TW200804269A - Chemical process - Google Patents

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TW200804269A
TW200804269A TW095140756A TW95140756A TW200804269A TW 200804269 A TW200804269 A TW 200804269A TW 095140756 A TW095140756 A TW 095140756A TW 95140756 A TW95140756 A TW 95140756A TW 200804269 A TW200804269 A TW 200804269A
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Ian Patel
John Oldfield
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Astrazeneca Ab
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Description

200804269 九、發明說明： L發明所Λ之技術領域3 本發明係有關於一種製備不對稱/5 -(氟苯基）丙酸酷衍 生物之方法，其係在對掌性铑(I)觸媒及鹼之存在下，藉使 5 氟化-苯基•二羥基硼酸或酯種類與α，/5 -不飽和丙烯酸酯 種類進行反應。/3 _(氟苯基)-丙酸酯衍生物可作為製備藥劑 之中間物（見，例如WO 2004/056773及WO 2005/009959)。 【先前技術3 發明背景 1〇 該等二羥基硼酸及酯（一起：硼種類）對α,/3-不飽和酮 及α，0 -不飽和酸之不對稱1，4-加成反應係揭示在以下資料 $:Synlett.(2002) 1791-4;Org.Lett.(2003)!681-4;J.Am·
Chem. Soc. (2002) 124 5052^8; J. Org. Chem. (2000) 65 5951-5; J. Am. Chem. Soc. (1998) 124 5579-80; J. Org. 15 Chem. (2001) 66 6852-6; Tetrahedron: Asymmetry(1999) j_〇 4047-56; J. Org. Chem. (2001) 66 8944-6 ； WO 2004/056773 ;及WO 2005/009959。 在所有這些公開案中，由於在該等製程條件下該硼種 類之經鍺媒介的質子去二羥基硼酸化反應，所以使用過量 20該硼種類(2當量或更多，有時候至多10當量）。已假定質子 去二羥基硼酸化反應之機制包括藉水或醇分子攔截芳基_ 铑種類（其係於該製程之間形成）並形成對應鏈芳烴類。或 者，已假定該製備性正反應包括相芳基_铑種類之複合化， 然後氧化性插入該丙烯酸醋衍生物之中。 6 200804269 在上述方法中係使用呈固體形式之無機鹼，因此，這 些方法之反應混合物具異質性。 氟化侧種類之快速質子去二經基棚酸化反應之問題在 J· Org. Chem. (2001)紐 6852-6及Org. Lett. (2003) 5(5) 5 681-4中經確認。由於氟化硼種類之高成本，所以該快速質 子去一.基棚酸化反應為重要的問題。本發明可克服該問 題，其係藉使用至高2當量之醇以取代水，因此在該製法中 可使用較少數量之氟化硼種類，藉此可減少該製法之商品 的成本。雖然醇類亦可以涉及該硼種類之降解作用，但是 1〇相對於一當量水之存在下的降解速率，在醇存在下，該降 解速率明顯較慢。 如前述，上述方法之反應混合物具異質性。使用醇以 取代水之另一優點在於當使用水時，鹼顆粒會黏聚，所以 會減少適於反應之該鹼的表面積，並產生低效率之混合系 15統，因此會顯著地妨礙反應之進行。當大規模操作時，該 問題特別重要。當使用醇以取代水時，該鹼可保持微細緻 顆粒（亦即，無黏聚現象)並可維持有效的混合系統。因此該 醇之使用可得到能被接受之反應速率及一種更完善且能可 罪地改變規模之方法。 20 【發明内容】 發明概要 因此，本發明係提供一種製備式⑴化合物之方法： 7 200804269
其中R1為經N取代之旅淀-4-基或可選擇性經取代之苯基； R3為CK6烷基、可選擇性經取代之苯基或可選擇性經取代之 苯基(Cm烷基）；R6為氟；且R7及R8獨立為氫或氟；該方法 5 包括在： 0.8至1·5莫耳當量醇； 铑(I)預觸媒種類； 可以與該铑(I)預觸媒種類結合以形成觸媒複合物之合適配 位體；及 10 合適溶劑之存在下使式（II)化合物：
與1至2(例如1至I.5)莫耳當量式(III)氟化硼種類：
R4 R5 I I
<ΙΝ， μ烷基、笨基或苯基(Ci 4烷基）或 其4中R4及R5獨立為氫、Ci 6烷基 R4及R5可連接以形成環； 進行反應、 該方法係於40至11(rc範_之溫度下進行。 8 200804269 在另一方面中，R1為可選擇性經取代之苯基，其係為， 例如可選擇性經以下取代基取代之苯基：鹵素、sccoxcw 烷基）、saMCwi 烷基）、S(0)2NH2、SCOhNi^CM烷基）、 SCOhNCCM烷基)2、氰基、Cm烷基、Cm烷氧基、Ci-4鹵烷 5 基、Q-4 鹵烷氧基、C(0)NH2、CXCONI^Cm烷基）、QCONeM 烷基)2、C02H、CXMCm烷基）、丽⑽心烷基）、 nhscomCm烷基）、¢:(0)((^-4烷基）或cxoxCm鹵烷基）。 在又另一方面中，當R1為可選擇性經取代之苯基時， 其係為，例如經以下取代基單取代(例如在第4位置處）之苯 10 基：鹵素、烷基）、SCOMCm鹵烷基）、CXOXCm 烷基）或¢:(0)((^4¾烷基）。 在另一方面中，R1為4-取代之苯基，其中該取代基為 SWMCm烷基)(諸如s(o)2ch3)。 經N取代之哌啶-4-基為，例如在環氮上具有Cm烷基、 15 scowCm烷基）、scoMCu鹵烷基）、QOXCm烷基）或 CXOXCm鹵烷基)之哌啶-4-基。在又另一方面中，經N取代 之哌啶-4-基為，例如在該環氮上具有3(0)2((^-4烷基)(諸如 S(0)2CH3)之哌啶-4-基。 在另一方面中，R3為乙基、異-丙基或第三-丁基。 2〇 其中R4及R5可連接以形成環，其可連接以形成，例如 (011’1^)11，其中11為2、3、4、5或6;且11’及11’’獨立為氫或(：1_4 烷基，且Rf及R”在不同碳上可以不同。因此當R4及R5連接 以形成環時，由R4及R5所形成之碳鏈為，例如 CH2-C(CH3)2-CH2(新戊基）或 C(CH3)2-C(CH3)2(頻哪醇 9 200804269 (pinacol)) 〇 在另一方面中，R6為3-氟；且R7及R8獨立為氫或氟(例 如R7為5-氟或氫，而R8為氫）。 在又另一方面中，R4及R5為，例如氫、C14烷基或可連 5接以形成(CR’R’’)n ’其中n為2、3或4 ;且R’及R”獨立為氫或 Cm烧基，且R’及R"在不同碳上可不同。例如r4及r5獨立為 氫、甲基或乙基，或當R4及R5連接以形成環時，由R4&R5 所形成之碳鏈為’例如CH2-C(CH3)2_CH2(新戊基）或 C(CH3)2-C(CH3)2(頻哪醇）。 10 本發明另一方面係提供一種方法，其中R7為f，且r8 為Η。 本發明又另一方面係提供一種方法，其中R6為，尺7 為5-F，而R8為Η。 (s〇2 乙 醇)或 、鹽或碳 本發明另一方面係提供一種方法，其中ri為Ν 15 CH3)哌啶-4·基或 4-(S02CH3)苯基。 醇為，例如Cm〇脂肪族直鏈或分支鏈非環系醇(例士 醇、丙醇、異-丙醇、異-丁醇、第二_丁醇或第 C3_1()環系醇(例如環己醇、環丁醇或環戊醇）。 驗為，例如驗金屬或驗土金屬之磷酸鹽、碳 20 酸氫鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀。 姥(I)預觸媒種類為，例如乙醯基乙醯雙[乙缔]餘（I) [Rh(COD)Cl]2*[Rh(COD)(MeCN)2]BF4(其中 COD為環辛一 烯)。 ^ 可結合該铑⑴預觸媒種類以形成觸媒複合物之合適酉 10 200804269 位體為，例如（R)-BINAP 、(R)-tol-BINAP 、 (R)-Digm-BINAP、(R)-u-BINAP、(R)-H8-BINAP。 {(R)-BINAP 為（R)-(+)-2,2，-雙（二苯基膦基）-l，l，-聯萘； (R)-tol-BINAP為(R)-(+)-2,2’_雙（二-對-甲苯基膦基)-1，Γ-聯 5 萘；（R)-Digm-BINAP為Ν，Ν’"-[[2,2’-雙(二苯基膦基)-1，Γ-伸 聯萘基-6,6f二基]雙(亞甲基)]二胍；（R)-u-BINAP為2·[雙-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯基)麟基]-2’-二苯基鱗基-l，lf-聯奈，且 (R)-H8-BINAP為（R)-2,2’_雙（二苯基膦基)-5,6,7,8,5’，6’，7’，8’-八氫-1，Γ-聯萘。} 10 合適的溶劑包括醚溶劑，其中該等有機反應組份具充 份可溶性，例如四氫吱喃、2-甲基四氫吱喃、二哼烧或甲 基第三_丁基醚。 本發明另一方面係提供式（Π)化合物：
〇 15 其中R1為N-(S02CH3)哌啶-4-基，且R3為氫、乙基、異- 丙基或第三-丁基。 可藉使用或修飾該文獻中所述或文中所述之方法而製 成式(II)及(III)化合物。 【實施方式3 20 較佳實施例之詳細說明 本發明現在可藉以下非限制性實例而闡明，其中，除 非另有指定： ⑴溫度係以攝氏度數(°c)表示；操作法係於室溫或環境 11 200804269 溫度下，亦即於18至25°C範圍内之溫度下進行· (ii) 溶劑之蒸發係於至高6(rc之浴溫在減壓（6〇〇至4〇〇〇 巴斯卡(Pascal); 4.5至30毫米汞柱)下使用旋轉蒸發哭進行； (iii) 除非另有指定，層析法係指在矽凝膠上進行之驟層 分析法；薄層層析法(TLC)係在矽凝膠板上進行； (iv) —般而言，LC或GC係在反應後才進行，且反應時 間僅用於闡明； (v) 當提供時，產率僅用於闡明，且未必是可藉努力的 製程研發而獲得之產率；若需要更多物質，則可重複製備； (vi) 當提供時，可引述1H NMR資料，且其係以主要診 斷用質子之5值的形式，並以在特定氘化溶劑中之特定頻 率下所測定的相對於作為内標準之四甲基矽烷(TMS)之
Ppm(每百萬之份數)表示；偶合常數(J)係以Hz表示； (vii) 化學符號具有其常用意義；使用SI單位及符號；及 (viii) 使用以下縮寫：
THF DCM DIPE DIBAL DMSO IPA 四氫呋喃 二氯甲烷 二-異-丙基醚 二-異·丁基氫化鋁 二甲基亞砜 異-丙醇 R-BINAP (R)-2,2’_ 雙(二苯基膦基)-1，1，-聯萘 TPAP 四丙基過釕酸銨
Mol eq 莫耳當量
Rel vol 相對體積 MTBE 甲基第三-丁基醚 12 200804269 製法1 1-甲續酸基-4-(乙氧基叛基)-旅咬之製法 將六氫異菸鹼酸乙酯（1 mol eq)裝入反應容器内，繼而 添加DCM( 1 rel v〇l)管線洗液。將三乙胺（丨咖1 eq)裝入該容 5器内，繼而添加DCM(1 rel vol)之管線洗劑。將DCM(5如 vol)裝入該容器内並使反應混合物冷卻在〇與5。〇之間。添加 磺醯氯（1 mol eq)在DCM(2 rel vol)中之溶液至該容器内，繼 而添加DCM(1 rel v〇i)管線洗液，維持該溫度在丨與⑺它之 間。於0與l〇t間之溫度下攪拌該反應混合物，直到反應完 1〇成為止。裝純水(5 rel vol)裝入該反應混合物内並於5與1〇 C間之溫度下授拌15分鐘。分離所形成之相，並藉常壓蒸 餾而將有機相濃縮至約4·5 rel vol。澄清濃縮液，然後添加 DIPE(l〇 rel vol)並藉減壓蒸餾再將該反應濃縮至約4.5 vols。再添加DIPE(l〇 rel v〇l)，並於環境溫度下攪拌所形成 15懸浮液，費時至少60分鐘。藉過濾而離析固體，經〇IP玫2如 vol)清洗，然後於環境溫度下乾燥以得到約93%產率之該副 標題化合物。 NMR(4〇〇MHz，DMSO-i/6)64.〇5(q，J=7 ΐΉζ, 2H)、 3.46(d, J=12.0Hz, 2H) ^ 2.81(s, 3H) ^ 2.76(t, J=11.5Hz, 2H) > 2〇 2.48-2.38(m, 1H) > l.9〇(d, J=13.3Hz, 2H) ^ 1.56(dd j-35 d MHz,降丨观㈣施肩。 Μ 製法& (1-甲磺雄基哌啶_4_基）甲酵之製法 將1_甲磺醯基-4-(乙氧基羰基)_哌啶（1 m〇1 eq)裝入反 13 200804269 應合态内’繼而添加THF(6 rel vol)管線洗液。將該反應混 口物~卻至0與10°C之間。將氫化鋁鋰溶液(在THF中1M， 0-75 mol eq)裝入該容器内，繼而添加THF(i以v〇1)管線洗 液維持该溫度在〇。(：與2〇。(：之間，然後將反應混合物溫熱 5至％境溫度並授拌直到該反應完成為止。將該反應混合物 ~卻至0至2C之間。藉加入5M HC1而將該反應之pH調整至 <2 ’維持該溫度在〇與1〇。(：之間。將該反應混合物溫熱至 至皿，攪拌至少15分鐘，然後分離各相。將DCM(5 rd v〇1) 加入該水性相中，攪拌至少15分鐘並分離各相。藉於4〇°C 10下進行真空蒸餾而將第一有機（THF)相濃縮至約3·5 rd v〇l。添加第二有機(DCM)相至該濃縮液内，分離各相並藉 常壓蒸餾而將該有機相濃縮至約3·5 rd ν〇ι。於40至45°C 下，添加DIPE(10 rel ν〇ι)至得自該蒸餾法之殘留物内。藉 真空瘵餾而濃縮至約5 rel vol後，添加更多DIPE(5 rel vol) 15並使所形成漿體冷卻至環境溫度，然後攪拌約60分鐘。藉 過濾而離析該副標題化合物，經DiPE(2xl rel v〇l)清洗並於 環境溫度下乾燥以得到約8 7 %產率之該副標題化合物。 4 NMR(400MHz，CDC13) 5 3.84(dd，J=9.6，2·2Ηζ， 2H)、3.54(d，J=4.9Hz，2H)、2.78(s，3H)、2.67(t，J=12.0Hz， 20 2H)、1.7〇-1.56(m，2H)、1.54(s，1H)、1.36(qd，J=12.5, 4·2Ηζ， 2H) 〇 製法1
(1-甲磺醢基哌啶·4_基）甲醛之製法 方法A 200804269 使（1-甲石黃酿基旅咬-4-基）甲醇（1 mol eq)溶解在反應容 器内之DCM(5 rel vol)中，繼而添加DCM(1.2 rel vol)管線洗 液。添加氯鉻酸吡錠（1 m〇l eq)在DCM(10 rel vol)中之裝 體’繼而添加作為管線洗液之DCM(5xl.2 rel vol)。於環境 5溫度下攪拌該反應混合物，費時一夜，其後添加水（18.3 rel vol)並分離各相，然後使該dcm相通過以EtOAc溶析之二氧 化矽短“墊”。自濾液蒸發溶劑以留下約4〇%產率之如固體的 该副標題化合物。
方法B ° 將（卜甲磺醯基旅°定-4-基）甲醇（1 mol eq)及分子篩（2.5 重量eq)與TPAP(0.05 mol eq)裝入含有DCM(30 rel vol)之反 應谷器内。使N-甲基-嗎琳N-氧化物（1.5 mol eq)溶解在一個 別的容器内之DCM(5 rel vol)中，並添加至該第一容器内， 維持該溫度在24°C以下。一旦該反應完成時，使該反應混 15 口物經由賽力特矽藻土 (celite)過濾並自該濾液真空蒸發該
溶劑以留下約40%產率之如白色固體的該副標題化合物。 方法C 將1-甲績醯基-4_(乙氧基幾基)_旅ϋ定（1 m〇i eq)稱重並 裝入含有DCM(16relvol)之反應容器内並冷卻至·77°〇。緩 2〇慢添加DIBAL(在THF中1Μ，1.5mol eq)，保持該反應之溫度 在-75°C以下。3小時後，於低溫度下再添加DIBAL溶液（1.5 m〇l eq)。旦5亥反應完成時’以氣化錄溶液(20%w/w，2 rel vol)中止該反應混合物之反應，維持該溫度在乂？^以下。 於該溫度下攪拌30分鐘，添加HC1(2M，2 rel v〇l)，再維持該 15 200804269 溫度在_68。(：以下。將所形成混合物溫熱至環境溫度，費時 一夜以彳寸到白色漿體。添加水、HC1(5M)及鹽液直到沉澱物 溶解為止。分離各層，並藉真空蒸發而自該有機層移除溶 背1以得到約65%產率之副標題化合物（其係經（丨_甲磺醯基 5哌啶基）甲醇污染）。
方法D 將〇CM(5 rei ν〇ι)及草醯氣(3 mol eq)之溶液冷卻至_7〇 C以下。在—個別之容器内，混合DCM(2 rel vol)&DMS〇(6 q) “、〗後經由注射器添加至該草驢氣溶液内，於添加 10期=，維持該溫度在鐵以下。攪拌10分鐘後，添加士 甲石兴醯基哌啶_4_基）甲醇（1 mo1 eq)在DCM(5 rel v〇l)及 DMSO(0.5 rel v〇1)中之溶液，於添加期間，維持該溫度在⑽ °C以下。於_7叱下維持該反應混合物，費時40分鐘，然後 經由注射器添加三乙胺(7·5 mGl eq)。使該反應混合物溫熱 I5至室溫，費時一夜。添加腦(风5 rel v〇1)同時在冰水浴内 冷卻該反應。添加DCM(5relv〇l)，然後分離各層並先後以 HC1(2M，5 rel vol)、碳酸氫鈉溶液(飽和，5 ιχ rei ν〇ι)，及鹽 液(Srelvol)清洗該DCM層。自該有機相真空移除有機溶劑 以留下約75%產率之該副標題化合物。 20 4 NMR(400MHz，CDC13)5 9.69(s，1H)、3 68 3 54( 2H)、2.96(ddd，J=12.3、9.7、2·8Ηζ，2H)、2.78(s 3H) ’ 1.81(dtd， 2.43(dquintet，J=9.5, 4·7Ηζ，lH)、2.10-2.〇〇(m，2jj) J=13.8、9.8、3.9Hz，2H) 製法4 16 200804269 異-丙基丙二酸之製法 將梅爾莊氏酸(Meldrum’s acid)(l mol eq)製入反靡容 器内，繼而加入甲苯(5 rel v〇l)及ΙΡΑ(0·59 rel v〇1)。將該反 應混合物加熱至85與90°C之間直到該反應完成為止。然後 5將該反應混合物冷卻至環境溫度，並移入合適貯存容器 内’以甲苯（1 rel v〇l)清洗該容器並添加該洗液至副標題化 合物之溶液内。 製法5 3-(1-甲磺醢基哌啶-4-基)丙烯酸異-丙酯之製法
將（1-甲磺醯基哌啶基）甲醛（1 m〇i eq)裝入反應容器 内，繼而進行甲苯（11 rel v〇1)之線型清洗。將哌啶⑴·丨 eq)裝入滅谷斋内，繼而添加甲苯(〇·5 rei ν〇ι)管線洗液。將 哌啶(0.1 mol eq)裝入該反應容器内，繼而添加甲苯(〇 5如 15 V〇l)笞線洗液，並將該反應混合物加熱至85與95°C之間。以 6至8小時分成1〇次添加大約相等份數之異丙基丙二酸（ι·25 mol eq)在甲笨中之溶液(如前述方法製成），並於“與％。。 間之溫度下攪拌該反應混合物，直到該反應完成為止。然 後將該反應混合物冷卻至4〇與贼之間，並添加hc1(〇 5m， 2〇 3vol)至該反應内，維持該溫度在仞與刈它之間。攪拌 至夕15分！里後，分離各相。添加碳酸氯納⑺·5μ，3 w _) 至該有機相内，直到該溫度維持在40與5(TC之間為止。授 17 200804269 然後分離各相並 拌該雙相混合物，費時至少15分鐘， (3rdVOl)清洗有機相。然後藉於40與50。c間之溫度下進行 真空蒸餾而將該有機相濃縮至約16 rd v〇1。添加甲苯 Μ vol) ’並於4G與耽間之溫度下澄清該溶液，然:藉真 5空蒸德而濃縮至約7 rel v〇l。然後將該混合物冷卻至〇與1〇 °C之間，並於該溫度下麟至少6G分鐘，然後藉過滤而離 析該副標題化合物並於〇與10°C間之溫度下以甲苯(2 β vol)清洗殘留物。乾燥該固體以留下約59%產率之該副桿題 化合物。 10 lH NMR(400MHz，CDCl3)5 6.87(dd，J=i5 8, 65Hz， 1H)、5.81(dd，J=15.8、〇·9Ηζ，1H)、5.07(qUintet，J==6 2Hz， 1H) > 3.82(d? J=12.0Hz? 2H) ^ 2.79(s5 3H) ^ 2.74(td? J=i2.0 ^ 2.4Hz，2H)、2.36_2.17(m，1H)、1.95-1.80(m，2H)、h57(ddd， J=24.9、11.7、4.0Hz，2H)、1.27(d，J=6.4Hz，6H)。 15 使用類似的方法製成以下化合物： 3·(1_甲續酸基旅咬-4-基)丙烯酸乙8旨
iNMRGOOMHz，CDC13)1.30(3H，t，J=7)、i.57(2H qd， J=12及4)、1·88(2Η，d，J=13.5)、2·27(1Η，m)、2·74(2Η，td， 20 J=11.5及2)、2·79(3Η· s)、3·82(2Η, m)、4·20(2Η，q，j=7)、 5·83(2Η，d，J=16)、6·89(1Η，dd，J=16及6.5)。 3-(1-甲磺醢基哌啶-4-基）丙烯酸第三-丁酯 18 200804269
4 NMR(400MHz，CDC13)1.45-1.62(2H，m)、1·49(9Η， s)、1·87(2Η，m)、2·24(1Η，m)、2·74(2Η，td，J=12及2.5)、 2·79(3Η，s)、3.81(2H，m)、7.75(lH，dd，J=15.5, 1·5)、6·79(1Η， 5 dd，J=15.5及6·5)。 數法6 3-(1-甲磺醯基哌啶-4-基）丙烯酸之製法 將（1-甲石黃醯基旅咬-4-基）曱酸（1 mol eq)裝入含有甲苯 (0.35 rel vol)、口比口定（1.2 rel vol)及口底口定(0.014 mol eq)之反應 10 容器内。添加丙二酸（1.12 mol eq)作為固體，並將該反應混 合物加熱至87°C，費時一小時，繼而加熱至l〇6°C，費時45 分鐘。再添加旅咬(0.014 mol eq)及丙二酸(0.7 mol eq)並進 一步於106°C下攪拌後，該反應完成。將該反應混合物冷卻 至50°C並添加MTBE(3.3 r*el vol)以導致該副標題化合物之 15 沉殿，並藉吸濾法而離析。在濾器上以MTBE(2x3.3 rel vol) 清洗殘留物並於真空下乾燥一夜以得到約92%產率之該副 標題化合物。 4 NMR(400MHz，DMSOd6) 5 6.78(dd，J=15.7、6.5Hz， 1H)、5.75(dd，J=15.7、1·2Ηζ，1H)、3.54(d，J=12.0Hz，2H)、 20 2.82(s, 3H)、2.72(td，J=11.9、2.3Hz，2H)、2.26(dt，J=7.2、 3·6Ηζ，1H)、1.78(d，J=11.0Hz，2H)、1.37(qd，J=12.2、3.6Hz， 2H)。 19 200804269 製法7 2-(3,5-二氟苯基）_5,5_二甲基-j，3,2-二氧领》山 (dioxaborinane)之製法 (本化合物係以品名3,5-二氟苯二羥基硼酸新戊二醇環酯市 將甲苯(17 rel vol)、3,5-二氟苯基二羥基硼酸(1 mol eq) 及新戊二醇（1·25 eq)裝入反應容器内並於迪安斯塔克 (Dean-Stark)條件下加熱至回流（life)，費時2小時。然後 將該反應之體積減至4 rel vol，接著冷卻至5〇°c。添加水(3 10 rel vol)並分離各相。添加鹽液(3 rel v〇1)並分離各相。藉真 空蒸餾法而自該有機層移除溶劑以得到約87%產率之該副 標題化合物。 4 NMR(400MHz，CDC13) 5 7.27(td，J=4.0、2·1Ηζ， 2H)、6.83(dd，J=11.4、6.5Hz，lH)、3.76(s，4H)、l.〇2(s，6H)。 15 製法8 N-(l-{(3R)-3-(3,5_:氟苯基)_3_[l-(甲磺醢基)哌啶·4·基】丙 基}旅咬·4·基)_Ν•乙基_2_丨4_(甲項斑基)苯基】乙酸胺之製法
先後將（3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺醯基）旅a定-4-20 基]丙酸異-丙酯（1 mol eq)及THF(5 rel vol)裝入反應容器 20 200804269 内，並將所形成混合物冷卻至-10°c。添加DIBAL(在THF 中1M，3.4 mol eq)，於添加期間，維持該溫度在_5與 之間。該反應完成後，於35°C下藉添加該反應混合物至 HC1(5M，6.2 mol eq)及NaCl溶液（l〇%w/v，3.7 rel vol)之混 5 合物内而中止其反應。將所形成混合物冷卻至20°C並分離 各相，以NaCl溶液（10%w/v，3.6 rel vol)清洗有機相。藉於 常壓下蒸餾而將該有機相之體積減至4 rel vol，然後添加乙 腈(8 rel vol)。重複該步驟共3次。然後將該溶液冷卻至叱， 並先後添加甲苯石黃醯氣（1·25 mol eq)、三曱胺鹽酸鹽(0.095 10 mol eq)及乙腈(2·1 rel vol)。在一個別容器内製備三乙胺（18 mol eq)在乙腈（0·75 rel vol)中之混合物，並添加至該反應容 器内，於添加期間，維持該溫度在〇與5。〇之間。該反應完 成後’先後添加水(0·14 rel vol)、HC1(5M，0.5 mol eq)及KC1 溶液（10%w/v，4 rel v〇l)。分離各相並以KC1溶液（10%w/v，3 15 rel v〇l)清洗该有機相。先後將碳酸鉀(3.5 mol eq)、N-乙基 -2_[4_(甲磺醯基）苯基]-N-哌啶·4_基乙醯胺(〇·95则1 eq)及 乙腈(9.7 rel vol)加入反應混合物内。將該反應混合物加熱 至75°C並維持20小時，其後添加水(7 5 rd v〇1)至該混合物 内並將溫度維持於5〇°C下，直到所有固體溶解為止。然後 20將該反應混合物冷卻至環境溫度並分離各相，保留有機 相。添加乙腈以使該反應混合物之體積返回至約138如 vol。添加KOH(在 l〇〇/〇w/v KC1 溶液中 〇.5〇/0，8.4 rel vol)並分 離各相，繼而再添加乙腈以使有機相維持於約14 rel v〇l。 再添加KOH洗液(8·4 rel v〇l)後，藉常壓蒸餾使該有機相之 21 200804269 體積減至4 rel vol。添加乙腈以得到7 rel vol體積，使其再 經蒸德至4 rel vol。經乙腈稀釋至約8 rel vol後，將該反應 加熱至75°C，並先後添加琥珀酸(0.86 mol eq)及乙腈(3 rel vol)。篩選該混合物，並加入乾淨的容器内，冷卻至60°C， 5 然後添加晶種（其係藉取出一小部份該反應並冷卻以獲得 固體，然後將該固體送回該反應内而製成）。然後於60°C下 維持4小時，並接著冷卻至15°C。藉吸濾法而離析該產物， 以乙腈清洗該產物並在真空烘箱内乾燥以得到約75%產率 之該副標題化合物。 10 4 NMR(400MHz，DMSOd6) (5 7.83(d，J=8.2Hz，2H)、 7.46(dd，J=8.1、4.0，2H)、7.02(t，J=9.2Hz，1H)、6.93(d, J=6.7Hz，2H)、4.13-3.97(m，0·5Η)、3.81(d，J=15.9Hz，2H)、 3.67-3.58(m，0.5H)、3.55(d，J=11.8Hz，lH)、3.43(d，J=37.2Hz， 1H)、3.29(d，J=6.9Hz, 1H)、3.16-3.10(m，5H)、2.94-2.67(m， 15 7H)、2.61(t，J=11.3Hz，1H)、2.56-2.42(m，2H)、2.38(s，3H)、 2.20-2.03(m，1H)、2.02-1.78(m，5H)、1.76-1.23(m，6H)、 1·20·0·93(ιη，4H)。 實例1 (3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3·[1-(甲磺醢基)哌啶-4-基】丙酸異 20 丙酯之製法(使用3,5-二氟苯基二羥基硼酸）
22 200804269 藉先後將R-BINAP(0.045 mol eq)、雙（1，5_環辛二烯氣 化姥)(0.02 mol eq)及THF(2.8 rel v〇l)裝入容器内並攪拌該 混合物以完全溶解而製成觸媒溶液。 將3-(1-甲磺醯基哌啶-4-基）丙烯酸異-丙酯（1 mol eq)、 5 3,5-二氟苯基二羥基硼酸(1.35 mol eq)及碳酸鉀（1.35 mol eq) 裝入大反應容器内。然後添加THF(7.8 rel vol)及IPA(1 mol eq) 並將該混合物加熱至60°C。然後添加該觸媒溶液至該混合物 内，並使用THF(1.4 rel vol)之管線洗液以加速該轉移。接著 於60°C下維持所形成混合物，費時2小時。將該反應混合物 10 冷卻至室溫，添加L-半胱胺酸(0.9 rel wt)在水（12 rel vol)中之 溶液。於室溫下擾拌所形成混合物，費時一夜。然後分離各 相並將該有機部份濃縮至3·5 rel vol。接著添加ipa(1〇.5 rel vol)，然後再將該批混合物濃縮成3·5 rei v〇卜最後再添加1〇·5 rel vol ΙΡΑ，並於30至35°C下維持所形成混合物，費時15至 15 30分鐘，接著加熱至70艺。然後過濾該混合物並加入結晶容 裔内。使用ΙΡΑ(1·5 rel vol)之管線洗液以加速轉移。 移除約1%結晶溶液以得到晶種試樣。一旦靜置時，該 試樣可晶化。 將该結晶溶液冷卻至5〇°C，然後以每小時冷卻至 20 2〇°C。當該結晶溶液之溫度為4〇°C時，添加該晶種。於室 溫下維持該結晶溶液，費時一夜。 藉吸濾而離析該晶化產物。以ΙΡΑ(3·5 rd v〇1)清洗所形 成滤餅。然後於5(TC下在A空烘箱内將該經清洗之減餅乾 炼至恆定質量以得到75%產率之該副標題化合物。 23 200804269 4 NMR(400MHz，DMSO-/)0.96(3H，d，J=6)、1·02(3Η， d，J=6)、1·10(1Η，qd，J=12.5及4)、1·18(1Η，qd，J=12_5及4)、 1·33(1Η，d，J=12.5)、1·60(1Η，m)、1·88(1Η，d，J=12.5)、 2.49-2.66(3H，m)、2·80(1Η，dd，J=15及5)、2·81(3Η，s)、 5 2·91(1Η，m)、3·46(1Η，d，J=12)、3·57(1Η，d，J=12)、4·71(1Η， septet，J=6)、6.98(2H，dd，J=8及 1·5)、7·05(1Η，tt，J=9.5及 1.5)。 使用類似的方法，製成以下化合物： 1· (3R)-3(3,5-二氟苯基)-3-[4·(甲磺醯基)苯基]丙酸異-丙酯
Λ HNMR(400MHz，CDC13)1.11(3H，d，J=6)、1·12(3Η，d， J=6)、3·01-3·05(5Η，m)、4.62(1H，t，J=8)、4·93(1Η，septet， J=6)、6·68(1Η，tt，J=8.2及2)、6·75-6·80(2Η，m)、7·45(2Η，d， J=8)、7·90(2Η，d，J=8)。 2· (3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基硫)苯基]丙酸異-丙酯
4 NMR(400MHz，CDC13)1.10(6H，d，J=6)、2·45(3Η， s)、2·94(2Η，d，J=8)、4·46(1Η，t，J=8)、4·92(1Η，septet，J=6)、 6·63(1Η，tt，J=9及2)、6·72·6·77(2Η，m)、7·12(2Η，d，J=8)、 24 200804269 7.19(2H，d，J=8)。 3· (3R)-3_(3,5_二氟苯基)-3-[4-硝基苯基】丙酸異-丙酯
4 NMR(400MHz，CDC13)、1·12(3Η，d，J=6)、1·13(3Η，d， 5 J=6)、3·01(1Η，d，J=8)、4·62(1Η，t，J=8)、4·92(1Η，septet, J=6)、6.68(1H，tt，J=9及2.5)、6·72·6·77(2Η，m)、7.39(2H，d， J=8.5)、8.18(2H，d，J=8.5)。 4. (3R)_3-(3,5_二氟苯基)-3-苯基丙酸異-丙酯
10 4 NMR(400MHz，CDC13)1.09(3H，d，J=6.5)、1·10(3Η， d，J=6.5)、2.97(2H，d，J=8)、4.50(1H，t，J=8)、4.92(1H，sextet， J=6.5)、6.62(1H，tt，J=9 及 2·5)、6·73·6·80(2Η，m)、 7·18-7·32(5Η，m) 5. (3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸異丙酯
25 15 200804269 4 NMR(400MHz，CDC13)1.10(6H，d，J=6.5)、2·94(2Η， d，J=8)、3·77(3Η，s)、4·92(1Η，septet，J=6.5)、6·62(1Η，tt， J=9.5及2.5)、6·72-6·77(2Η，m)、6.83(2H，d，J=8.5)、7·12(2Η， d，J=8.5)。 5 實例2 (3R)_3_(3,5-二氟苯基)·3_丨1-(甲磺醯基)哌啶-4-基】丙酸異- 丙酯之製法(使用2·(3,5_二氟苯基)_5,5·二甲基_1，3,2-二氧硼 口山）
10 藉先後將R-BINAP(0.035 mol eq)、雙（1，5-環辛二烯氣 化铑)(〇.〇15mol eq)，及THF(2.0 rel vol)裝入容器内，並攪 拌該混合物以完全溶解而製成觸媒溶液。 將3-(1-甲石頁酿基旅σ定—4-基）丙稀酸異-丙g旨（1 mol eq)、 2-(3,5-—氟本基)-5,5-二甲基-1，3,2-二氧棚口山（ι·5 mol eq)及 15 碳酸鉀(0.2 m〇l叫)裝入大反應容器内。然後添加丁hf(1〇 rel v〇l)及ΙΡΑ(1·1 moleq)並將該混合物加熱至6〇°C。然後添加 該觸媒溶液至該混合物内，並將該反應混合物維持於6〇至 66°C下，費時2小時。真空濃縮該粗反應混合物。使大部份 殘留物溶解在MTBE内，並經由二氧化矽墊過濾該溶液。真 20空濃縮所形成溶液，並使用異-己烷及MTBE進行濕磨。藉 過濾而收集所形成固體，並於40°C下在真空烘箱内乾贤— 26 200804269 夜。可獲得67%產率之該標題化合物。 使用類似的方法，製成以下化合物·· 1· (3R)_3_(3,5·二氟苯基)_3_[1·(甲磺醢基)哌啶冰基】丙酸乙醋
5 4 NMR(400MHz，CDC13)1.12(3H，t，J=7)、1.24(1H，qd， J=12.5及4·5)、1·39(1Η，qd，J=12.5及4·5)、1·50(1Η，dt，J=14 及 1·5)、1·59(1Η，m)、1.89(lH，dt，J=12.5及2·5)、2·49-2·58(2Η， m)、2.63(lH，td，J=9.5及2·5)、2·75(3Η，s)、2.76(lH，dd，J=15 及5)、2·96(1Η，td，J=9及5)、3.74(1H，m)、3.85(1H，m)、 1〇 4·02(2Η，q，J=7)、6·65-6·72(3Η，m)。 2· (3R)-3_(3,5-二氟苯基)-3-[1·(甲項酸基)旅咬基】丙酸第 三-丁酯
NMR(400MHz，CDCl3)1.20-1.60(4H，m)、1·25(9Η， 15 s)、1·88(1Η，m)、2·40-2·75(4Η，m)、2·75(3Η，s)、2·90(1Η， 3. 4-[(1R)-1-(3,5-.一氟苯基)-3-異丙氧基-3-氣基丙基】旅咬 -1_羧酸苄酯 27 200804269
經測定，在本實例中該e.e·為78至80%。 4 NMR(400MHz，CDC13)1.04(3H，d，J=6)、1·10(3Η，d， J=6)、1·10·1·25(2Η，m)、1·38(1Η，br m)、1·62(1Η，br m)、 5 1.76(1H，br m)、2·49(1Η，dd，J=15及9·5)、2.64(1H，br m)、 2.73(2H，dd，J=15及5·5)、2·91(1Η，m)、4.12-4.32(2H，br m)、 4·86(1Η，septet，J=6)、5·10(2Η，s)、6·62-6·71(3Η，m)、 7.26-7·38(5Η，m)。 i：圖式簡單說明3 10 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 28

Claims (1)

  1. 200804269 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式(I)化合物之方法：
    其中R1為經N取代之哌啶-4-基或可選擇性經取代之苯 基；R3為CN6烷基、可選擇性經取代之苯基或可選擇性 經取代之苯基(Ci_4烷基）；R6為氟；且R7及R8獨立為氫或 氟；該方法包括在： 0.8至1.5莫耳當量醇； 铑⑴預觸媒種類； 可以與該铑（I)預觸媒種類結合以形成觸媒複合物之合 適配位體；及 合適溶劑之存在下使式(II)化合物：
    R0 (N) 與1至2(例如1至1 ·5)莫耳當量式(III)氟化硼種類：
    其中R4及R5獨立為氫、Q_6烷基、苯基或苯基(Cm烷基) 或R4及R5可連接以形成環； 29 200804269 進行反應、 該方法係於40至110°C範圍内之溫度下進行。 2. —種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方 法，其中R1為可選擇性經以下取代基取代之苯基：鹵 素、scomcm烷基）、烷基）、s(o)2nh2、 SCOhNI^C^烷基）、5(0)21^((^-4烷基)2、氰基、(^·4烷基、 Cm烷氧基、Cm鹵烷基、Cm鹵烷氧基、C(0)NH2、 CXCONHCm烷基）、CXCONCCm烷基)2、C02H、CCMCm 烷基 ^NHC^OXCm 烷基）^113(0)2((^-4 烷基）、〇(0)((^_4 烷基）或qoxc^i烷基）。 3. —種製備如申請專利範圍第1項之式（1 )化合物之方 法，其中經N-取代之哌啶-4_基為在環氧上具有Cl-4烧 基、SCOWCm烧基）、SCOMCm鹵烷基）、QOXCm烧基) 或¢:(0)((^-4鹵烷基)之哌啶-4-基。在又另一方面中，經N 取代之哌啶-4-基為，例如在該環氮上具有“0)2^1-4烧 基)(諸如S(0)2CH3)之哌啶-4-基。 4. 一種製備如上述申請專利範圍任一項之式⑴化合物之 方法，其中R3為乙基、異-丙基或第三-丁基。 5. —種製備如上述申請專利範圍任一項之式⑴化合物之 方法，其中R6為3-氟；且R7及R8獨立為氫或氟。 6. —種製備如上述申請專利範圍任一項之式⑴化合物之 方法，其中該醇為C^o脂肪族直鏈或分支鏈無環系醇或 C3-10環糸醇。 7. —種製備如上述申請專利範圍任一項之式⑴化合物之 30 200804269 方法，其中該鹼為鹼金屬或鹼土金屬之磷酸鹽、碳酸鹽 或碳酸氫鹽。 8. —種製備如上述申請專利範圍任一項之式（I)化合物之 方法，其中該铑(I)預觸媒種類為乙醯基乙醯雙[乙烯]铑 (I)、[Rh(COD)Cl]2或[Rh(COD)(MeCN)2]BF4。 9. 一種式（Π)化合物
    0 其中R1為N-(S02CH3)哌啶-4-基，而R3為氫、乙基、 異-丙基或第三_丁基。 31 200804269 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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