1H)，1.78(d，J＝11.0Hz，2H)，1.37(qd，J＝12.2，3.6Hz，2H)。
制备7
2-(3，5-二氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环己硼烷(dioxaborinane)的制备
(该化合物是名为3，5-二氟苯硼酸新戊二醇环酯的市售品)
将甲苯(17rel vol)、3，5-二氟苯基硼酸(1mol eq)及新戊二醇(1.25eq)加入到反应容器中，并在迪安斯塔克条件下加热回流(118℃)两小时。反应物的体积减少至4rel vol，然后冷却至50℃。加入水(3relvol)，相分离。加入盐水(3rel vol)，相分离。真空条件下蒸馏从有机层除去溶剂，得题述化合物，收率大约为87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.27(td，J＝4.0，2.1Hz，2H)，6.83(dd，J＝11.4，6.5Hz，1H)，3.76(s，4H)，1.02(s，6H)。
制备8
N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺的制备
Figure A20068004262500141
向反应容器中加入(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酸异丙酯(1mol eq)，然后加入THF(5rel vol)，将所得混合物冷却至-10℃。中加入DIBAL(在THF中1M，3.4mol eq)，在加入过程中保持温度在-5至-10℃之间。反应完全后，通过将反应混合物加入到HCl(5M，6.2mol eq)和NaCl的35℃混合溶液(10％w/v，3.7rel vol)中，淬灭反应。将所得混合物冷却至20℃，相分离，用NaCl溶液(10％w/v，3.6rel vol)洗涤有机相。通过常压蒸馏使有机相的体积减少至4rel vol，然后加入乙腈(8rel vol)。重复该过程三次。然后将溶液冷却至0℃，加入甲苯磺酰氯(1.25mol eq)和三甲胺盐酸盐(0.095mol eq)，然后加入乙腈(2.1rel vol)。在另外一个容器中制备三乙胺(1.8mol eq)在乙腈(0.75rel vol)中的混合物，并加入到所述反应容器中，在加入过程中保持温度在0至5℃。反应完全后，加入水(0.14rel vol)，然后加入HCl(5M，0.5mol eq)和KCl溶液(10％w/v，4rel vol)。相分离，用KCl溶液(10％w/v，3rel vol)洗涤有机相。向反应混合物中加入碳酸钾(3.5mol eq)和N-乙基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-哌啶-4-基乙酰胺(0.95mol eq)，然后加入乙腈(9.7rel vol)。将反应混合物加热至75℃并保持20小时，然后加入水(7.5rel vol)，将混合物保持在50℃，直至所有固体都溶解。然后将反应混合物冷却至室温，相分离，保留有机相。加入乙腈，使得反应混合物的体积重新为大约13.8rel vol。加入KOH(0.5％在10％w/v KCl溶液中，8.4rel vol)，相分离，然后再次加入乙腈以保持有机相在大约14rel vol。第二次KOH洗涤(8.4rel vol)后，有机相的体积经常压蒸馏减少至4rel vol。加入乙腈使体积为7rel vol，然后再次蒸馏至4rel vol。用乙腈稀释至大约8rel vol后，将反应物加热至75℃并加入琥珀酸(0.86mol eq)，然后加入乙腈(3rel vol)。在加入晶种(其是通过取出反应物的一小部分并冷却以得到固体，在将该固体加入到反应物之前而得到的)之前将反应物过滤至干净容器中并冷却至60℃。将反应物在60℃条件下保持4小时，然后冷却至15℃。抽滤分离出产物，用乙腈洗涤产物，在真空箱中干燥得题述化合物，收率大约在75％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.1，4.0Hz，2H)，7.02(t，J＝9.2Hz，1H)，6.93(d，J＝6.7Hz，2H)，4.13-3.97(m，0.5H)，3.81(d，J＝15.9Hz，2H)，3.67-3.58(m，0.5H)，3.55(d，J＝11.8Hz，1H)，3.43(d，J＝37.2Hz，1H)，3.29(d，J＝6.9Hz，1H)，3.16-3.10(m，5H)，2.94-2.67(m，7H)，2.61(t，J＝11.3Hz，1H)，2.56-2.42(m，2H)，2.38(s，3H)，2.20-2.03(m，1H)，2.02-1.78(m，5H)，1.76-1.23(m，6H)，1.20-0.93(m，4H)。
实施例1
(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酸异丙酯的制备(使用3，5-二氟苯基硼酸)
Figure A20068004262500151
通过将R-BINAP(0.045mol eq)和双(1，5-环辛二烯氯化铑)(0.02mol eq)加入到容器中，然后加入THF(2.8rel.vol)制得催化剂溶液。搅拌混合物，直至完全溶解。
向较大的反应容器中加入3-(1-甲磺酰哌啶-4-基)丙烯异丙酯(1moleq)、3，5-二氟苯基硼酸(1.35mol eq)和碳酸钾(1.35mol eq)。然后加入THF(7.8rel vol)和IPA(1mol eq)，将混合物加热至60℃。向混合物中加入催化剂溶液，使用THF(1.4rel vol)以帮助该转移。然后将所得混合物在60℃温度下保持2小时。将反应混合物冷却至室温，加入L-半胱氨酸(0.9rel wt)的水(12rel vol)溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜。然后进行相分离，并将有机部分浓缩直至体积为3.5rel vol。然后加入IPA(10.5relvol)，然后再次将该批物料浓缩至体积为3.5rel vol。进一步加入IPA(10.5rel vol)，再次将该批物料浓缩至体积为3.5rel vol。最后，再次加入10.5rel vol IPA，将所得混合物保持在30-35℃温度下15-30分钟，然后加热至70℃。然后将混合物过滤至结晶容器中。使用IPA(1.5rel vol)以帮助该转移。
移出大约1％的结晶溶液，以得到晶种样品。一旦静置就开始结晶。
将结晶溶液冷却至50℃，然后以12℃/小时将溶液冷却至20℃。当结晶溶液的温度为40℃时，加入晶种。将结晶溶液在室温下保持过夜。
通过抽滤分离出结晶产物。所得滤饼用IPA(3.5rel vol)洗涤。洗涤过的滤饼在50℃温度的真空箱中干燥直至质量恒定，得到题述化合物，收率为75％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.96(3H，d，J＝6)，1.02(3H，d，J＝6)，1.10(1H，qd，J＝12.5和4)，1.18(1H，qd，J＝12.5和4)，1.33(1H，d，J＝12.5)，1.60(1H，m)，1.88(1H，d，J＝12.5)，2.49-2.66(3H，m)，2.80(1H，dd，J＝15和5)，2.81(3H，s)，2.91(1H，m)，3.46(1H，d，J＝12)，3.57(1H，d，J＝12)，4.71(1H，七重峰，J＝6)，6.98(2H，dd，J＝8和1.5)，7.05(1H，tt，J＝9.5和1.5)。
使用相似的方法制备下述化合物：
1.(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酸异丙酯
Figure A20068004262500161
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.11(3H，d，J＝6)，1.12(3H，d，J＝6)，3.01-3.05(5H，m)，4.62(1H，t，J＝8)，4.93(1H，七重峰，J＝6)，6.68(1H，tt，J＝8.2和2)，6.75-6.80(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8)，7.90(2H，d，J＝8)。
2.(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基硫代)苯基]丙酸异丙酯
Figure A20068004262500171
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.10(6H，d，J＝6)，2.45(3H，s)，2.94(2H，d，J＝8)，4.46(1H，t，J＝8)，4.92(1H，七重峰，J＝6)，6.63(1H，tt，J＝9和2)，6.72-6.77(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8)，7.19(2H，d，J＝8)。
3.(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-硝基苯基]丙酸异丙酯
Figure A20068004262500172
1HNM1H NMR(400MHz，CDCl3)1.12(3H，d，J＝6)，1.13(3H，d，J＝6)，3.01(1H，d，J＝8)，4.62(1H，t，J＝8)，4.92(1H，七重峰，J＝6)，6.68(1H，tt，J＝9和2.5)，6.72-6.77(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.5)，8.18(2H，d，J＝8.5)。
4.(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-苯基丙酸异丙酯
Figure A20068004262500181
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.09(3H，d，J＝6.5)，1.10(3H，d，J＝6.5)，2.97(2H，d，J＝8)，4.50(1H，t，J＝8)，4.92(1H，六重峰，J＝6.5)，6.62(1H，tt，J＝9和2.5)，6.73-6.80(2H，m)，7.18-7.32(5H，m)。
5.(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸异丙酯
Figure A20068004262500182
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.10(6H，d，J＝6.5)，2.94(2H，d，J＝8)，3.77(3H，s)，4.92(1H，七重峰，J＝6.5)，6.62(1H，tt，J＝9.5和2.5)，6.72-6.77(2H，m)，6.83(2H，d，J＝8.5)，7.12(2H，d，J＝8.5)。
实施例2
(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酸异丙酯的制备(使用2-(3，5-二氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环己硼烷)
Figure A20068004262500183
将R-BINAP(0.035mol eq)和双(1，5-环辛二烯氯化铑)(0.015mol eq)加入到容器中，然后加入THF(2.0rel.vol)。搅拌混合物，直至完全溶解。
向较大的反应容器中加入3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸异丙酯(1mol eq)、2-(3，5-二氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环己硼烷(1.5moleq)和碳酸钾(0.2mol eq)。然后加入THF(10rel vol)和IPA(1.1mol eq)，将混合物加热至60℃。向该混合物中加入催化剂溶液，并将反应混合物在60-66℃温度下保持2小时。真空浓缩粗制反应混合物。将残余物大量溶解到MTBE中，该溶液通过二氧化硅过滤。所得溶液在真空中浓缩，用异己烷和MTBE研磨。过滤收集所得固体，在40℃温度下的真空箱中干燥过夜。得到题述化合物，收率为67％。
使用相似的方法制备下述化合物：
1.(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酸乙酯
Figure A20068004262500191
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.12(3H，t，J＝7)，1.24(1H，qd，J＝12.5和4.5)，1.39(1H，qd，J＝12.5和4.5)，1.50(1H，dt，J＝14和1.5)，1.59(1H，m)，1.89(1H，dt，J＝12.5和2.5)，2.49-2.58(2H，m)，2.63(1H，td，J＝9.5和2.5)，2.75(3H，s)，2.76(1H，dd，J＝15和5)，2.96(1H，td，J＝9和5)，3.74(1H，m)，3.85(1H，m)，4.02(2H，q，J＝7)，6.65-6.72(3H，m)。
2.(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酸叔丁酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.20-1.60(4H，m)，1.25(9H，s)，1.88(1H，m)，2.40-2.75(4H，m)，2.75(3H，s)，2.90(1H，m)，3.74(1H，m)，3.85(1H，m)，6.64-6.72(3H，m)。
3.4-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙氧基-3-氧代丙基]哌啶-1-羧酸苯甲基酯
Figure A20068004262500201
经测定，本例中的e.e.为78-80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.04(3H，d，J＝6)，1.10(3H，d，J＝6)，1.10-1.25(2H，m)，1.38(1H，br m)，1.62(1H，br m)，1.76(1H，br m)，2.49(1H，dd，J＝15和9.5)，2.64(1H，br m)，2.73(2H，dd，J＝15和5.5)，2.91(1H，m)，4.12-4.32(2H，br m)，4.86(1H，七重峰，J＝6)，5.10(2H，s)，6.62-6.71(3H，m)，7.26-7.38(5H，m)。

Claims (9)

1.一种制备通式(I)化合物的方法：
Figure A2006800426250002C1
其中R1是N-取代的哌啶-4-基或任选经取代的苯基；R3为C1-6烷基，任选经取代的苯基或任选经取代的苯基(C1-4烷基)；R6为氟；R7和R8独立地为氢或氟；该方法包括使通式(II)所示化合物
Figure A2006800426250002C2
与1至2(例如1至1.5)摩尔当量的通式(III)所示氟化硼物类反应：
Figure A2006800426250002C3
其中R4和R5独立地为氢、C1-6烷基、苯基或苯基(C1-4烷基)；或R4和R5连接起来形成环；
该方法在如下物质的存在下进行；
0.8至1.5摩尔当量的醇；
铑(I)预催化剂物类；
与铑(I)预催化剂物类连接以形成催化剂络合物的合适配体；
碱；和，
合适的溶剂；该方法在40至110℃范围的温度下实施。
2.根据权利要求1所述的制备通式(I)化合物的方法，其中R1为苯基，其任选经下述基团取代：卤素、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)或C(O)(C1-4卤代烷基)。
3.根据权利要求1所述的制备通式(I)化合物的方法，其中N-取代的哌啶-4-基为环氮上带有C1-4烷基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、C(O)(C1-4烷基)或C(O)(C1-4卤代烷基)的哌啶-4-基。
4.根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中R3为乙基、异丙基或叔丁基。
5.根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中R6为3-氟；R7和R8独立地为氢或氟。
6.根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中醇为C1-10脂肪族直链或支链非环醇或为C3-10环醇。
7.根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中所述碱为碱金属或碱土金属的磷酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐。
8.根据前述任一权利要求所述的制备通式(I)化合物的方法，其中的铑(I)预催化剂物类为乙酰丙酮双[乙烯基]铑(I)、[Rh(COD)Cl]2或[Rh(COD)(MeCN)2]BF4。
9.通式(II)所示的化合物
Figure A2006800426250003C1
其中R1为N-(SO2CH3)哌啶-4-基，R3为氢、乙基、异丙基或叔丁基。
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