BRPI0618617A2 - processo para a preparação de derivados de éster ß-(fluorfenil)-propanoato - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE DERIVADOS DE éSTER <225>-(FLUORFENIL)-PROPANOATO. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto of fórmula (I): que compreende a reação de um composto de fórmula (II): com um composto de boro fluorado de fórmula (III): na presença de: um álcool; um composto pré-catalisador de ródio (I); um ligante adequado que se liga ao composto pré-catalisador de ródio para formar um complexo catalítico; uma base; e, um solvente adequado; o processo sendo conduzido a uma temperatura na faixa de 40 a 110(198>C. Os compostos de fórmula (I) são úteis na preparação de compostos farmacêuticamente ativos.
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ESTER β- (FLUORFENIL)-PROPANOATO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de éster β-(fluorfenil)-propanoato assimétricos pela reação de um ácido borônico fenil fluorado ou éster deste com um éster propenoato α,β- insaturado na presença de um complexo catalítico de ródio (I) quiral e uma base. Derivados de β-(fluorfenil)- propanoato são úteis como intermediários na preparação de fármacos. (Ver, por exemplo, WO 2004/056773 e WO 2005/009959) .
A adição 1,4 assimétrica de ácidos e ésteres borônicos (em conjunto: compostos de boro) a cetonas α, β- insaturadas e ácidos a,β-insaturados é descrita em Synlett. (2002) 1791-4; Org. Lett. (2003) 5 681-4; J. Am. Chem. Soe. (2002) 12_4 5052-8; J. Org. Chem. (2000) 65 5951-5; J. Am. Chem. Soe. (1998) 124 5579-80; J. Org. Chem. (2001) 66 6852-6; Tetrahedron: Asymmetry (1999) 10 4047-56; J. Org. Chem. (2001) 66 8944-6; WO 2004/056773; e, WO 2005/009959.
Em todas estas publicações é utilizado um excesso dos compostos de boro (2 equivalentes ou mais - algumas vezes até 10 equivalentes) devido à proto-desboronação mediada por ródio dos compostos de boro nas condições processuais. É postulado que o mecanismo de proto-desboronação envolve um composto de aril-ródio (formado durante o processo) sendo interceptado por uma molécula de água ou álcool e formação de um areno correspondente. Alternativamente, é postulado que a reação de produção em questão envolve o mesmo composto de aril-ródio complexando e então sendo inserido por oxidação no derivado éster propenoato.
Uma base inorgânica, na forma sólida, é utilizada nos processos descritos acima e, por esta razão, a mistura reacional destes processos é heterogênea.
O problema da proto-desboronação de compostos de boro fluorados é identificado no J. Org. Chem. (2001) 66_ 6852-6 e na Org. Lett. (2003) 5 (5) 681-4. Este é um problema significativo, tendo em vista o alto custo dos compostos de boro fluorados. A presente invenção soluciona este problema pela utilização de até 2 equivalentes de um álcool no lugar da água, possibilitando assim uma menor quantidade de composto de boro fluorado a ser utilizada no processo, desta forma, reduzindo o custo dos insumos do processo.
Embora álcoois possam também estar envolvidos com a degradação de compostos de boro, a taxa de degradação é consideravelmente mais lenta na presença de um álcool, em relação à taxa com um equivalente na presença de água.
Conforme já mencionado, a mistura reacional dos processos acima é heterogênea. Uma vantagem adicional da utilização de um álcool no lugar de água, é que, quando se utiliza água, as partículas de base se aglomeram reduzindo, desta forma, a área superficial disponível para a reação, criando um sistema de mistura menos eficiente, impedindo significativamente, por esta razão, o progresso da reação. Isto é de particular importância quando se trabalha em grande escala. Quando um álcool é utilizado no lugar de águam a base permanece como partículas .finamente divididas (isto é, não ocorre aglomeração) e é mantido um sistema de mistura efetivo. A utilização do álcool resulta, desta forma, em uma taxa de reação aceitável e em um processo em escala mais robusto e confiável.
Assim, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) :
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde R1 é piperidin-4-il N-substituido ou fenil opcionalmente substituído; R3 é alquil C1-6, fenil opcionalmente substituído ou fenil (alquil C1-4) opcionalmente substituído; R6 é flúor; e R7 e R8 são, independentemente, hidrogênio ou flúor; o processo compreendendo a reação de um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 4</formula>
com de 1 a 2 (por exemplo, 1 a 1,5) equivalentes molares de um composto de boro fluorado de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 4</formula> onde R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6, fenil ou fenil (alquil C1-4) ; ou R4 e R5 se unem para formar um anel;
na presença de:
0,8 a 1,5 equivalentes molares de um álcool; um composto pré-catalisador de ródio (I) ; um ligante adequado que se liga ao composto pré- catalisador de ródio (I) para formar um complexo catalítico;
uma base; e, um solvente adequado; o processo sendo conduzido a uma temperatura na faixa de 40 a 110°C.
Em um outro aspecto, quando R1 é fenil opcionalmente substituído é, por exemplo, fenil opcionalmente substituído por halogênio, S (O)2 (alquil C1_4) , S (0) 2 (haloalquil C1-4) , S(O)2NH2, S (O) 2NH (alquil Ci_4) , S (0) 2N (alquil C1_4)2, ciano, alquil C1-4, alcoxi C1_4, haloalquil C1_4, haloalcoxi C1_4, C(O)NH2, C (O)NH(alquil C1_4) , C(0)N(alquil Ci_4)2, CO2H, CO2 (alquil C1_4) , NHC (0) (alquil C1_4) , NHS (0) 2 (alquil C1_4) , C(O) (alquil C1_4) ou C(O) (haloalquil C1-4) .
Em ainda um outro aspecto, quando R1 é fenil opcionalmente substituído é, por exemplo, fenil com uma única substituição (por exemplo na posição 4) por halogênio, S (O)2 (alquil C1-4) , S (0) 2 (haloalquil C1_4) , C(O) (alquil C1_4) ou C(O) (haloalquil C1_4) .
Em um aspecto adicional, R1 é fenil 4-substituído em que o substituinte é S (O)2 (alquil Ci_4) (tal como S(O)2CH3).
Piperidin-4-il N-substituído é, por exemplo, piperidin-4-il com alquil C1_4, S (O)2 (alquil C1_4) , S(O)2 (haloalquil C1-4) , C(O)(alquil C1-4) ou C(O)(haloalquil C1-4) no nitrogênio do anel. Em ainda um aspecto adicional, piperidin-4-il N-substituido é, por exemplo, piperidin-4-il com S(0)2(alquil C1-4) (tal como S(O)2CH3) no nitrogênio do anel.
Em um aspecto adicional R3 é etil, iso-propil ou tert-butil.
Quando R4 e R5 se unem para formar um anel, se unem para formar, por exemplo, (CR'R")n onde η é 2, 3, 4, 5 ou 6; e R' e R" são, independentemente, hidrogênio ou alquil C1-4, e R' e R" podem ser diferentes em diferentes átomos de carbono. Desta forma, quando R4 e R5 se unem para formar um anel, a cadeia de carbono formada por R4 e R5 é, por exemplo, CH2-C(CH3)2-CH2 (neopentil) ou C(CH3)2-C(CH3)2 (pinacol).
Em um outro aspecto, R6 é 3-fluor; e R7 e R8 são, independentemente, hidrogênio ou flúor (por exemplo, R7 é 5-fluor ou hidrogênio, e R8 é hidrogênio).
Em ainda um outro aspecto R4 e R5 são, por exemplo, hidrogênio, alquil C1-4 ou se unem para formar (CR'R")n onde n é 2, 3 ou 4; e R' e R" são, independentemente, hidrogênio ou alquil C1-4, e R' e R" podem ser diferentes ou estar em átomos de carbono diferentes. Por exemplo, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, metil ou etil, ou, quando R4 e R5 se unem para formar um anel, a cadeia de carbono formada por R4 e R5 é, por exemplo, CH2-C(CH3)2-CH2 (neopentil) ou C(CH3)2-C(CH3)2 (pinacol).
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo em que R7 é F e R8 é H. Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo em que R6 é 3-F, R7 é 5-F e R8 é H.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um processo em que R1 é N-(SO2CH3) piperidin-4-il ou 4- (SO2CH3) fenil.
Um álcool é, por exemplo, um álcool aciclico alifático de cadeia reta ou ramificada C1-10 (por exemplo etanol, propanol, iso-propanol, iso-butanol, sec-butanol ou tert-butanol) ou um álcool cíclico C3-I0 (por exemplo ciclohexanol, ciclobutanol ou ciclopentanol) .
Uma base é, por exemplo, um fosfato, carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino ou metal alcalino terroso, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou fosfato de potássio.
Um composto pré-catalisador de ródio (I) é, por exemplo, acetilacetobis[etileno] ródio (I), [Rh (COD) Cl]2 ou [Rh(COD)(MeCN)2JBF4 (onde COD é ciclooctadieno) .
Ligantes adequados que se ligam ao composto pré- catalisador de ródio (I) para formar um complexo catalítico são, por exemplo, (R)-BINAP, (R)-tol-BINAP, (R)-Digm-BINAP, (R)-u-BINAP, (R) -H8-BINAP.{(β)-ΒΙΝΑΡ é (R)-( + )- 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil; (R) -tol-BINAP é (R)-( + )~ 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil; (R)-Digm-BINAP é N,N" ' -[[2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftaleno-6, 6'di- il]bis(metileno)]diguanidina; (R)-u-BINAP é 2-[bis-(4- metoxi-3, 5-dimetilfenil)fosfino]-2'-difenilfosfino-1,1' - binaftil; e, (R)-H8-BINAP é (R)-2, 2' -bis(difenilfosfino)- 5,6,7,8,5',6',7',8'-octahidro-1,1'-binaftil} .
Solventes adequados incluem solventes etéricos nos quais os componentes reacionais orgânicos são suficientemente solúveis, por exemplo, tetrahidrofurano, 2- metil-tetrahidrofurano, dioxano, ou metil tert-butiléter.
Em um aspecto adicional da presente invenção, é provido um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1 é N- (SO2CH3) piperidin-4-il e R3 é hidrogênio, etil, iso-propil ou tert-butil.
Os compostos de fórmula (II) e (III) podem ser preparados utilizando-se ou adaptando-se métodos descritos na literatura ou descritos aqui.
A invenção será ilustrada agora pelos Exemplos não limitantes a seguir, nos quais, a não ser quer especificado diferentemente:
(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram conduzidas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura na faixa de 18-25°C;
(ii) a evaporação do solvente foi conduzida utilizando-se um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pascais; 4,5-30 mm Hg) com uma temperatura de banho de até 60°C;
(iii) cromatografia, a não ser que indicado de outra forma, significa cromatografia flash em silica gel; a cromatografia em camada fina (TLC) foi conduzida em placas de silica gel;
(iv) em general, o curso das reações foi acompanhado por LC ou GC e os tempos de reação são fornecidos apenas para ilustração; (v) os rendimentos, quando fornecidos, são apenas ilustrativos e não necessariamente aqueles que podem ser obtidos por um desenvolvimento de processo conveniente; as preparações foram repetidas se mais material foi necessário;
(vi) quando fornecidos, os dados de 1H NMR são catados e estão na forma de valores delta para os prótons principais, dados em partes por milhão (ppm) em relação a tetrametilsilano (TMS) como padrão interno, determinados na freqüência especifica no solvente de deutério especificado; as constantes de acoplamento (J) são fornecidas em Hz;
(vii) os símbolos químicos têm seus significados usuais; são utilizados unidades e símbolos SI; e,
(viii) as seguintes abreviações são utilizadas:
THF Tetrahidrofurano;
DCM Diclorometano
DIPE Éter di-iso-propílico
DIBAL Hidreto de i-iso-butilalumínio
DMSO Dimetilsulfóxido
IPA Iso-propanol
R-BINAP (R) -2, 2'-Bis (difenilfosfino) -1,1'-
binaftil
TPAP Per-rutenato de tetrapropilamônio
Eq mol Equivalentes molares
Vol rei Volume relativo
MTBE Metil tert-butiléter
Preparação 1
Preparação of l-metanosulfonil-4-(etoxicarbonil)- piperidina Isonipecotato de etila (1 eq mol) foi carregado em um vaso reacional seguido por uma lavagem em linha de DCM (1 vol rei) . Trietilamina (1 eq mol) foi adicionada ao vaso seguida de uma lavagem em linha de DCM (1 vol rel) . DCM (5 vol rei) foi adicionado ao vaso e a mistura reacional foi resfriada para entre O e 5°C. Foi adicionada ma solução de cloreto de metanosulfonila (1 eq mol) em DCM (2 vol rei) seguida de uma lavagem em linha de DCM (1 vol rei) ao vaso mantendo-se a temperatura entre 1 e 10°C. A mistura reacional foi posta sob agitação entre 0 e 10°C até que a reação estivesse completa. Água purificada (5 vol rei) foi adicionada à mistura reacional e agitou-se por 15 minutos entre 5 e 10°C. As fases resultantes foram separadas e a fase orgânica foi concentrada para aproximadamente 4,5 vol rei por destilação atmosférica. 0 concentrado foi clarificado, e então foi adicionado DIPE (10 vol rei) e a reação foi novamente concentrada para aproximadamente 4,5 vol rei por destilação em pressão reduzida. Uma outra parte de DIPE (10 vol rei) foi adicionada e a suspensão resultante foi posta sob agitação à temperatura ambiente por pelo menos 60 minutos. 0 sólido foi isolado por filtração, lavado com DIPE (2 vol rei) e então secado à temperatura ambiente para produzir o composto sub-titulo com um rendimento aproximado de 93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,46 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,76 (t, J= 11,5 Hz, 2H) , 2,48 - 2, 38 (m, 1H) , 1,90 (d, J = 13,3 Hz, 2H) , 1,56 (dd, J= 35,4, 3,5 Hz, 2H), 1,16 (t, J= 7,2 Hz, 3H) . Preparação 2
Preparação de (l-metanosulfonilpiperidin-4-il)metanol
I-Metanosulfonil-4-(etoxicarbonil)-piperidina (1 eq mol) foi adicionada a um vaso reacional seguida de uma lavagem em linha de THF (6 vol rei). A mistura reacional foi resfriada para entre 0 e 10°C. Foi adicionada uma solução de hidreto de litio alumínio (1M em THF, 0,75 eq mol) seguido de uma lavagem em linha de THF (1 vol rei) ao vaso, mantendo-se a temperatura entre O0 e 20°C, e então a mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente e posta sob agitação até que a reação estivesse completa. A mistura reacional foi resfriada para entre 0 e 2°C. Água purificada (1 vol rei) foi então adicionada ao vaso mantendo-se a temperatura entre O0 e 10°C. 0 pH da reação foi ajustado para < 2 pela adição de HCl 5M, mantendo-se a temperatura entre 0 e 10°C. A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente, posta sob agitação por pelo menos 15 minutos e então as fases foram separadas. Foi adicionado DCM (5 vol rei) à fase aquosa, agitou-se por pelo menos 15 minutos e as fases foram separadas. A primeira fase orgânica (THF) foi concentrada para aproximadamente 3,5 vol rei por destilação a vácuo a 40°C. A segunda fase orgânica (DCM) foi adicionada ao concentrado, as fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada para aproximadamente 3,5 vol rei por destilação atmosférica. Foi adicionado DIPE (10 vol rei) ao resíduo da destilação a de 40 a 45°C. Após concentração para aproximadamente 5 vol rei por destilação a vácuo, mais DIPE (5 vol rei) foi adicionado e a lama resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e posta sob agitação por aproximadamente 60 minutos. O composto sub-titulo foi isolado por filtração, lavado com DIPE (2x1 vol rei) e secado à temperatura ambiente para produzir o composto sub- titulo com um rendimento aproximado de 87%.
1H NMR (400 MHζ, CDCl3) δ 3,84 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 2H), 1,54 (s, 1H), 1,36 (qd, J= 12,5, 4,2 Hz, 2H).
Preparação 3
Preparação de (l-metanosulfon±lpiper±d±n-4-il)metanal
Método A
(I-Metanosulfonilpiperidin-4-il)metanol (1 eq mol) foi dissolvido em DCM (5 vol rei) em um vaso reacional seguido de uma lavagem em linha de DCM (1,2 vol rei). Foi adicionado clorocromato de piridinio (1 eq mol) como uma lama em DCM (10 vol rei) seguido de DCM (5 χ 1,2 vol rei) como lavagens em linha. A mistura reacional foi posta sob agitação durante a noite à temperatura ambiente, após o que foi adicionada água (18,3 vol rei) e as fases foram separadas e a fase em DCM foi passada através de um "chumaço" curto de silica eluindo-se com EtOAc. O solvente foi evaporado do filtrado para produzir o composto sub- titulo como um sólido com aproximadamente 4 0% de rendimento.
Método B
(l-Metanosulfonilpiperidin-4-ií)metanol (1 eq mol) e peneiras moleculares (2,5 eq em peso) e TPAP (0,05 eq mol) foram adicionados a um vaso reacional com DCM (30 vol rei). N-Metil-morfolina N-óxido (1,5 eq mol) foi dissolvido em DCM (5 vol rei) em um vaso separado e adicionado ao primeiro vaso, mantendo-se a temperatura abaixo de 24°C. Uma vez completa a reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite e o solvente foi evaporado do filtrado in vácuo para produzir o composto sub-titulo como um sólido branco com aproximadamente 40% de rendimento.
Método C
1-Metanosulfonil-4-(etoxicarbonil)-piperidina (1 eq mol) foi pesada em um vaso reacional com DCM (16 vol rei) e resfriada para -11°C. DIBAL (1M em THF, 1,5 eq mol) foi adicionado lentamente, mantendo-se a temperatura da reação abaixo de -75°C. Após 3 horas mais uma carga da solução de DIBAL (1,5 eq mol) foi adicionada a baixa temperatura. Uma vez completa a reação a mistura reacional foi interrompida com uma solução de cloreto de amônio (20% em peso, 2 vol rei), mantendo-se a temperatura abaixo de -67°C. Após agitação nesta temperatura por 30 minutos, foi adicionado HCl (2M, 2 vol rei), novamente mantendo-se a temperatura abaixo de -68°C. A mistura resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite para produzir uma lama branca. Água, HCl (5M) e salmoura foram adicionados até a solubilização do precipitado. As camadas foram separadas e o solvente foi removido da camada orgânica por evaporação in vácuo para produzir o composto sub-titulo com aproximadamente 65% de rendimento (contaminado com l-metanosulfonilpiperidin-4-il)metanol).
Método D
Uma solução de DCM (5 vol rei) e cloreto de oxalila (3 eq mol) foi resfriada para menos de -70°C. Em um vaso separado, foram misturados DCM (2 vol rei) e DMSO (6 eq mol) antes de serem adicionados à solução de cloreto de oxalila por meio de uma seringa, mantendo-se a temperatura abaixo de -640C durante a adição. Após agitação por 10 minutos uma solução de (l-metanosulfonilpiperidin-4- il) metanol (1 eq mol) em DCM (5 vol rei) e DMSO (0,5 vol rei) foi adicionada, mantendo-se a temperatura abaixo de -600C durante a adição. A mistura reacional foi mantida a -70°C por 40 minutos antes da adição lenta de trietilamina (7,5 eq mol) por meio de uma seringa. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado HCl (2M, 5 vol rei) durante o resfriamento da reação em um banho de água gelada. Foi adicionado DCM (5 vol rei) antes da separação das camadas e lavagem da camada de DCM com: HCl (2M, 5 vol rei) ; então com uma solução de bicarbonato de sódio (saturada, 5 vol rei); e finalmente com salmoura (5 vol rei). 0 solvente orgânico foi removido da fase orgânica in vácuo para produzir o composto sub-titulo com aproximadamente 75% de rendimento.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,69 (s, 1H) , 3,68 - 3,54 (m, 2H) , 2,96 (ddd, J = 12,3, 9,7, 2,8 Hz, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 2,43 (dquintet, J = 9,5, 4,7 Hz, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,81 (dtd, J = 13,8, 9,8, 3,9 Hz, 2H) .
Preparação 4
Preparação de ácido iso-propilmalônico
Ácido de Meldrum (1 eq mol) foi adicionado a um vaso reacional seguido de tolueno (5 vol rei) e IPA (0,59 vol rei) . A mistura reacional foi aquecida para entre 85 e 90cC até que a reação estivesse completa. A mistura reacional foi então resfriada para a temperatura ambiente e transferida para um recipiente de armazenagem adequado, lavando-se o vaso com tolueno (1 vol rei) e adicionando-se esta lavagem à solução do composto sub-título.
Preparação 5
<formula>formula see original document page 15</formula>
Preparação de 3-(l-metanosulfonilpiperidin-4-il)- propenoafco de iso-propila
<formula>formula see original document page 15</formula>
(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)metanal (1 eq mol) foi adicionado a um vaso reacional seguido de uma lavagem em linha de tolueno (11 vol rei). Foi adicionada piperidina (0,1 eq mol) ao vaso seguida de uma lavagem em linha de tolueno (0,5 vol rei), e a mistura reacional foi aquecida para entre 85 e 95°C. Foi adicionada uma solução do ácido iso-propilmalônico (1,25 eq mol) em tolueno (preparado como descrito acima) em 10 partes aproximadamente iguais durante de 6 a 8 horas e a mistura reacional foi posta sob agitação a entre 85 e 95°C até estar completa. A mistura reacional foi então resfriada para entre 40 e 50°C e foi adicionado HCl (0,5M, 3 vol rei) à reação mantendo-se a temperatura entre 40 e 50°C. Após agitação por pelo menos 15 minutos as fases foram separadas. Foi adicionado bicarbonato de sódio (0,5M, 3 vol rei) à fase orgânica, mantendo-se ainda a temperatura entre 40 e 50°C. A mistura em 2 fases foi posta sob agitação por pelo menos 15 minutos antes das fases serem separadas e lavagem da fase orgânica com água (3 vol rel). A fase orgânica foi então concentrada para aproximadamente 16 vol rel por destilação a vácuo entre 40 e 50°C. Tolueno (3,5 vol rei) foi adicionado, a solução foi clarificada entre 40 e 50°C e então concentrada para aproximadamente 7 vol rel por destilação a vácuo. A mistura foi então resfriada para entre 0 e 10°C e posta sob agitação por pelo menos 60 minutos nesta temperatura antes de se isolar o composto sub-titulo por filtração e lavagem do resíduo com tolueno (2 vol rel) entre 0 e 10°C. 0 sólido foi secado para produzir o composto sub-título com aproximadamente 59% de rendimento.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,87 (dd, J = 15,8, 6,5 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 15,8, 0,9 Hz, 1H), 5,07 (quintet, J = 6,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,74 (td, J = 12,0, 2,4 Hz, 2H), 2,36 - 2,17 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,57 (ddd, J = 24,9, 11,7, 4,0 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Utilizando-se metodologia similar, os seguintes compostos foram preparados:
3- (l-Metanosulfonilpiperidin-4-il)propenoato de etila
<formula>formula see original document page 16</formula>
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,30 (3H, t, J = 7), 1,57 (2H, qd, J= 12 e 4), 1,88 (2H, d,J = 13,5), 2,27 (1H, m), 2,74 (2H, td, J = 11,5 e 2), 2,79 (3H, s), 3,82 (2H, m), 4,20 (2Η, q ,J = 7), 5,83 (2H, d, J = 16), 6,89 (1H, dd, J = 16 e 6,5).
3- (l-Metanosulfonilpiperidin-4-il)propenoato de tert- butila
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,45-1,62 (2H, m) , 1, 49 (9H, S) , 1,87 (2H, m) , 2,24 (1H, m), 2,74 (2H, td, J = 12 e 2,5) , 2,79 (3H, s), 3,81 (2H, m) , 7,75 (1H, dd, J = 15,5, 1,5), 6,79 (1H, dd, J = 15,5 e 6,5).
Preparação 6
Preparação de ácido 3- (l-metanosulfonilpiperidin-4- il)propenóico
(l-Metanosulfonilpiperidin-4-il)metanal (1 eq mol) foi adicionado a um vaso reacional com tolueno (0,35 vol rei), piridina (1,2 vol rei) e piperidina (0,014 eq mol). Foi adicionado ácido malônico (1,12 eq mol) como um sólido e a mistura reacional foi aquecida para 87 0C por 1 hora seguindo — se 106 C por 45 minutos. Após mais uma carga de piperidina (0,014 eq mol) e ácido malônico (0,7 eq mol) e agitação adicional a 106°C, a reação se completou. A mistura reacional foi resfriada para 50°C e foi adicionado MTBE (3,3 vol rei) provocando a precipitação do composto sub-titulo, o qual foi isolado por filtração sob aspiração. O resíduo foi lavado no filtro com MTBE (2 χ 3,3 vol rei) e secado a vácuo durante a noite para produzir o composto sub-titulo com aproximadamente 92% de rendimento.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,78 (dd, J = 15,7, 6,5 Hz, 1H) , 5,75 (dd, J = 15,7, 1,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 2,82 (s, 3H) , 2,72 (td, J = 11,9, 2,3 Hz, 2H) , 2,26 (dt, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 11,0 Hz, 2H) , 1,37 (qd, J= 12,2, 3,6 Hz, 2H).
Preparação 7
Preparação de 2-(3,5-difluorfenil)-5,5-dimetil-l,3,2- dioxaborinano
(Este composto é comercializado com o nome de éster neopentilglicol cíclico do ácido 3,5-difluorbenzeno- borônico).
Tolueno (17 vol rei), ácido 3,5-difluorfenilborônico (1 eq mol) e neopentilglicol (1,25 eq) foram adicionados a um vaso reacional e aquecidos ao refluxo (118°C) sob condições de Dean-Stark por 2 horas. 0 volume da reação foi então reduzido para 4 vol rei e então resfriado para 50°C. Foi adicionada água (3 vol rei) e as fases foram separadas. Foi adicionada salmoura (3 vol rei) e as fases foram separadas. 0 solvente foi removido da camada orgânica por destilação a vácuo para produzir o composto sub-titulo com aproximadamente 87% de rendimento.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (td, J = 4,0, 2,1 Hz, 2H) , 6,83 (dd, J = 11,4, 6,5 Hz, 1H) , 3,76 (s, 4H) , 1,02 (s, 6H).
Preparação 8
Preparação de N- (1-{ (3R) -3- (3,5-difluorfenil)-3-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il) -N- etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida <formula>formula see original document page 19</formula>
Foi adicionado (3R)-3-(3,5-difluorfenil)-3-[1-(metil- sulfonil)piperidin-4-il]propanoato de iso-propila (1 eq mol) a um vaso reacional seguido de THF (5 vol rei) e a mistura resultante foi resfriada para -10°C. Foi
adicionado DIBAL (IM em THF, 3,4 eq mol) mantendo-se a temperatura entre -5 e -IO0C durante a adição. Após a reação estar completa, a mistura reacional foi interrompida por sua adição a uma mistura de HCl (5M, 6,2 eq mol) e solução de NaCl (10% p/v, 3,7 vol rei) a 35°C. A mistura resultante foi resfriada para 20°C e as fases foram separadas, lavando-se a fase orgânica com uma solução de NaCl (10% p/v, 3,6 vol rei). 0 volume da fase orgânica foi reduzido para 4 vol rei por destilação à pressão atmosférica, e foi então adicionada acetonitrila (8 vol rei) . Isto foi repetido 3 vezes. A solução foi então resfriada para O0C e foram adicionados cloreto de tosila (1,25 eq mol) e hidrocloreto de trimetilamina (0, 095 eq mol) seguidos de acetonitrila (2,1 vol rei). Uma mistura de trietilamina (1,8 eq mol) em acetonitrila (0,75 vol rei) foi preparada em um vaso separado e adicionada ao vaso reacional, mantendo-se a temperatura entre 0 e 5°C durante a adição. Após a reação estar completa, foi adicionada água (0,14 vol rei) seguida de HCl (5M, 0,5 eq mol) e uma solução de KCl (10% p/v, 4 vol rel) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução de KCl (10% p/v, 3 vol rel) . Foram adicionados carbonato de potássio (3,5 eq mol) e N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]- N-piperidin-4-ilacetamida (0,95 eq mol) à mistura reacional seguidos de acetonitrila (9,7 vol rel). A mistura reacional foi aquecida para 75°C e mantida por 20 horas, após o que água (7,5 vol rel) foi adicionada e a mistura e a temperatura foram mantidas a 50°C até que todos os sólidos tivessem dissolvido. A mistura reacional foi então resfriada para a temperatura ambiente e as fases foram separadas, mantendo-se a fase orgânica. Acetonitrila foi adicionada para retornar o volume da mistura reacional para cerca de 13,8 vol rel. KOH (0,5% em uma solução 10% p/v de KCl, 8,4 vol rel) foi adicionado e as fases foram separadas, seguindo-se uma outra carga de acetonitrila para manter a fase orgânica com cerca de 14 vol rel. Após uma segunda lavagem com KOH (8,4 vol rel) a fase orgânica foi reduzida em volume para 4 vol rei por destilação atmosférica. Acetonitrila foi adicionada para produzir um volume de 7 vol rel que foi destilado para 4 vol rel novamente. Após diluição para cerca de 8 vol rel com acetonitrila, a reação foi aquecida para 75°C e foi adicionado ácido succinico (0,86 eq mol), seguido de acetonitrila (3 vol rel) . A mistura foi peneirada para um vaso limpo e resfriada para 60°C antes da adição de uma semente (a qual foi obtida por retirada de uma pequena porção da reação e resfriamento para se obter um sólido, antes de retornar este sólido para a reação). A reação foi então mantida por 4 horas a 60°C e então resfriada para 15°C. O produto foi isolado por filtração sob aspiração, lavando-se o produto com acetonitrila e o secando em um forno a vácuo para produzir o composto sub-titulo com aproximadamente 7 5% de rendimento.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,46 (dd, J = 8,1, 4,0 Hz, 2H) , 7,02 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 4,13 - 3,97 (m, 0,5H), 3,81 (d, J = 15,9 Hz, 2H) , 3, 67 - 3, 58 (m, 0,5H), 3,55 (d, J = 11,8 Hz, 1H) , 3,43 (d, J = 37,2 Hz, 1H) , 3,29 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,16 - 3,10 (m, 5H) , 2, 94 - 2, 67 (m, 7H) , 2,61 (t, J = 11,3 Hz, 1H) , 2, 56 - 2, 42 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,20 - 2,03 (m, 1H) , 2, 02 - 1, 78 (m, 5H) , 1, 76 - 1,23 (m, 6H) , 1,20 - 0,93 (m, 4H).
Preparação de (3R)-3-(3,5-difluorfenil)-3-[1-(metil- sulfonil)piperidin-4-il]propanoato de Iso-propila (utilizando-se ácido 3,5-difluorfenilborônico).
<formula>formula see original document page 21</formula>
Uma solução de catalisador foi preparada colocando-se R-BINAP (0, 045 eq mol) e bis (cloreto de 1,5-cicloocta- dienoródio), (0,02 eq mol) em um vaso seguidos de THF (2,8 rei vol) . A mistura foi posta sob agitação para se obter dissolução completa. A um vaso reacional maior foram adicionados 3— (1 — metanosulfonilpiperidin-4-il)propenoato de iso-propila (1 eq mol), ácido 3,5-difluorfenilborônico (1,35 eq mol) e carbonato de potássio (1,35 eq mol). THF (7,8 vol rei) e IPA (1 eq mol) foram então adicionados e a mistura foi aquecida para 60°C. A solução de catalisador foi então adicionada a esta mistura, e uma lavagem em linha de THF (1,4 vol rei) foi utilizada para facilitar esta transferência. A mistura resultante foi então mantida a 60°C por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e foi adicionada uma solução de L- cisteina (0,9 peso relativo) em água (12 vol rei). A mistura resultante foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. As fases foram então separadas e a parte orgânica foi concentrada para um volume de 3,5 vol rei. IPA (10,5 vol rei) foi então adicionado e a batelada foi então concentrada novamente para um volume de 3,5 vol rei. Mais IPA (10,5 vol rei) foi adicionado, e novamente a batelada foi concentrada para um volume de 3,5 vol rei. Finalmente mais 10,5 vol rei de IPA foram adicionados, e a mistura resultante foi mantida a 30-35°C por 15-30 minutos, então aquecida para 70 C. A mistura foi então filtrada em um vaso de cristalização. Uma lavagem em linha de IPA (1,5 vol rei) foi utilizada para facilitar a transferência.
Cerca de 1% da solução de cristalização foi removida para prover uma amostra semente. Esta cristalizou em repouso.
A solução de cristalização foi resfriada para 50°C, e então foi resfriada a 12°C/hora para 20°C. A semente foi adicionada quando a solução de cristalização estava a 40°C. A solução de cristalização foi mantida à temperatura ambiente durante a noite.
O produto cristalizado foi isolado por filtração com aspiração. A torta resultante foi lavada com IPA (3,5 vol rei) . A torta lavada foi então secada para massa constante em um forno a vácuo a 50°C para produzir o composto sub- título com 75% de rendimento.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, d, J = 6), 1,02 (3H, d,J = 6), 1,10 (1H, qd, J = 12,5 e 4), 1,18 (1H, qd, J= 12,5 e 4), 1,33 (1H, d ,J= 12,5), 1,60 (1H, m) , 1,88 (1H, d, J = 12,5), 2,49-2,66 (3H, m), 2,80 (1H, dd, J= 15 e 5), 2,81 (3H, s), 2,91 (1H, m) , 3,46 (1H, d, J= 12), 3,57 (1H, d, J = 12), 4,71 (1H, septet, J = 6), 6,98 (2H, dd, J = 8 e 1,5), 7,05 (1H, tt, J= 9,5 e 1,5).
Utilizando-se metodologia similar os seguintes compostos foram obtidos:
1. (3R) -3-(3,5-Difluorfenil)-3-[4-(metilsulfonil)- fenil]propanoato de iso-propila
<formula>formula see original document page 23</formula>
1H NMR (400 MHζ, CDCl3) 1,11 (3H, d, J= 6), 1,12 (3H, d, J = 6), 3,01-3,05 (5H, m) , 4,62 (1H, t, J = 8), 4,93 (1H, septet, J= 6), 6,68 (1H, tt, J= 8,2 e 2), 6,75-6,80 (2H, m), 7,45 (2H, d, J= 8), 7,90 (2H, d, J= 8). 2 . (3R) -3-(3,5-Difluorfenil)-3-[4-(metiltio) - fenil]propanoato de iso-propila
<formula>formula see original document page 24</formula>
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,10 (6H, d,J = 6), 2,45 (3H, s), 2,94 (2H, d ,J = 8), 4,46 (1H, t ,J= 8), 4,92 (1H, septet, J= 6), 6,63 (1H, tt, J= 9 e 2), 6,72-6,77 (2H, m) , 7,12 (2H, d,J = 8), 7,19 (2H, d, J = 8).
3. (3R) -3-(3,5-difluorfenil)-3-[4-nitrofenil]- propanoato de iso-propila
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,12 (3H, d, J=S), 1,13 (3H, d ,J = 6), 3,01 (1H, d ,J = 8), 4,62 (1H, t, J= 8), 4,92 (1H, septet, J= 6), 6,68 (1H, tt, J= 9 e 2,5), 6,72-6,77 (2H, m) , 7,39 (2H, d ,J = 8,5), 8,18 (2H, d ,J = 8,5).
4. (3R) -3-(3,5-difluorfenil)-3-fenilpropanoato do iso-propila <formula>formula see original document page 25</formula>
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,09 (3Η, d,J = 6,5), 1,10 (3Η, d, J = 6,5), 2,97 (2H, d, J = 8), 4,50 (1H, t, J= 8), 4,92 (1H, sextet, J = 6,5), 6,62 (1H, tt, J = 9 e 2,5), 6, 73-6, 80 (2H, m) , 7,18-7,32 (5H, m) .
5. (3R)-3-(3,5-difluorfenil)-3-(4-metoxifenil)- propanoato de iso-propila
<formula>formula see original document page 25</formula>
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,10 (6H, d, J= 6,5), 2,94 (2H, d, J = 8), 3,77 (3H, s) , 4,92 (1H, septet, J = 6,5), 6,62 (1H, tt, J= 9,5 e 2, 5), 6, 72-6, 77 (2H, m) , 6,83 (2H, d, J = 8,5), 7,12 (2H, d, J = 8,5).
Exemplo 2
Preparação de (3R)-3-(3,5-difluorfenil)-3-[1-(metil- sulfonil)piperidin-4-il]propanoato de iso-propila (utilizando 2-(3,5-difluorfenil)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano) <formula>formula see original document page 26</formula>
Uma solução de catalisador foi preparada colocando-se R-BINAP (0, 035 eq mol) e bis (cloreto de 1,5-ciclooctadieno- ródio), (0,015 eq mol) em um vaso seguidos de THF (2,0 vol rel). A mistura foi posta sob agitação para se obter dissolução completa.
Em um vaso reacional maior foram adicionados 3-(l- metanosulfonilpiperidin-4-il)propenoato de iso-propila (1 eq mol), 2-(3, 5-difluorfenil)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (1,5 eq mol) e carbonato de potássio (0,2 eq mol). THF (10 vol rei) e IPA (1,1 eq mol) foram então adicionados e a mistura foi aquecida para 60°C. A solução de catalisador foi então adicionada a esta mistura, e a mistura reacional foi mantida a 60-66°C por 2 horas. A mistura reacional bruta foi concentrada a vácuo. O resíduo foi completamente dissolvido em MTBE, e esta solução foi filtrada através de um chumaço de sílica. A solução resultante foi concentrada a vácuo e triturada utilizando-se iso-hexano e MTBE. O sólido resultante foi coletado por filtração, e secado durante a noite em um forno a vácuo a 40°C. 0 composto título foi produzido com 67% de rendimento.
Utilizando-se metodologia similar os seguintes compostos foram obtidos:
1. (3R) -3-(3,5-Difluorfenil)-3-[1-(metilsulfonil)- piperidin-4-il]propanoato de etila <formula>formula see original document page 27</formula>
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,12 (3Η, t,J = 7), 1,24 (1Η, qd, J = 12,5 e 4,5), 1,39 (1H, qd, J = 12,5 e 4,5), 1,50 (1H, dt, J = 14 e 1,5), 1,59 (1H, m) , 1,89 (1H, dt, J = 12,5 e 2, 5), 2, 49-2, 58 (2H, m) , 2,63 (1H, td, J = 9,5 e 2,5), 2,75 (3H, s) , 2,76 (1H, dd, J= 15 e 5), 2,96 (1H, td, J= 9 e 5), 3,74 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,02 (2H, q, J = 7) , 6, 65-6, 72 (3H, m).
2. (3R)-3-(3,5-difluorfenil)-3-[1-(metilsulfonil)- piperidin-4-il]propanoato de tex-fc-butila
<formula>formula see original document page 27</formula>
1H NMR (400 MHζ, CDCl3) 1,20-1, 60 (4H, m) , 1,25 (9H, s), 1,88 (1H, m) , 2, 40-2, 75 (4H, m) , 2,75 (3H, s) , 2,90 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,85 (1H, m) , 6, 64-6, 72 (3H, m).
3. 4-[ (1R)-1-(3,5-difluorfenil)-3-isopropoxi-3-oxo- propil]piperidina-l-carboxilato de benzila <formula>formula see original document page 28</formula>
O e.e. neste caso foi determinado como sendo 78-80%
H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,04 (3H, d,J = 6), 1,10 (3H d,J = 6), 1,10-1,25 (2H, m), 1,38 (1H, br m), 1,62 (1H, br m) , 1,76 (1H, br m), 2,49 (1H, dd, J = 15 e 9,5), 2,64 (1H, br m) , 2,73 (2H, dd, J = 15 e 5,5), 2,91 (1H, m), 4,12-4,32 (2H, br m) , 4,86 (1H, septet, J = 6), 5,10 (2H, s) , 6,62- 6,71 (3H, m), 7,26-7,38 (5H, m).
Claims (9)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 29</formula> onde R1 é piperidin-4-il N-substituido ou fenil opcionalmente substituído; R3 é alquil C1-6, fenil opcionalmente substituído ou fenil (alquil C1-4) opcionalmente substituído; R6 é flúor; e R7 e R8 são, independentemente, hidrogênio ou flúor; caracterizado pelo fato de compreender a reação de um composto de fórmula (II) : <formula>formula see original document page 29</formula> com de 1 a 2 (por exemplo, 1 a 1,5) equivalentes molares de um composto de boro fluorado de fórmula (III): <formula>formula see original document page 29</formula>—R' onde R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6, fenil ou fenil(alquil C1-4) ; ou R4 e R5 juntos formam um anel; na presença de: - 0,8 a 1,5 equivalentes molares de um álcool; - um composto pré-catalisador de ródio (I); - um ligante adequado que se liga ao composto pré- catalisador de ródio (I) para formar um complexo catalítico; - uma base; e, - um solvente adequado; o processo sendo conduzido a uma temperatura na faixa de 40 a 11O°C.
2. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser fenil opcionalmente substituído por halogênio, S (O) 2 (alquil C1-4) , S (0) 2 (haloalquil C1-4) , S(O)2NH2, S (0) 2NH (alquil C1-4) , S (0) 2N (alquil C1-4)2, ciano, alquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalquil C1-4, haloalcoxi C1-4, C(O)NH2, C (O) NH (alquil C1-4) , C(0)N(alquil Ci_4)2, CO2H, CO2 (alquil C1-4) , NHC (0) (alquil C1-4) , NHS (0) 2 (alquil C1-4) , C(O) (alquil C1-4) ou C(O) (haloalquil C1-4) .
3. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de piperidin-4-il N-substituído ser piperidin-4- il com alquil C1-4, S (O)2 (alquil C1-4) , S (0) 2 (haloalquil C1-4) , C(O) (alquil C1-4) ou C(O) (haloalquil C1-4) no nitrogênio do anel.
4. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R3 ser etil, iso- propil ou tert-butil.
5. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R6 ser 3 -flúor; e R e R8 serem, independentemente, hidrogênio ou flúor.
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato do álcool ser um álcool aciclico alifático de cadeia reta ou ramificada C1-10 ou um álcool cíclico C3-10.
7. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato da base ser um fosfato, carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso.
8. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato do composto pré- catalisador de ródio ser acetilacetobis[etileno] ródio (I), [Rh (COD) Cl] 2 ou [Rh(COD) (MeCN)2] BF4.
9. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (II) onde R1 é N-(SO2CH3) piperidin-4-il e R3 é hidrogênio, etil, iso-propil ou tert-butil.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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