JP2009515937A - ベータ−（フルオロフェニル）−プロパン酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
ベータ−（フルオロフェニル）−プロパン酸エステル誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
の化合物と、式(III)：
【化３】
のフッ素化ボロン化合物を：アルコール；ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物；ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物と結合して触媒複合体を形成する適当なリガンド；塩基；および適当な溶媒；の存在下で反応させることを含み、当該反応を４０〜１１０℃の範囲の温度で行う、方法。式(Ｉ)の化合物は、薬学的活性化合物の製造に有用である。
【化１】
の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
の化合物と、式(III)：
【化３】
のフッ素化ボロン化合物を：アルコール；ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物；ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物と結合して触媒複合体を形成する適当なリガンド；塩基；および適当な溶媒；の存在下で反応させることを含み、当該反応を４０〜１１０℃の範囲の温度で行う、方法。式(Ｉ)の化合物は、薬学的活性化合物の製造に有用である。
Description
本発明は、フッ素化−フェニル−ボロン酸またはエステル化合物と、α,β−不飽和プロペン酸化合物をキラルロジウム(Ｉ)触媒複合体および塩基の存在下で反応させることによる、非対称β−(フルオロフェニル)−プロパン酸エステル誘導体の製造方法に関する。β−(フルオロフェニル)−プロパノエート誘導体は、医薬の製造における中間体として有用である。(例えば、ＷＯ２００４／０５６７７３およびＷＯ２００５／００９９５９参照。)
α,β−不飽和ケトンおよびα,β−不飽和酸へのボロン酸およびエステル(まとめて：ボロン化合物)の非対称１,４−付加は、Synlett. (2002)1791-4;Org. Lett. (2003)5 681-4;J. Am. Chem. Soc. (2002)124 5052-8;J. Org. Chem. (2000)65 5951-5;J. Am. Chem. Soc. (1998)124 5579-80;J. Org. Chem. (2001)66 6852-6;Tetrahedron:Asymmetry(1999)10 4047-56;J. Org. Chem. (2001)66 8944-6；ＷＯ２００４／０５６７７３；およびＷＯ２００５／００９９５９に開示されている。
これら全ての刊行物において、工程条件下でのボロン化合物のロジウム仲介プロトデボロネーションのために、過剰のボロン化合物を使用する(２当量またはそれ以上 − １０当量ほど多いこともある)。プロトデボロネーションの機構は、アリール−ロジウム化合物(本工程中に形成される)が水またはアルコールの分子により中断され、そして対応するアレーンを形成することを含むと仮説立てられている。あるいは、生産的前向き反応が、同じアリール−ロジウム化合物複合体形成を含み、次いで、酸化的にプロペン酸誘導体に挿入されると仮説立てられている。
固体形態の無機塩基を上記の方法に使用し、故に、これらの方法の反応混合物は不均質である。
フッ素化ボロン化合物の速いプロトデボロネーションの問題は、J. Org. Chem. (2001)66 6852-6およびOrg. Lett. (2003)5(5)681-4に同定されている。フッ素化ボロン化合物の高い費用のために、顕著な問題である。本発明は、この問題を水の代わりに２当量のアルコールを使用し、故に、より少ない量のフッ素化ボロン化合物を方法中で使用することを、それ故に該方法の材料の費用軽減を可能にする。アルコールもボロン化合物の分解に関与し得るが、等量の水での速度と比較して、アルコールの存在下では分解速度はかなり遅い。
既に述べた通り、上記方法の反応混合物は不均質である。水の代わりにアルコールを使用する利点は、水を使用したとき、塩基の粒子が凝集し、故に、反応に利用可能な塩基の表面積を低下させ、あまり効率的でない混合系を形成し、それ故に反応の進行が顕著に妨げられることである。これは大規模で作業するとき、特に重要である。水の代わりにアルコールを使用したとき、塩基は微粉形のままで存在し(すなわち、凝集しない)、有効な混合系が維持される。それ故に、アルコールの使用は、満足できる反応速度およびより確実で信頼性のある量産に適した方法を実現する。
故に、本発明は、式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ１はＮ−置換ピペリジン−４−イルまたは所望により置換されているフェニルであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル、所望により置換されているフェニルまたは所望により置換されているフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；Ｒ６はフルオロであり；そしてＲ７およびＲ８は独立して、水素またはフルオロである。〕
の化合物の製造方法であって；式(II)：
の化合物と、式(III)：
〔式中、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であるか；またはＲ４およびＲ５は、一緒になって環を形成する。〕
のフッ素化ボロン化合物１から２(例えば１から１.５)モル当量を；
０.８から１.５モル当量のアルコール；
ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物；
ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物と結合して触媒複合体を形成する適当なリガンド；
塩基；および
適当な溶媒；
の存在下で反応させることを含み、
当該反応を４０から１１０℃の範囲の温度で行う、方法を提供する。
の化合物の製造方法であって；式(II)：
のフッ素化ボロン化合物１から２(例えば１から１.５)モル当量を；
０.８から１.５モル当量のアルコール；
ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物；
ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物と結合して触媒複合体を形成する適当なリガンド；
塩基；および
適当な溶媒；
の存在下で反応させることを含み、
当該反応を４０から１１０℃の範囲の温度で行う、方法を提供する。
他の局面において、Ｒ１が所望により置換されているフェニルであるとき、それは、例えば、所望によりハロ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)で置換されているフェニルである。
さらに別の局面において、Ｒ１が所望により置換されているフェニルであるとき、それは、例えば、ハロ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハロアルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)で一箇所置換(例えば４位)されているフェニルである。
さらなる局面において、Ｒ１は４−置換フェニルであり、ここで、置換基はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)である。
Ｎ−置換ピペリジン−４−イルは、例えば、環窒素上にＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハロアルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)を有するピペリジン−４−イルである。さらに別の局面において、Ｎ−置換ピペリジン−４−イルは、例えば、環窒素上にＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)を有するピペリジン−４−イルである。
さらなる局面において、Ｒ３はエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
さらなる局面において、Ｒ３はエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって環を形成するとき、それらは、例えば、一緒になって(ＣＲ'Ｒ”)ｎ（ここで、ｎは２、３、４、５または６であり；そしてＲ'およびＲ”は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ'およびＲ”は異なる炭素上では異なり得る）を形成する。故に、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって環を形成するとき、Ｒ４およびＲ５により形成される炭素鎖は、例えば、ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２(ネオペンチル)またはＣ(ＣＨ３)２−Ｃ(ＣＨ３)２(ピナコール)である。
他の局面において、Ｒ６は３−フルオロであり；そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロである(例えばＲ７が５−フルオロまたは水素であり、そしてＲ８が水素である)。
さらに別の局面において、Ｒ４およびＲ５は、例えば、水素、Ｃ１−４アルキルであるか、または一緒になって(ＣＲ'Ｒ”)ｎ（ここで、ｎは２、３または４であり；そしてＲ'およびＲ”は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ'およびＲ”は異なる炭素上では異なり得る）を形成する。例えばＲ４およびＲ５は独立して、水素、メチルまたはエチルであるか、または、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって環を形成するとき、Ｒ４およびＲ５により形成される炭素鎖は、例えば、ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２(ネオペンチル)またはＣ(ＣＨ３)２−Ｃ(ＣＨ３)２(ピナコール)であり。
さらなる局面において、本発明は、Ｒ７がＦであり、そしてＲ８がＨである、方法を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ６が３−Ｆであり、Ｒ７が５−Ｆであり、そしてＲ８がＨである、方法を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ６が３−Ｆであり、Ｒ７が５−Ｆであり、そしてＲ８がＨである、方法を提供する。
他の局面において、本発明は、Ｒ１がＮ−(ＳＯ２ＣＨ３)ピペリジン−４−イルまたは４−(ＳＯ２ＣＨ３)フェニルである、方法を提供する。
アルコールは、例えば、Ｃ１−１０脂肪族直鎖または分枝鎖非環状アルコール(例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール)またはＣ３−１０環状アルコール(例えばシクロヘキサノール、シクロブタノールまたはシクロペンタノール)である。
塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩である、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物は、例えば、アセチルアセトビス[エチレン]ロジウム(Ｉ)、[Ｒｈ(ＣＯＤ)Ｃｌ]２または[Ｒｈ(ＣＯＤ)(ＭｅＣＮ)２]ＢＦ４(ここで、ＣＯＤはシクロオクタジエンである)である。
ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物に結合して触媒複合体を形成する適当なリガンドは、例えば、(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ、(Ｒ)−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、(Ｒ)−Ｄｉｇｍ−ＢＩＮＡＰ、(Ｒ)−ｕ−ＢＩＮＡＰ、(Ｒ)−Ｈ８−ＢＩＮＡＰである。｛(Ｒ)−ＢＩＮＡＰは、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルであり；(Ｒ)−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰは(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルであり；(Ｒ)−Ｄｉｇｍ−ＢＩＮＡＰはＮ,Ｎ'''−[[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'ビナフタレン−６,６'ジイル]ビス(メチレン)]ジグアニジンであり；(Ｒ)−ｕ−ＢＩＮＡＰは２−[ビス−(４−メトキシ−３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−２'−ジフェニルホスフィノ−１,１'−ビナフチルであり；そして、(Ｒ)−Ｈ８−ＢＩＮＡＰは(Ｒ)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,６,７,８,５',６',７',８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチルである。｝
適当な溶媒は、有機反応成分がその中に十分に溶けるエーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
本発明のさらなる局面において、式(II)
〔式中、Ｒ１はＮ−(ＳＯ２ＣＨ３)ピペリジン−４−イルであり、そしてＲ３は水素、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。〕
の化合物を提供する。
の化合物を提供する。
式(II)および(III)の化合物は、文献に記載のまたはここに記載の方法を使用して、または適合することにより製造できる。
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例によりさらに説明し、特記しない限り以下のことを適用する：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で記載する；操作は、室温または環境温度で、すなわち、１８−２５℃の班員温度で行った；
(ii)溶媒蒸発は、減圧下(６００−４０００パスカル；４.５−３０mmHg)で、６０℃の浴温度でロータリーエバポレーターを使用して行った；
(iii)クロマトグラフィーは、特記しない限りシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲルプレート上で行った；
(iv)一般に、反応の経過はＬＣまたはＧＣで追跡し、反応時間は説明のためだけに記載する；
(ｖ)収率は、記載するとき、説明のためだけであり、必ずしも詭弁な方法の開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要であるとき、製法を繰り返した；
(vi)示すとき、１Ｈ ＮＭＲデータは、主要構造決定的プロトンについてのδ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示し、特記した重水素化溶媒における特定のヒントで決定し；カップリング定数(Ｊ)はHzで示し；
(vii)化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号を使用し；そして
(viii)以下の略語を使用する：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で記載する；操作は、室温または環境温度で、すなわち、１８−２５℃の班員温度で行った；
(ii)溶媒蒸発は、減圧下(６００−４０００パスカル；４.５−３０mmHg)で、６０℃の浴温度でロータリーエバポレーターを使用して行った；
(iii)クロマトグラフィーは、特記しない限りシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲルプレート上で行った；
(iv)一般に、反応の経過はＬＣまたはＧＣで追跡し、反応時間は説明のためだけに記載する；
(ｖ)収率は、記載するとき、説明のためだけであり、必ずしも詭弁な方法の開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要であるとき、製法を繰り返した；
(vi)示すとき、１Ｈ ＮＭＲデータは、主要構造決定的プロトンについてのδ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示し、特記した重水素化溶媒における特定のヒントで決定し；カップリング定数(Ｊ)はHzで示し；
(vii)化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号を使用し；そして
(viii)以下の略語を使用する：
製法１
１−メタンスルホニル−４−(エトキシカルボニル)−ピペリジンの製造
イソニペコチン酸エチル(１モル等量)を反応容器に入れ、その後ラインをＤＣＭ(１相対容積)で洗浄した。トリエチルアミン(１モル等量)、その後ＤＣＭ(１相対容積)のライン洗液を容器に添加した。ＤＣＭ(５相対容積)を容器に入れ、反応混合物を０〜５℃に冷却した。温度を１〜１０℃に維持しながら、メタンスルホニルクロライド(１モル等量)のＤＣＭ(２相対容積)溶液、その後ＤＣＭ(１相対容積)のライン洗液を容器に添加した。反応混合物を反応が完了するまで０〜１０℃で撹拌した。精製水(５相対容積)を反応混合物に添加し、１５分、５〜１０℃で撹拌した。得られた相を分離し、有機相を大気圧蒸留により約４.５相対容積まで濃縮した。濃縮物を浄化し、次いでＤＩＰＥ(１０相対容積)を添加し、反応物を再び減圧蒸留により４.５相対容積まで濃縮した。さらにＤＩＰＥ(１０相対容積)を添加し、得られた懸濁液を環境温度で少なくとも６０分撹拌した。固体を濾過により単離しＤＩＰＥ(２相対容積)で洗浄し、次いで環境温度で乾燥させて、副題化合物を、約９３％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 4.05(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 2.76(t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.38(m, 1H), 1.90(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.56(dd, J = 35.4, 3.5 Hz, 2H), 1.16(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
１−メタンスルホニル−４−(エトキシカルボニル)−ピペリジンの製造
イソニペコチン酸エチル(１モル等量)を反応容器に入れ、その後ラインをＤＣＭ(１相対容積)で洗浄した。トリエチルアミン(１モル等量)、その後ＤＣＭ(１相対容積)のライン洗液を容器に添加した。ＤＣＭ(５相対容積)を容器に入れ、反応混合物を０〜５℃に冷却した。温度を１〜１０℃に維持しながら、メタンスルホニルクロライド(１モル等量)のＤＣＭ(２相対容積)溶液、その後ＤＣＭ(１相対容積)のライン洗液を容器に添加した。反応混合物を反応が完了するまで０〜１０℃で撹拌した。精製水(５相対容積)を反応混合物に添加し、１５分、５〜１０℃で撹拌した。得られた相を分離し、有機相を大気圧蒸留により約４.５相対容積まで濃縮した。濃縮物を浄化し、次いでＤＩＰＥ(１０相対容積)を添加し、反応物を再び減圧蒸留により４.５相対容積まで濃縮した。さらにＤＩＰＥ(１０相対容積)を添加し、得られた懸濁液を環境温度で少なくとも６０分撹拌した。固体を濾過により単離しＤＩＰＥ(２相対容積)で洗浄し、次いで環境温度で乾燥させて、副題化合物を、約９３％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 4.05(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 2.76(t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.38(m, 1H), 1.90(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.56(dd, J = 35.4, 3.5 Hz, 2H), 1.16(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
製法２
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノールの製造
１−メタンスルホニル−４−(エトキシカルボニル)−ピペリジン(１モル等量)を反応容器に入れ、その後ラインをＴＨＦ(６相対容積)で洗浄した。反応混合物を０〜１０℃に冷却した。温度を０〜２０℃に維持しながら、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.７５モル等量)を、その後ＴＨＦ(１相対容積)のライン洗液を容器に添加し、次いで反応混合物を環境温度に温め、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を０〜２℃に冷却した。次いで、温度を０〜１０℃に維持しながら精製水(１相対容積)を容器に入れた。反応のｐＨを、温度を０〜１０℃に維持しながら５Ｍ ＨＣｌを入れることにより＜２に調節した。反応混合物を室温に温め、少なくとも１５分撹拌し、次いで相を分離した。ＤＣＭ(５相対容積)を水性相に入れ、少なくとも１５分撹拌し、相を分離した。最初の有機(ＴＨＦ)相を４０℃での真空蒸留により約３.５相対容積に濃縮した。２回目の有機(ＤＣＭ)相を濃縮物に添加し、相を分離し、有機相を、大気圧蒸留により約３.５相対容積に濃縮した。ＤＩＰＥ(１０相対容積)を、４０〜４５℃での蒸留からの残渣に添加した。真空蒸留により約５相対容積に濃縮後、ＤＩＰＥ(５相対容積)を添加し、得られたスラリーを環境温度に冷却し、約６０分撹拌した。副題化合物を濾過により単離し、ＤＩＰＥ(２×１相対容積)で洗浄し、環境温度で乾燥させて、副題化合物を、約８７％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.84(dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 2H), 3.54(d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2.67(t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.56(m, 2H), 1.54(s, 1H), 1.36(qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H)。
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノールの製造
１−メタンスルホニル−４−(エトキシカルボニル)−ピペリジン(１モル等量)を反応容器に入れ、その後ラインをＴＨＦ(６相対容積)で洗浄した。反応混合物を０〜１０℃に冷却した。温度を０〜２０℃に維持しながら、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.７５モル等量)を、その後ＴＨＦ(１相対容積)のライン洗液を容器に添加し、次いで反応混合物を環境温度に温め、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を０〜２℃に冷却した。次いで、温度を０〜１０℃に維持しながら精製水(１相対容積)を容器に入れた。反応のｐＨを、温度を０〜１０℃に維持しながら５Ｍ ＨＣｌを入れることにより＜２に調節した。反応混合物を室温に温め、少なくとも１５分撹拌し、次いで相を分離した。ＤＣＭ(５相対容積)を水性相に入れ、少なくとも１５分撹拌し、相を分離した。最初の有機(ＴＨＦ)相を４０℃での真空蒸留により約３.５相対容積に濃縮した。２回目の有機(ＤＣＭ)相を濃縮物に添加し、相を分離し、有機相を、大気圧蒸留により約３.５相対容積に濃縮した。ＤＩＰＥ(１０相対容積)を、４０〜４５℃での蒸留からの残渣に添加した。真空蒸留により約５相対容積に濃縮後、ＤＩＰＥ(５相対容積)を添加し、得られたスラリーを環境温度に冷却し、約６０分撹拌した。副題化合物を濾過により単離し、ＤＩＰＥ(２×１相対容積)で洗浄し、環境温度で乾燥させて、副題化合物を、約８７％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.84(dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 2H), 3.54(d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2.67(t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.56(m, 2H), 1.54(s, 1H), 1.36(qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H)。
製法３
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタナールの製造
方法Ａ
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノール(１モル等量)を、容器中、ＤＣＭ(５相対容積)に溶解し、その後ラインをＤＣＭ(１.２相対容積)で洗浄した。ＤＣＭ(１０相対容積)中のスラリーとしてのピリジニウムクロロクロメート(１モル等量)を添加し、その後ＤＣＭ(５×１.２相対容積)をライン洗液として添加した。反応混合物を一晩環境温度で撹拌し、その後水(１８.３相対容積)を添加し、相を分離し、ＤＣＭ相を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカの短“パッド”を通した。溶媒を濾液から蒸発させて、副題化合物を固体として、約４０％収率で得た。
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタナールの製造
方法Ａ
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノール(１モル等量)を、容器中、ＤＣＭ(５相対容積)に溶解し、その後ラインをＤＣＭ(１.２相対容積)で洗浄した。ＤＣＭ(１０相対容積)中のスラリーとしてのピリジニウムクロロクロメート(１モル等量)を添加し、その後ＤＣＭ(５×１.２相対容積)をライン洗液として添加した。反応混合物を一晩環境温度で撹拌し、その後水(１８.３相対容積)を添加し、相を分離し、ＤＣＭ相を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカの短“パッド”を通した。溶媒を濾液から蒸発させて、副題化合物を固体として、約４０％収率で得た。
方法Ｂ
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノール(１モル等量)およびモレキュラー・シーブ(２.５重量等量)およびＴＰＡＰ(０.０５モル等量)を、ＤＣＭ(３０相対容積)と共に反応容器に入れた。Ｎ−メチル−モルホリンＮ−オキシド(１.５モル等量)を、別の容器でＤＣＭ(５相対容積)に溶解し、最初の容器に、温度を２４℃以下に維持しながら添加した。反応が完了すると、反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を濾液から真空蒸発させて、副題物を白色固体として、約４０％収率で得た。
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノール(１モル等量)およびモレキュラー・シーブ(２.５重量等量)およびＴＰＡＰ(０.０５モル等量)を、ＤＣＭ(３０相対容積)と共に反応容器に入れた。Ｎ−メチル−モルホリンＮ−オキシド(１.５モル等量)を、別の容器でＤＣＭ(５相対容積)に溶解し、最初の容器に、温度を２４℃以下に維持しながら添加した。反応が完了すると、反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を濾液から真空蒸発させて、副題物を白色固体として、約４０％収率で得た。
方法Ｃ
１−メタンスルホニル−４−(エトキシカルボニル)−ピペリジン(１モル等量)を、ＤＣＭ(１６相対容積)と共に容器に計り入れ、−７７℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.５モル等量)を、反応温度を−７５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。３時間後、さらにＤＩＢＡＬ溶液(１.５モル等量)を低温で添加した。反応が完了すると、温度を−６７℃以下に維持しながら、反応混合物を塩化アンモニウム溶液(２０％ｗ／ｗ、２相対容積)でクエンチした。その温度で３０分撹拌後、ＨＣｌ(２Ｍ、２相対容積)を、再び温度を−６８℃以下に維持しながら添加した。得られた混合物を環境温度に一晩温め、白色スラリーを得た。水、ＨＣｌ(５Ｍ)および塩水を沈殿が溶けるまで添加した。層を分離し、溶媒を有機層から真空蒸発により除去して、副題化合物を約６５％収率で得た(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノールで汚染)。
１−メタンスルホニル−４−(エトキシカルボニル)−ピペリジン(１モル等量)を、ＤＣＭ(１６相対容積)と共に容器に計り入れ、−７７℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.５モル等量)を、反応温度を−７５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。３時間後、さらにＤＩＢＡＬ溶液(１.５モル等量)を低温で添加した。反応が完了すると、温度を−６７℃以下に維持しながら、反応混合物を塩化アンモニウム溶液(２０％ｗ／ｗ、２相対容積)でクエンチした。その温度で３０分撹拌後、ＨＣｌ(２Ｍ、２相対容積)を、再び温度を−６８℃以下に維持しながら添加した。得られた混合物を環境温度に一晩温め、白色スラリーを得た。水、ＨＣｌ(５Ｍ)および塩水を沈殿が溶けるまで添加した。層を分離し、溶媒を有機層から真空蒸発により除去して、副題化合物を約６５％収率で得た(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノールで汚染)。
方法Ｄ
ＤＣＭ(５相対容積)および塩化オキサリル(３モル等量)の溶液を−７０℃以下に冷却した。別の容器で、ＤＣＭ(２相対容積)およびＤＭＳＯ(６モル等量)を混合し、その後塩化オキサリル溶液にシリンジを介して添加し、添加中、温度を−６４℃以下に維持した。１０分撹拌後、(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノール(１モル等量)のＤＣＭ(５相対容積)およびＤＭＳＯ(０.５相対容積)溶液を添加し、添加中、温度を−６０℃以下に維持した。反応混合物を−７０℃で４０分放置し、その後トリエチルアミン(７.５モル等量)を、シリンジを介してゆっくり添加した。反応混合物を室温に一晩温めた。ＨＣｌ(２Ｍ、５相対容積)を添加し、その間反応物を氷水浴で冷却した。ＤＣＭ(５相対容積)を添加し、その後層を分離し、ＤＣＭ層を：ＨＣｌ(２Ｍ、５相対容積)；次いで重炭酸ナトリウム溶液(飽和、５相対容積)；そして最後に塩水(５相対容積)で洗浄した。有機溶媒を有機相から真空で、除去し、副題物を約７５％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.69(s, 1H), 3.68 - 3.54(m, 2H), 2.96(ddd, J = 12.3, 9.7, 2.8 Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2.43(dquintet, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.10 - 2.00(m, 2H), 1.81(dtd, J = 13.8, 9.8, 3.9 Hz, 2H)。
ＤＣＭ(５相対容積)および塩化オキサリル(３モル等量)の溶液を−７０℃以下に冷却した。別の容器で、ＤＣＭ(２相対容積)およびＤＭＳＯ(６モル等量)を混合し、その後塩化オキサリル溶液にシリンジを介して添加し、添加中、温度を−６４℃以下に維持した。１０分撹拌後、(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノール(１モル等量)のＤＣＭ(５相対容積)およびＤＭＳＯ(０.５相対容積)溶液を添加し、添加中、温度を−６０℃以下に維持した。反応混合物を−７０℃で４０分放置し、その後トリエチルアミン(７.５モル等量)を、シリンジを介してゆっくり添加した。反応混合物を室温に一晩温めた。ＨＣｌ(２Ｍ、５相対容積)を添加し、その間反応物を氷水浴で冷却した。ＤＣＭ(５相対容積)を添加し、その後層を分離し、ＤＣＭ層を：ＨＣｌ(２Ｍ、５相対容積)；次いで重炭酸ナトリウム溶液(飽和、５相対容積)；そして最後に塩水(５相対容積)で洗浄した。有機溶媒を有機相から真空で、除去し、副題物を約７５％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.69(s, 1H), 3.68 - 3.54(m, 2H), 2.96(ddd, J = 12.3, 9.7, 2.8 Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2.43(dquintet, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.10 - 2.00(m, 2H), 1.81(dtd, J = 13.8, 9.8, 3.9 Hz, 2H)。
製法４
イソプロピルマロン酸の製造
メルドラム酸(１モル等量)、その後トルエン(５相対容積)およびＩＰＡ(０.５９相対容積)を反応容器に入れた。反応混合物を反応が完了するまで８５〜９０℃に加熱した。次いで反応混合物を環境温度に冷却し、適当な貯蔵容器に移し、トルエン(１相対容積)で容器を洗浄し、この洗液を副題化合物の輸液に添加した。
イソプロピルマロン酸の製造
メルドラム酸(１モル等量)、その後トルエン(５相対容積)およびＩＰＡ(０.５９相対容積)を反応容器に入れた。反応混合物を反応が完了するまで８５〜９０℃に加熱した。次いで反応混合物を環境温度に冷却し、適当な貯蔵容器に移し、トルエン(１相対容積)で容器を洗浄し、この洗液を副題化合物の輸液に添加した。
製法５
イソプロピル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエートの製造
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタナール(１モル等量)を反応容器に入れ、その後ラインをトルエン(１１相対容積)で洗浄した。ピペリジン(０.１モル等量)を容器に入れ、その後ラインをトルエン(０.５相対容積)で洗浄し、反応混合物を８５〜９５℃に加熱した。イソプロピルマロン酸(１.２５モル等量)のトルエン溶液(上記の通り製造)を、ほぼ同量の１０回に分け、６〜８時間にわたり添加し、反応混合物を完了するまで８５〜９５℃で撹拌した。次いで反応混合物を４０〜５０℃に冷却し、ＨＣｌ(０.５Ｍ、３相対容積)を、温度を４０〜５０℃に維持しながら反応物に添加した。少なくとも１５分撹拌後、層を分離した。まだ温度は４０〜５０℃に維持したまま、重炭酸ナトリウム(０.５Ｍ、３相対容積)を有機相に添加した。２相混合物を少なくとも１５分撹拌し、その後相を分離し、有機相を水(３相対容積)で洗浄した。次いで、有機相を４０〜５０℃の真空蒸留により１６相対容積まで濃縮した。トルエン(３.５相対容積)を入れ、溶液を４０〜５０℃で浄化し、次いで真空蒸留により約７相対容積まで濃縮した。次いで、混合物を０〜１０℃に冷却し、少なくとも６０分その温度で撹拌し、その後副題化合物を濾過により単離し、残渣をトルエン(２相対容積)で０〜１０℃で洗浄した。固体を乾燥させて、副題化合物を、約５９％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.87(dd, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.81(dd, J = 15.8, 0.9 Hz, 1H), 5.07(quintet, J = 6.2 Hz, 1H), 3.82(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.74(td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.17(m, 1H), 1.95 - 1.80(m, 2H), 1.57(ddd, J = 24.9, 11.7, 4.0 Hz, 2H), 1.27(d, J = 6.4 Hz, 6H)。
イソプロピル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエートの製造
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.87(dd, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.81(dd, J = 15.8, 0.9 Hz, 1H), 5.07(quintet, J = 6.2 Hz, 1H), 3.82(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.74(td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.17(m, 1H), 1.95 - 1.80(m, 2H), 1.57(ddd, J = 24.9, 11.7, 4.0 Hz, 2H), 1.27(d, J = 6.4 Hz, 6H)。
類似の方法を使用して、以下の化合物を製造した：
エチル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエート
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.30(3H, t, J = 7), 1.57(2H, qd, J = 12 and 4), 1.88(2H, d, J = 13.5), 2.27(1H, m), 2.74(2H, td, J = 11.5 and 2), 2.79(3H, s), 3.82(2H, m), 4.20(2H, q, J = 7), 5.83(2H, d, J = 16), 6.89(1H, dd, J = 16 and 6.5)。
エチル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエート
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.45-1.62(2H, m), 1.49(9H, s), 1.87(2H, m), 2.24(1H, m), 2.74(2H, td, J = 12 and 2.5), 2.79(3H, s), 3.81(2H, m), 7.75(1H, dd, J = 15.5, 1.5), 6.79(1H, dd, J = 15.5 and 6.5)。
製法６
３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペン酸の製造
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタナール(１モル等量)を、トルエン(０.３５相対容積)、ピリジン(１.２相対容積)およびピペリジン(０.０１４モル等量)と共に、反応容器に入れた。マロン酸(１.１２モル等量)を固体として添加し、反応混合物を８７℃で１時間、その後１０６℃で４５分加熱した。さらにピペリジン(０.０１４モル等量)およびマロン酸(０.７モル等量)を入れ、さらに１０６℃で撹拌後、反応は完了した。反応混合物を５０℃に冷却し、ＭＴＢＥ(３.３相対容積)の添加が副題化合物の沈殿をもたらし、それを吸引下、濾過により単離した。残渣をフィルター上でＭＴＢＥ(２×３.３相対容積)で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、副題化合物を、約９２％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 6.78(dd, J = 15.7, 6.5 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 15.7, 1.2 Hz, 1H), 3.54(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 2.72(td, J = 11.9, 2.3 Hz, 2H), 2.26(dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.78(d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.37(qd, J = 12.2, 3.6 Hz, 2H)。
３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペン酸の製造
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタナール(１モル等量)を、トルエン(０.３５相対容積)、ピリジン(１.２相対容積)およびピペリジン(０.０１４モル等量)と共に、反応容器に入れた。マロン酸(１.１２モル等量)を固体として添加し、反応混合物を８７℃で１時間、その後１０６℃で４５分加熱した。さらにピペリジン(０.０１４モル等量)およびマロン酸(０.７モル等量)を入れ、さらに１０６℃で撹拌後、反応は完了した。反応混合物を５０℃に冷却し、ＭＴＢＥ(３.３相対容積)の添加が副題化合物の沈殿をもたらし、それを吸引下、濾過により単離した。残渣をフィルター上でＭＴＢＥ(２×３.３相対容積)で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、副題化合物を、約９２％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 6.78(dd, J = 15.7, 6.5 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 15.7, 1.2 Hz, 1H), 3.54(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 2.72(td, J = 11.9, 2.3 Hz, 2H), 2.26(dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.78(d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.37(qd, J = 12.2, 3.6 Hz, 2H)。
製法７
２−(３,５−ジフルオロフェニル)−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナンの製造
(この化合物は、３,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ネオペンチルグリコール環状エステルの名で市販されている。)
トルエン(１７相対容積)、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１モル等量)およびネオペンチルグリコール(１.２５等量)を反応容器に入れ、ディーン−スターク条件下で２時間還流(１１８℃)した。次いで、反応物の容積を４相対容積に減少させ、次いで５０℃に冷却した。水(３相対容積)を添加し、相を分離した。塩水(３相対容積)を添加し、相を分離した。溶媒を真空蒸留により有機層から除去し、副題物を約８７％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.27(td, J = 4.0, 2.1 Hz, 2H), 6.83(dd, J = 11.4, 6.5 Hz, 1H), 3.76(s, 4H), 1.02(s, 6H)。
２−(３,５−ジフルオロフェニル)−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナンの製造
(この化合物は、３,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ネオペンチルグリコール環状エステルの名で市販されている。)
トルエン(１７相対容積)、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１モル等量)およびネオペンチルグリコール(１.２５等量)を反応容器に入れ、ディーン−スターク条件下で２時間還流(１１８℃)した。次いで、反応物の容積を４相対容積に減少させ、次いで５０℃に冷却した。水(３相対容積)を添加し、相を分離した。塩水(３相対容積)を添加し、相を分離した。溶媒を真空蒸留により有機層から除去し、副題物を約８７％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.27(td, J = 4.0, 2.1 Hz, 2H), 6.83(dd, J = 11.4, 6.5 Hz, 1H), 3.76(s, 4H), 1.02(s, 6H)。
製法８
Ｎ−(１−｛(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル｝ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミドの製造
イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエート(１モル等量)、その後ＴＨＦ(５相対容積)を反応容器に入れ、得られた混合物を−１０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ(ＴＨＦ中１Ｍ、３.４モル等量)を添加し、添加中、温度を−５から−１０℃に維持した。反応完了後、反応混合物をそれにＨＣｌ(５Ｍ、６.２モル等量)およびＮａＣｌ溶液(１０％ｗ／ｖ、３.７相対容積)の混合物を３５℃で添加することによりクエンチした。得られた混合物を２０℃に冷却し、相を分離し、有機相をＮａＣｌ溶液(１０％ｗ／ｖ、３.６相対容積)で洗浄した。有機相の容積を大気圧蒸留により４相対容積に減少させ、次いでアセトニトリル(８相対容積)を添加した。これを３回繰り返した。次いで溶液を０℃に冷却し、トシルクロライド(１.２５モル等量)およびトリメチルアミンヒドロクロライド(０.０９５モル等量)、続いてアセトニトリル(２.１相対容積)を添加した。トリエチルアミン(１.８モル等量)のアセトニトリル(０.７５相対容積)中の混合物を別の容器で作り、反応容器に添加し、添加中、温度を０〜５℃に維持した。反応完了後、水(０.１４相対容積)、その後ＨＣｌ(５Ｍ、０.５モル等量)およびＫＣｌ溶液(１０％ｗ／ｖ、４相対容積)を添加した。相を分離し、有機相をＫＣｌ溶液(１０％ｗ／ｖ、３相対容積)で洗浄した。
Ｎ−(１−｛(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル｝ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミドの製造
炭酸カリウム(３.５モル等量)およびＮ−エチル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド(０.９５モル等量)、続いてアセトニトリル(９.７相対容積)を反応容器に入れた。反応混合物を７５℃に加熱し、２０時間放置し、その後水(７.５相対容積)を添加し、反応混合物を全固体が溶解するまで５０℃で放置した。次いで反応混合物を環境温度に冷却し、相を分離し、有機相を残した。アセトニトリルを添加して反応混合物の容積を約１３.８相対容積に戻した。ＫＯＨ(１０％ｗ／ｖ ＫＣｌ溶液中０.５％、８.４相対容積)を添加し、相を分離し、その後さらにアセトニトリルを入れて、有機相を約１４相対容積に維持した。２回目のＫＯＨ洗浄(８.４相対容積)後、有機相を大気圧蒸留により４相対容積の容積に減少させた。アセトニトリルを添加して７相対容積の容積とし、これを再び４相対容積まで蒸留した。約８相対容積までアセトニトリルで希釈後、反応物を７５℃に加熱し、コハク酸(０.８６モル等量)、続いてアセトニトリル(３相対容積)を添加した。混合物を清潔な容器にふるい入れ、６０℃に冷却し、その後種晶添加した(これは、この反応に固体を戻す前に、固体を得るために、少量の反応物を抜き取り、冷却することにより製造した)。次いで、反応物を４時間、６０℃に放置し、次いで１５℃に冷却した。生成物を吸引下濾過により単離し、生成物をアセトニトリルで洗浄し、バキュームオーブンで乾燥させ、副題化合物を、約７５％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.83(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46(dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 2H), 7.02(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93(d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.13 - 3.97(m, 0.5H), 3.81(d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.58(m, 0.5H), 3.55(d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.43(d, J = 37.2 Hz, 1H), 3.29(d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.10(m, 5H), 2.94 - 2.67(m, 7H), 2.61(t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.42(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.20 - 2.03(m, 1H), 2.02 - 1.78(m, 5H), 1.76 - 1.23(m, 6H), 1.20 - 0.93(m, 4H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.83(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46(dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 2H), 7.02(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93(d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.13 - 3.97(m, 0.5H), 3.81(d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.58(m, 0.5H), 3.55(d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.43(d, J = 37.2 Hz, 1H), 3.29(d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.10(m, 5H), 2.94 - 2.67(m, 7H), 2.61(t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.42(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.20 - 2.03(m, 1H), 2.02 - 1.78(m, 5H), 1.76 - 1.23(m, 6H), 1.20 - 0.93(m, 4H)。
実施例１
イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエートの製造(３,５−ジフルオロフェニルボロン酸を使用)
触媒溶液を、Ｒ−ＢＩＮＡＰ(０.０４５モル等量)およびビス(１,５−シクロオクタジエンロジウムクロライド)、(０.０２モル等量)、その後ＴＨＦ(２.８相対容積)を容器に入れることにより製造した。混合物を完全に溶解するまで撹拌した。
イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエートの製造(３,５−ジフルオロフェニルボロン酸を使用)
大きな反応容器に、イソプロピル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエート(１モル等量)、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１.３５モル等量)および炭酸カリウム(１.３５モル等量)を入れた。次いでＴＨＦ(７.８相対容積)およびＩＰＡ(１モル等量)を入れ、混合物を６０℃に加熱した。次いで触媒溶液をこの混合物に添加し、ＴＨＦ(１.４相対容積)のライン洗液を使用してこの移動を促進した。次いで、得られた混合物を６０℃で２時間放置した。反応混合物を室温に溶解し、Ｌ−システイン(０.９相対重量)の水(１２相対容積)溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで相を分離し、有機部分を３.５相対容積まで濃縮した。次いでＩＰＡ(１０.５相対容積)を入れ、次いでを再び３.５相対容積まで濃縮した。さらにＩＰＡ(１０.５相対容積)を入れ、再びバッチを３.５相対容積まで濃縮した。最後に、さらに１０.５相対容積のＩＰＡを入れ、得られた混合物を３０−３５℃で１５−３０分放置し、次いで７０℃に加熱した。次いで混合物を結晶化容器に濾過して入れた。ＩＰＡ(１.５相対容積)のライン洗液を使用して、移動を促進した。
約１％の結晶化溶液を除去して、種晶サンプルを得た。これは静置により結晶化した。
結晶化溶液を５０℃に冷却し、次いで１２℃／時間で２０℃に冷却した。結晶化溶液が４０℃の時に種晶を添加した。結晶化溶液を室温で一晩放置した。
結晶化した生成物を吸引濾過により単離した。得られたケーキをＩＰＡ(３.５相対容積)で洗浄した。次いで、洗浄したケーキを５０℃で真空オーブン中、一定重量まで乾燥させ、副題化合物を７５％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)0.96(3H, d, J = 6), 1.02(3H, d, J = 6), 1.10(1H, qd, J = 12.5 and 4), 1.18(1H, qd, J = 12.5 and 4), 1.33(1H, d, J = 12.5), 1.60(1H, m), 1.88(1H, d, J=12.5), 2.49-2.66(3H, m), 2.80(1H, dd, J = 15 and 5), 2.81(3H, s), 2.91(1H, m), 3.46(1H, d, J= 12), 3.57(1H, d, J = 12), 4.71(1H, septet, J = 6), 6.98(2H, dd, J = 8 and 1.5), 7.05(1H, tt, J = 9.5 and 1.5)。
結晶化溶液を５０℃に冷却し、次いで１２℃／時間で２０℃に冷却した。結晶化溶液が４０℃の時に種晶を添加した。結晶化溶液を室温で一晩放置した。
結晶化した生成物を吸引濾過により単離した。得られたケーキをＩＰＡ(３.５相対容積)で洗浄した。次いで、洗浄したケーキを５０℃で真空オーブン中、一定重量まで乾燥させ、副題化合物を７５％収率で得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)0.96(3H, d, J = 6), 1.02(3H, d, J = 6), 1.10(1H, qd, J = 12.5 and 4), 1.18(1H, qd, J = 12.5 and 4), 1.33(1H, d, J = 12.5), 1.60(1H, m), 1.88(1H, d, J=12.5), 2.49-2.66(3H, m), 2.80(1H, dd, J = 15 and 5), 2.81(3H, s), 2.91(1H, m), 3.46(1H, d, J= 12), 3.57(1H, d, J = 12), 4.71(1H, septet, J = 6), 6.98(2H, dd, J = 8 and 1.5), 7.05(1H, tt, J = 9.5 and 1.5)。
類似の方法を使用して、以下の化合物を製造した：
１. イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパノエート
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.11(3H, d, J = 6), 1.12(3H, d, J = 6), 3.01-3.05(5H, m), 4.62(1H, t, J = 8), 4.93(1H, septet, J = 6), 6.68(1H, tt, J = 8.2 and 2), 6.75-6.80(2H, m), 7.45(2H, d, J = 8), 7.90(2H, d, J = 8)。
１. イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパノエート
２. イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパノエート
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.10(6H, d, J = 6), 2.45(3H, s), 2.94(2H, d, J = 8), 4.46(1H, t, J = 8), 4.92(1H, septet, J = 6), 6.63(1H, tt, J = 9 and 2), 6.72-6.77(2H, m), 7.12(2H, d, J = 8), 7.19(2H, d, J = 8)。
３. イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−ニトロフェニル]プロパノエート
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.12(3H, d, J = 6), 1.13(3H, d, J = 6), 3.01(1H, d, J = 8), 4.62(1H, t, J = 8), 4.92(1H, septet, J = 6), 6.68(1H, tt, J = 9 and 2.5), 6.72-6.77(2H, m), 7.39(2H, d, J = 8.5), 8.18(2H, d, J = 8.5)。
４. イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−フェニルプロパノエート
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.09(3H, d, J = 6.5), 1.10(3H, d, J = 6.5), 2.97(2H, d, J = 8), 4.50(1H, t, J = 8), 4.92(1H, sextet, J = 6.5), 6.62(1H, tt, J = 9 and 2.5), 6.73-6.80(2H, m), 7.18-7.32(5H, m)。
５. イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)プロパノエート
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.10(6H, d, J = 6.5), 2.94(2H, d, J = 8), 3.77(3H, s), 4.92(1H, septet, J = 6.5), 6.62(1H, tt, J = 9.5 and 2.5), 6.72-6.77(2H, m), 6.83(2H, d, J = 8.5), 7.12(2H, d, J = 8.5)。
実施例２
イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエートの製造(２−(３,５−ジフルオロフェニル)−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナンを使用)
触媒溶液を、Ｒ−ＢＩＮＡＰ(０.０３５モル等量)およびビス(１,５−シクロオクタジエンロジウムクロライド)、(０.０１５モル等量)、その後ＴＨＦ(２.０相対容積)を容器に入れることにより製造した。混合物を完全に溶解するまで撹拌した。
イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエートの製造(２−(３,５−ジフルオロフェニル)−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナンを使用)
大きな反応容器に、イソプロピル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエート(１モル等量)、２−(３,５−ジフルオロフェニル)−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン(１.５モル等量)および炭酸カリウム(０.２モル等量)を入れた。次いで、ＴＨＦ(１０相対容積)およびＩＰＡ(１.１モル等量)を入れ、次いで、混合物を６０℃に加熱した。次いで、触媒溶液をこの混合物に添加し、反応混合物を６０−６６℃で２時間放置した。粗反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥに十分に溶解させ、この溶液をシリカのパッドを通して濾過した。得られた溶液を真空で濃縮し、イソヘキサンおよびＭＴＢＥを使用してトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、一晩、真空オーブンで４０℃で乾燥させた。表題化合物を６７％収率で得た。
類似の方法を使用して、以下の化合物を製造した：
１. エチル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエート
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.12(3H, t, J = 7), 1.24(1H, qd, J = 12.5 and 4.5), 1.39(1H, qd, J = 12.5 and 4.5), 1.50(1H, dt, J = 14 and 1.5), 1.59(1H, m), 1.89(1H, dt, J = 12.5 and 2.5), 2.49-2.58(2H, m), 2.63(1H, td, J = 9.5 and 2.5), 2.75(3H, s), 2.76(1H, dd, J = 15 and 5), 2.96(1H, td, J = 9 and 5), 3.74(1H, m), 3.85(1H, m), 4.02(2H, q, J = 7), 6.65-6.72(3H, m)。
１. エチル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエート
２. ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエート
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.20-1.60(4H, m), 1.25(9H, s), 1.88(1H, m), 2.40-2.75(4H, m), 2.75(3H, s), 2.90(1H, m), 3.74(1H, m), 3.85(1H, m), 6.64-6.72(3H, m)。
３. ベンジル４−[(１Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−イソプロポキシ−３−オキソプロピル]ピペリジン−１−カルボキシレート
この場合のe.e.は７８−８０％であることが判明した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.04(3H, d, J = 6), 1.10(3H, d, J = 6), 1.10-1.25(2H, m), 1.38(1H, br m), 1.62(1H, br m), 1.76(1H, br m), 2.49(1H, dd, J = 15 and 9.5), 2.64(1H, br m), 2.73(2H, dd, J = 15 and 5.5), 2.91(1H, m), 4.12-4.32(2H, br m), 4.86(1H, septet, J = 6), 5.10(2H, s), 6.62-6.71(3H, m), 7.26-7.38(5H, m)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)1.04(3H, d, J = 6), 1.10(3H, d, J = 6), 1.10-1.25(2H, m), 1.38(1H, br m), 1.62(1H, br m), 1.76(1H, br m), 2.49(1H, dd, J = 15 and 9.5), 2.64(1H, br m), 2.73(2H, dd, J = 15 and 5.5), 2.91(1H, m), 4.12-4.32(2H, br m), 4.86(1H, septet, J = 6), 5.10(2H, s), 6.62-6.71(3H, m), 7.26-7.38(5H, m)。
Claims (9)
- 式(Ｉ)：
の化合物の製造方法であって；式(II)：
のフッ素化ボロン化合物１から２(例えば１から１.５)モル当量を：
０.８から１.５モル当量のアルコール；
ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物；
ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物と結合して触媒複合体を形成する適当なリガンド；
塩基；および
適当な溶媒；
の存在下で反応させることを含み、
当該反応を４０から１１０℃の範囲の温度で行う、方法。 - Ｒ１が、所望によりハロ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)で置換されているフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
- Ｎ−置換ピペリジン−４−イルが、環窒素上にＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハロアルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)を有するピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
- Ｒ３がエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
- Ｒ６が３−フルオロであり；そしてＲ７およびＲ８が独立して水素またはフルオロである、請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
- アルコールがＣ１−１０脂肪族直鎖または分枝鎖非環状アルコールまたはＣ３−１０環状アルコールである、請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
- 塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩である、請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
- ロジウム(Ｉ)触媒前駆体化合物がアセチルアセトビス[エチレン]ロジウム(Ｉ)、[Ｒｈ(ＣＯＤ)Ｃｌ]２または[Ｒｈ(ＣＯＤ)(ＭｅＣＮ)２]ＢＦ４である、請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
- 式(II)
の化合物。
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| JP2014505013A (ja) * | 2010-10-28 | 2014-02-27 | コグニス・アイピー・マネージメント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | β−官能化脂肪族エステルの製造方法 |
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