RU2128174C1 - Способ получения замещенных производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получения замещенных производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2128174C1 RU2128174C1 RU95108600A RU95108600A RU2128174C1 RU 2128174 C1 RU2128174 C1 RU 2128174C1 RU 95108600 A RU95108600 A RU 95108600A RU 95108600 A RU95108600 A RU 95108600A RU 2128174 C1 RU2128174 C1 RU 2128174C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- synthesis
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов синтеза замещенных производных имидазола формулы I, где R1 - фенил, нафтил, замещенный COOR3; R2 - C2-C8-алкил; R3 - Н или C1-C6-алкил; n = 1, взаимодействием соединения II с соединением III, где Х - хлор, бром, фтор или йод, Y - OR4, R4 - C1-C6-алкил, в среде растворителя в присутствии основания. Предложенный способ позволяет без использования высокого давления получить целевые соединения с высокой степенью чистоты и хорошим выходом. 2 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения пригодных промежуточных продуктов синтеза замещенных производных имидазола. Такие соединения описаны в заявке на ЕР N 90 306 204.0 в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II, применяемых при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности и глаукомы.
Предпосылки к созданию изобретения
В ЕР N 90 306 204.0 описан способ получения имидазоловых промежуточных продуктов, по которому конденсацию алкилалкилимидата с дигидроксиацетоном проводят с жидким аммиаком под высоким давлением для образования 2-алкил-5-гидроксиметилимидазолов. Последующим N-алкиларилированием и окислением получают 1-алкиларил-2-алкил-5-формилимидазолы. Хотя этот способ позволяет получить ключевые имидазоловые промежуточные продукты, необходимые для получения описанных в нем имидазолов, являющихся антагонистами рецептора ангиотензина II, проводимая при высоком давлении стадия ограничивает количество соединения, которое можно получить этим способом. Следовательно, имеется необходимость альтернативного способа получения имидазоловых промежуточных продуктов в промышленных масштабах.
В ЕР N 90 306 204.0 описан способ получения имидазоловых промежуточных продуктов, по которому конденсацию алкилалкилимидата с дигидроксиацетоном проводят с жидким аммиаком под высоким давлением для образования 2-алкил-5-гидроксиметилимидазолов. Последующим N-алкиларилированием и окислением получают 1-алкиларил-2-алкил-5-формилимидазолы. Хотя этот способ позволяет получить ключевые имидазоловые промежуточные продукты, необходимые для получения описанных в нем имидазолов, являющихся антагонистами рецептора ангиотензина II, проводимая при высоком давлении стадия ограничивает количество соединения, которое можно получить этим способом. Следовательно, имеется необходимость альтернативного способа получения имидазоловых промежуточных продуктов в промышленных масштабах.
Другой причиной разработки альтернативного способа является тот факт, что региоспецифический синтез N-замещенных имидазолов не является простой операцией. Существует немного синтезов, которые приводят к исключительному образованию 1,2,3-замещения на ядре имидазола.
Теперь найдено, что замещенные 5-формилимидазоловые промежуточные продукты можно получить реакцией 2-галоген-2-пропеналь-3-алкилового простого эфира, -3-алкилового простого тиоэфира или -3-амина с N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединением эффективно с высоким выходом и высокой чистотой. Эффективность способа, качество и выход имидазоловых промежуточных продуктов особенно имеют большое значение, когда соединения получают в промышленном масштабе для терапевтического применения.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I
в которой R1 представляет собой водород, фенил, дифенил или нафтил, причем каждая такая группа не замещена или замещена от одного до трех заместителями, выбранными из Cl, Br, F, I, C1-C6-алкила, нитрогруппы, A-CO2R6, тетразол-5-ила, C1-C6-алкила, SO2NHR6, NHSO2R6, SO3H, CONR6R6, CN, SO2C1-C6-алкокси, гидрокси-группы, C1-C6-алкил, NHSO2R6, PO(OR6)2, NR6R6, NR6COH,
NR6COC1-C6-алкил, NR6CON(R6)2, NR6COW, W, SO2W;
R2 представляет собой водород, C2-C10-алкил, C3-C10-алкенил, C3-C10-алкинил, C3-C6-циклоалкил или группа (CH2)0-8 фенил, незамещенная или имеющая от одного до трех заместителей, выбранных из C1-C6-алкила, нитрогруппы, Cl, Br, F, J, гидрокси, C1-C6-алкоксигруппы, NR6R6, CO2R6, CN, CONR6R6, W, тетразол-5-ила, NR6COC1-C6-алкил, NR6COW, SC1-C6-алкил, SO2W или SO2C1-C6-алкил;
W является группой CqF2 q+1, где q является числом 1-3;
А является группой -(CH2)n-, -CH=CH-, -O(CR4R5)m- или -S(CR4R5)m-;
Каждый из R4 и R5 независимо является водородом, C1-C6-алкилом (незамещенным или замещенным фенилом, дифенилом, нафтилом или C3-C6-циклоалкилом), фенилом, дифенилом или нафтилом (каждый из которых незамещен или имеет от одного до трех заместителей, выбранных из Cl, Br, F, J, C1-C6-алкила, (C1-C5-алкенил)CН2, (C1-C5-алкинил)CH2, C1-C6-алкокси-,
C1-C6-алкил-тиогруппы, NO2, CF3, CO2R6 или ОН), C3-C6-циклоалкилом или фенил (C1-C2-алкилом), незамещенным или замещенным фенилом;
каждый R6 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил или (CH2)n фенил;
каждый n является числом 0 - 4;
каждый m является числом 1 - 4,
или фармацевтически пригодной соли его, который предусматривает реакцию соединения формулы II
в которой R1, R2 имеют значения, указанные выше для формулы I,
с соединением формулы III
в которой X представляет собой Cl, Br, F или J.
Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I
в которой R1 представляет собой водород, фенил, дифенил или нафтил, причем каждая такая группа не замещена или замещена от одного до трех заместителями, выбранными из Cl, Br, F, I, C1-C6-алкила, нитрогруппы, A-CO2R6, тетразол-5-ила, C1-C6-алкила, SO2NHR6, NHSO2R6, SO3H, CONR6R6, CN, SO2C1-C6-алкокси, гидрокси-группы, C1-C6-алкил, NHSO2R6, PO(OR6)2, NR6R6, NR6COH,
NR6COC1-C6-алкил, NR6CON(R6)2, NR6COW, W, SO2W;
R2 представляет собой водород, C2-C10-алкил, C3-C10-алкенил, C3-C10-алкинил, C3-C6-циклоалкил или группа (CH2)0-8 фенил, незамещенная или имеющая от одного до трех заместителей, выбранных из C1-C6-алкила, нитрогруппы, Cl, Br, F, J, гидрокси, C1-C6-алкоксигруппы, NR6R6, CO2R6, CN, CONR6R6, W, тетразол-5-ила, NR6COC1-C6-алкил, NR6COW, SC1-C6-алкил, SO2W или SO2C1-C6-алкил;
W является группой CqF2 q+1, где q является числом 1-3;
А является группой -(CH2)n-, -CH=CH-, -O(CR4R5)m- или -S(CR4R5)m-;
Каждый из R4 и R5 независимо является водородом, C1-C6-алкилом (незамещенным или замещенным фенилом, дифенилом, нафтилом или C3-C6-циклоалкилом), фенилом, дифенилом или нафтилом (каждый из которых незамещен или имеет от одного до трех заместителей, выбранных из Cl, Br, F, J, C1-C6-алкила, (C1-C5-алкенил)CН2, (C1-C5-алкинил)CH2, C1-C6-алкокси-,
C1-C6-алкил-тиогруппы, NO2, CF3, CO2R6 или ОН), C3-C6-циклоалкилом или фенил (C1-C2-алкилом), незамещенным или замещенным фенилом;
каждый R6 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил или (CH2)n фенил;
каждый n является числом 0 - 4;
каждый m является числом 1 - 4,
или фармацевтически пригодной соли его, который предусматривает реакцию соединения формулы II
в которой R1, R2 имеют значения, указанные выше для формулы I,
с соединением формулы III
в которой X представляет собой Cl, Br, F или J.
Y представляет собой группу -OR3, -SR3 или N(R3)2, в которой R3 является C1-C6-алкилом,
в условиях основного характера и в растворителе и последующее возможное образование фармацевтически пригодной соли.
в условиях основного характера и в растворителе и последующее возможное образование фармацевтически пригодной соли.
Предпочтительно этот способ можно применять для получения соединений формулы I, у которых R1 является фенилом, дифенилом или нафтилом, причем каждая группа незамещена или имеет от одного до трех заместителей, выбранных из Cl, Br, F, CF3, C1-C6-алкила, нитрогруппы, CO2R6, OCR4R5СО2R6, тетразол-5-ила, C1-C6-алкокси-, гидрокси-группы, CN или SO2NHR6; n является 1 или 2 и R2 представляет собой C2-C8-алкил.
Следует отметить, что применяемые в описании термины алкил, алкенил, алкоксигруппа и алкинил обозначают углеродные цепи, которые разветвленные или неразветвленные и имеют длину, определенную предшествующим ему определением (число атомов углерода). Термин алкиларил обозначает группу -(CH2)nR1, в которой R1 и n имеют значения, указанные для соединений формулы I.
В частности, способ можно применять для получения соединений формулы I.
В частности, способ можно применять для получения соединений формулы I, у которых R1 представляет собой фенил или нафтил, замещенный CO2R6, предпочтительно CO2H, n является 1, и R2 является С2-С8-алкилом, предпочтительно н-бутилом. Наиболее способ пригоден для получения 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидaзoл-1-ил)мeтил] бензойной кислоты и 4[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил] нафтойной кислоты.
Для реакции пригодны соединения формулы II, у которых R1, R2 и n имеют значения, требуемые для получения целевого продукта формулы (I). Предпочтительно способ проводят с соединениями формулы (II), у которых R1 представляет собой фенил или нафтил, замещенный CO2R6, предпочтительно CO2H, n является 1 и R2 представляет собой C2-C8-алкил, предпочтительно н-бутил.
Для реакции пригодны соединения формулы III, у которых Х представляет собой Cl, Br, F или J, предпочтительно Br, и Y представляет собой O-C1-C6-алкил, предпочтительно изопропилоксигруппу.
Предпочтительно реакцию проводят путем реакции 2-галоген-2-пропеналь-3-алкилового простого эфира, например 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя, с N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединением, например N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)-бензойной кислотой или N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтойной кислотой, в присутствии основания, например неорганического основания, например карбоната натрия или калия, гидроксида натрия или калия, предпочтительно карбоната калия, в растворителе, например смеси вода/органический растворитель, например воды и тетрагидрофурана, воды и ацетонитрила или воды и хлороформа, содержащей 4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (18-краун-эфир-6), предпочтительно смеси воды и тетрагидрофурана. Реакцию можно проводить при температуре между около 10 и около 80oC, предпочтительно между около 25 и около 65oC.
Альтернативно реакцию проводят в присутствии органического основания и в органическом растворителе. Например, 2-галоген-2-пропеналь-3-алкиловый простой эфир, такой как 2-бpoм-3-(1-мeтилэтокси)-2-пропеналь, реагирует с N-(1-иминоалкил)-аминоалкиларилсоединением, таким как этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензоат или этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтеноат, в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или диметиламинопиридина, предпочтительно триэтиламина, в органическом растворителе, таком как хлорированные углеводороды, например хлороформе, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, предпочтительно хлороформе. Реакцию можно проводить при температуре между около 10oC и около 80oC, предпочтительно между около 25oC и около 65oC.
Альтернативно реакцию проводят с применением N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединений формулы (II) в качестве основания. Например, 2-галоген-2-пропеналь-3-алкиловый простой эфир, например 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналь, реагирует с N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединением, например этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензоатом или этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтоатом, в присутствии каталитического количества уксусной кислоты в органическом растворителе, например хлорированных углеводородах, например хлороформе, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, предпочтительно хлороформе. Реакцию проводят при подходящей температуре между около 10oC и около 80oC, предпочтительно между около 25oC и около 65oC.
Исходные N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединения формулы (II) получают реакцией алкилалкилимидата, R2С(=NH)-O-C1-C6-алкил, например метилвалеримидата, с аминоалкиларилсоединением, например 4-(аминометил)бензойной кислотой.
Исходные 2-гало-2-пропеналь-3-алкиловые простые эфиры формулы (III) получают галогенированием и удалением защитных групп у бисдиалкилацеталя малонового альдегида с последующим О-алкилированием промежуточного 2-галогенмалонового альдегида.
Изобретение иллюстрируется следующим примером. Этот пример не предполагает ограничения изобретения, как определенного выше и заявленного ниже.
Пример 1
Получение 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил) метил] бензойной кислоты
i. Получение гидрохлорида метилвалеримидата
В закрепленный реактор объемом 37,85 л, футерованный стеклом, загрузили 7,0 кг (84,6 моль) валеронитрила и 2,96 кг (92,2 моля, 1,1 экв.) метанола. Раствор перемешивали при охлаждении до около 5oC в атмосфере азота. Струю газообразного хлористого водорода из баллона для сжатого газа барботировали в раствор ниже поверхности смеси с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 15oC. Примерно через 1 час, после того как из баллона для сжатого газа было израсходовано 3,67 кг (101 моль, 1,19 экв.) хлористого водорода, добавление прекратили. Перемешивание продолжили в течение дополнительных 18 час при 0oC. В суспензию добавили трет-бутилметиловый простой эфир (9,7 кг) и перемешивание продолжали в течение 3 час при 0oC. Суспензию затем центрифугировали в атмосфере азота. После сушки в течение ночи в атмосфере азота и в течение нескольких часов при пониженном давлении при комнатной температуре продукт весил 9,66 кг (выход 76%, некоррелированный на чистоту) и имел т.пл. 91-92oC. Неочищенный продукт был гигроскопичен, его хранили в герметичных склянках в атмосфере азота при -5oC.
Получение 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил) метил] бензойной кислоты
i. Получение гидрохлорида метилвалеримидата
В закрепленный реактор объемом 37,85 л, футерованный стеклом, загрузили 7,0 кг (84,6 моль) валеронитрила и 2,96 кг (92,2 моля, 1,1 экв.) метанола. Раствор перемешивали при охлаждении до около 5oC в атмосфере азота. Струю газообразного хлористого водорода из баллона для сжатого газа барботировали в раствор ниже поверхности смеси с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 15oC. Примерно через 1 час, после того как из баллона для сжатого газа было израсходовано 3,67 кг (101 моль, 1,19 экв.) хлористого водорода, добавление прекратили. Перемешивание продолжили в течение дополнительных 18 час при 0oC. В суспензию добавили трет-бутилметиловый простой эфир (9,7 кг) и перемешивание продолжали в течение 3 час при 0oC. Суспензию затем центрифугировали в атмосфере азота. После сушки в течение ночи в атмосфере азота и в течение нескольких часов при пониженном давлении при комнатной температуре продукт весил 9,66 кг (выход 76%, некоррелированный на чистоту) и имел т.пл. 91-92oC. Неочищенный продукт был гигроскопичен, его хранили в герметичных склянках в атмосфере азота при -5oC.
ii. Получение N-(1-иминопентил)-4-(аминометил) бензойной кислоты
Трехгорлую круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой, приводимой в движение воздухом, заполнили азотом. В колбу загрузили гидрохлорид метилвалеримидата (2,5 кг, 16 моль) и диметилформамид (9,2 л). Установили термометр и суспензию охладили до 0-15oC охлаждающей баней. В реакционную смесь добавили триэтиламин (2,3 л) с такой скоростью, чтобы внутри температура не превышала 25oC. Охлаждение прекратили и реакционную смесь перемешивали 1 час. Реакционную смесь фильтровали в вакууме, применяя воронку Бюхнера и стеклянную бутыль (20 л). Фильтровальный осадок промыли дополнительным диметилфорамидом (1,0 л) и сушили с нагревом на воздухе в течение 15 мин. Объединенные фильтраты сохраняли. Другую чистую трехгорлую круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную приспособлениями как предыдущая, заполнили азотом. В колбу загрузили указанный выше объединенный фильтрат и затем триэтиламин (1,6 л) и 4-(аминометил)бензойную кислоту (1,7 кг, 11,5 моль). В колбе установили термометр и суспензию нагревали до температуры 65oC при помощи нагревающего устройства и терморегулятора. Нагревание продолжали в течение 20 час. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали, получая 2,5 кг продукта. Некорректированный выход 92%.
Трехгорлую круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой, приводимой в движение воздухом, заполнили азотом. В колбу загрузили гидрохлорид метилвалеримидата (2,5 кг, 16 моль) и диметилформамид (9,2 л). Установили термометр и суспензию охладили до 0-15oC охлаждающей баней. В реакционную смесь добавили триэтиламин (2,3 л) с такой скоростью, чтобы внутри температура не превышала 25oC. Охлаждение прекратили и реакционную смесь перемешивали 1 час. Реакционную смесь фильтровали в вакууме, применяя воронку Бюхнера и стеклянную бутыль (20 л). Фильтровальный осадок промыли дополнительным диметилфорамидом (1,0 л) и сушили с нагревом на воздухе в течение 15 мин. Объединенные фильтраты сохраняли. Другую чистую трехгорлую круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную приспособлениями как предыдущая, заполнили азотом. В колбу загрузили указанный выше объединенный фильтрат и затем триэтиламин (1,6 л) и 4-(аминометил)бензойную кислоту (1,7 кг, 11,5 моль). В колбе установили термометр и суспензию нагревали до температуры 65oC при помощи нагревающего устройства и терморегулятора. Нагревание продолжали в течение 20 час. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали, получая 2,5 кг продукта. Некорректированный выход 92%.
iii. Получение 2-броммалонового альдегида
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 12 л, снабженную приводимой в движение воздухом механической мешалкой с валом, лопастью и соединительным устройством и термометром, загрузили 2,75 л воды и 110 мл 12 N соляной кислоты (1,32 моль). В капельную воронку загрузили 2,5 кг бис(диметилацеталя) малонового альдегида (15,24 моль), который затем добавили в перемешиваемую водную смесь в виде одной порции. Перемешивание продолжали 30 мин. Образовался прозрачный раствор, который затем охладили до 5oC баней со льдом и водой. В капельную воронку на 1 л загрузили 790 мл брома (15,34 моль) и добавили его в реакционную смесь с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25oC (приблизительно 30 мин). Охлаждающую баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. В это время реакционная смесь была бесцветной или слабожелтой. Раствор перенесли в 10 л круглодонную колбу и концентрировали в роторном испарителе с отсасыванием (водяная баня с температурой 40oC) до достижения приблизительно половины первоначального объема. Реакционную суспензию вылили из роторного испарителя и выдерживали при 10oC в течение 18 час. С применением установленной на верху воронки Бюхнера и стеклянной склянки (20 л) суспензию фильтровали в вакууме. Твердую часть промыли 50%-ным водным метанолом (0,50 л) и сушили 2 часа на воздухе с нагревом. Маточную жидкость перенесли в круглодонную колбу на 10 л и концентрировали приблизительно до половины первоначального объема. Колбу удалили из роторного испарителя и выдерживали при охлаждении (10oC) в течение 18 час, в результате чего образовалось дополнительное количество твердого продукта (331 г). Объединенный высушенный продукт перенесли в лабораторный стеклянный стакан для хранения без контактирования с металлом и хранили при охлаждении. Этот материал непосредственно применяли для следующей стадии (2,0 кг, выход 86% без коррекции).
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 12 л, снабженную приводимой в движение воздухом механической мешалкой с валом, лопастью и соединительным устройством и термометром, загрузили 2,75 л воды и 110 мл 12 N соляной кислоты (1,32 моль). В капельную воронку загрузили 2,5 кг бис(диметилацеталя) малонового альдегида (15,24 моль), который затем добавили в перемешиваемую водную смесь в виде одной порции. Перемешивание продолжали 30 мин. Образовался прозрачный раствор, который затем охладили до 5oC баней со льдом и водой. В капельную воронку на 1 л загрузили 790 мл брома (15,34 моль) и добавили его в реакционную смесь с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25oC (приблизительно 30 мин). Охлаждающую баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. В это время реакционная смесь была бесцветной или слабожелтой. Раствор перенесли в 10 л круглодонную колбу и концентрировали в роторном испарителе с отсасыванием (водяная баня с температурой 40oC) до достижения приблизительно половины первоначального объема. Реакционную суспензию вылили из роторного испарителя и выдерживали при 10oC в течение 18 час. С применением установленной на верху воронки Бюхнера и стеклянной склянки (20 л) суспензию фильтровали в вакууме. Твердую часть промыли 50%-ным водным метанолом (0,50 л) и сушили 2 часа на воздухе с нагревом. Маточную жидкость перенесли в круглодонную колбу на 10 л и концентрировали приблизительно до половины первоначального объема. Колбу удалили из роторного испарителя и выдерживали при охлаждении (10oC) в течение 18 час, в результате чего образовалось дополнительное количество твердого продукта (331 г). Объединенный высушенный продукт перенесли в лабораторный стеклянный стакан для хранения без контактирования с металлом и хранили при охлаждении. Этот материал непосредственно применяли для следующей стадии (2,0 кг, выход 86% без коррекции).
iv. Получение 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя
При умеренном перемешивании в реакционную систему объемом 76,7 л загрузили циклогексан (29,12 л), 2-броммалоновый альдегид (2,33 кг), моногидрат п-толуолсульфокислоты (43,94 г) и 2-пропанол (4,65 л). Содержимое реактора нагрели для удаления дистиллята при атмосферном давлении (температура рубашки 95oC и температура дистиллята 66,4oC). Из реактора через башенный холодильник удалили всего 16 л дистиллята. Объем этого дистиллята составляет приблизительно 47% общего объема смеси циклогексан/2-пропанол (33,77 л), которую нужно удалить из реактора. Реакционный раствор охладили почти до комнатной температуры и перенесли в реакционную систему объемом 37,85 л при 40oC. Дополнительно 6 л дистиллята удалили в вакууме (около 64 мм.рт.ст., температура рубашки 62oC и температура реакции 25oC). Подвижное темно-оранжевое масло перенесли из реакционной колбы в колбу роторного испарителя и далее концентрировали в вакууме приблизительно при 30oC при помощи роторного испарителя. Удалили более 0,2 л растворителя. Всего получили 3,072 кг продукта (16 моль, выход 103%). Этот продукт применяли непосредственно в следующей стадии. Этот продукт нестабилен, его нужно хранить в охлажденном состоянии (ниже -5oC, над азотом). Срок хранения его около 2 недель.
При умеренном перемешивании в реакционную систему объемом 76,7 л загрузили циклогексан (29,12 л), 2-броммалоновый альдегид (2,33 кг), моногидрат п-толуолсульфокислоты (43,94 г) и 2-пропанол (4,65 л). Содержимое реактора нагрели для удаления дистиллята при атмосферном давлении (температура рубашки 95oC и температура дистиллята 66,4oC). Из реактора через башенный холодильник удалили всего 16 л дистиллята. Объем этого дистиллята составляет приблизительно 47% общего объема смеси циклогексан/2-пропанол (33,77 л), которую нужно удалить из реактора. Реакционный раствор охладили почти до комнатной температуры и перенесли в реакционную систему объемом 37,85 л при 40oC. Дополнительно 6 л дистиллята удалили в вакууме (около 64 мм.рт.ст., температура рубашки 62oC и температура реакции 25oC). Подвижное темно-оранжевое масло перенесли из реакционной колбы в колбу роторного испарителя и далее концентрировали в вакууме приблизительно при 30oC при помощи роторного испарителя. Удалили более 0,2 л растворителя. Всего получили 3,072 кг продукта (16 моль, выход 103%). Этот продукт применяли непосредственно в следующей стадии. Этот продукт нестабилен, его нужно хранить в охлажденном состоянии (ниже -5oC, над азотом). Срок хранения его около 2 недель.
v. Получение 4-[(2-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил) метил] бензойной кислоты
В закрепленный реактор объемом 37,85 л, футерованный стеклом, загрузили в атмосфере азота последовательно тетрагидрофуран (17,96 л), N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензойную кислоту (2,2 кг, 9,4 моль), карбонат калия (1,94 кг) и воду (2,19 л). Суспензию затем перемешивали. Добавили в виде одной порции 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналь (1,99 кг, 10,3 моль) и затем добавили около 0,3 л тетрагидрофурана для споласкивания. Перемешиваемую смесь нагрели до кипения (63oC). Кипячение продолжали в течение 3 часов и добавили в реактор дополнительное количество 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя (0,36 кг, 0,2 моль) с применением 0,1 л тетрагидрофурана для споласкивания. После 4,0 часов кипячения в реактор добавили дополнительное количество 2-бром-3(1-метилэтокси)-пропеналя (0,18 кг, 0,1 моль), применяя 0,1 л тетрагидрофурана для споласкивания. После 7,0 часов общего времени кипячения реакционную смесь охладили до 25oC и выдерживали в этих условиях в течение ночи при перемешивании. Для растворения присутствующей в реакционной смеси твердой части добавили воду (3,6 л) и раствор перемешивали 15 мин. Раствор перенесли в закрепленный реактор объемом 75,7 л, футерованный стеклом, сполоснув предыдущий реактор 0,36 л воды, которую затем также добавили в реактор объемом 75,7 л. В этот реактор загрузили этилацетат (21,5 л) и суспензию перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. Слой темного водного щелочного продукта перенесли в стеклянную бутыль (20 л), затем добавили в сосуд. В сосуд 75,7 л загрузили воду (2,9 л) и суспензию перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. Нижний водный слой отобрали и добавили в сосуд на 37,85 л, тогда как верхний слой этилацетата отобрали для ликвидации. Щелочной водный раствор (pH 10,05) подкислили 6 N соляной кислотой (2,51 л) до pH 5,2, затем перенесли в сосуд на 75,7 л. Сосуд на 37,85 л сполоснули хлористым метиленом (26 л) и промывную часть добавили в сосуд на 75,7 л. Содержимое сосуда перемешивали 10 мин и оставили стоять для разделения на слои. Нижний органический слой перенесли в стеклянную бутыль (20 л). В сосуд на 75,7 л загрузили 4,3 л хлористого метилена и перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. После разделения фаз нижнюю фазу отобрали в стеклянную бутыль. Процедуру повторили еще раз с 4,3 л хлористого метилена. Объединенный экстракт в хлористом метилене добавили в сосуд на 37,85 л и туда же добавили воду (2,9 л). Суспензию перемешивали 5 мин, затем оставили для отстаивания. Нижний органический слой отобрали и поместили в переносный стеклянный резервуар. При быстром перемешивании добавили 0,67 кг сульфата магния и 0,13 кг активированного угля и суспензию фильтровали в вакууме через воронку Бюхнера, содержащую целитR. В сосуд на 37,85 л загрузили раствор в хлористом метилене и растворитель удаляли в вакууме до остатка около 5 л. В реактор загрузили 2-бутанон (5,17 л) и растворитель удаляли в вакууме до остаточного объема 4-5 л. Добавили этилацетат (13 л) и суспензию перемешивали 16 час. В это время твердую часть удалили фильтрованием на воронке Бюхнера в вакууме. Отделенную твердую часть промыли смесью 2-бутанон/этилацетат (10: 90) и сушили ночь в вакууме. Выход продукта был 1457 г (5,08 моль, чистота 94,0%).
В закрепленный реактор объемом 37,85 л, футерованный стеклом, загрузили в атмосфере азота последовательно тетрагидрофуран (17,96 л), N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензойную кислоту (2,2 кг, 9,4 моль), карбонат калия (1,94 кг) и воду (2,19 л). Суспензию затем перемешивали. Добавили в виде одной порции 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналь (1,99 кг, 10,3 моль) и затем добавили около 0,3 л тетрагидрофурана для споласкивания. Перемешиваемую смесь нагрели до кипения (63oC). Кипячение продолжали в течение 3 часов и добавили в реактор дополнительное количество 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя (0,36 кг, 0,2 моль) с применением 0,1 л тетрагидрофурана для споласкивания. После 4,0 часов кипячения в реактор добавили дополнительное количество 2-бром-3(1-метилэтокси)-пропеналя (0,18 кг, 0,1 моль), применяя 0,1 л тетрагидрофурана для споласкивания. После 7,0 часов общего времени кипячения реакционную смесь охладили до 25oC и выдерживали в этих условиях в течение ночи при перемешивании. Для растворения присутствующей в реакционной смеси твердой части добавили воду (3,6 л) и раствор перемешивали 15 мин. Раствор перенесли в закрепленный реактор объемом 75,7 л, футерованный стеклом, сполоснув предыдущий реактор 0,36 л воды, которую затем также добавили в реактор объемом 75,7 л. В этот реактор загрузили этилацетат (21,5 л) и суспензию перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. Слой темного водного щелочного продукта перенесли в стеклянную бутыль (20 л), затем добавили в сосуд. В сосуд 75,7 л загрузили воду (2,9 л) и суспензию перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. Нижний водный слой отобрали и добавили в сосуд на 37,85 л, тогда как верхний слой этилацетата отобрали для ликвидации. Щелочной водный раствор (pH 10,05) подкислили 6 N соляной кислотой (2,51 л) до pH 5,2, затем перенесли в сосуд на 75,7 л. Сосуд на 37,85 л сполоснули хлористым метиленом (26 л) и промывную часть добавили в сосуд на 75,7 л. Содержимое сосуда перемешивали 10 мин и оставили стоять для разделения на слои. Нижний органический слой перенесли в стеклянную бутыль (20 л). В сосуд на 75,7 л загрузили 4,3 л хлористого метилена и перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. После разделения фаз нижнюю фазу отобрали в стеклянную бутыль. Процедуру повторили еще раз с 4,3 л хлористого метилена. Объединенный экстракт в хлористом метилене добавили в сосуд на 37,85 л и туда же добавили воду (2,9 л). Суспензию перемешивали 5 мин, затем оставили для отстаивания. Нижний органический слой отобрали и поместили в переносный стеклянный резервуар. При быстром перемешивании добавили 0,67 кг сульфата магния и 0,13 кг активированного угля и суспензию фильтровали в вакууме через воронку Бюхнера, содержащую целитR. В сосуд на 37,85 л загрузили раствор в хлористом метилене и растворитель удаляли в вакууме до остатка около 5 л. В реактор загрузили 2-бутанон (5,17 л) и растворитель удаляли в вакууме до остаточного объема 4-5 л. Добавили этилацетат (13 л) и суспензию перемешивали 16 час. В это время твердую часть удалили фильтрованием на воронке Бюхнера в вакууме. Отделенную твердую часть промыли смесью 2-бутанон/этилацетат (10: 90) и сушили ночь в вакууме. Выход продукта был 1457 г (5,08 моль, чистота 94,0%).
Должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничивается приведенным выше примером его осуществления и резервируется право на приведенный пример и все модификации в пределах объема следующих пунктов формулы изобретения.
Claims (3)
1. Способ получения замещенных производных имидазола формулы I
где R1 является фенилом или нафтилом, замещенным CO2 R3;
R2 является C2 - C8-алкилом;
R3 является водородом или C1 - C6-алкилом;
n = 1,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
R1, R2 и n определены выше,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где X является Cl, Br, F или I;
Y является -DR4, где R4 является C1 - C6-алкилом,
в присутствии основания, в среде растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
где R1 является фенилом или нафтилом, замещенным CO2 R3;
R2 является C2 - C8-алкилом;
R3 является водородом или C1 - C6-алкилом;
n = 1,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
R1, R2 и n определены выше,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где X является Cl, Br, F или I;
Y является -DR4, где R4 является C1 - C6-алкилом,
в присутствии основания, в среде растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученное соединение является 4-[(2-н-бутил-5-формил-1H-имидазол-1-ил)метил]-бензойной кислотой.
3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что основанием является карбонат калия и растворителем является вода и тетрагидрофуран.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9220068.2 | 1992-09-23 | ||
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95108600A RU95108600A (ru) | 1997-01-10 |
| RU2128174C1 true RU2128174C1 (ru) | 1999-03-27 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95108600A RU2128174C1 (ru) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Способ получения замещенных производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (ru) |
| JP (1) | JPH08501307A (ru) |
| KR (1) | KR100297505B1 (ru) |
| CN (1) | CN1035613C (ru) |
| AP (1) | AP418A (ru) |
| AT (1) | ATE186531T1 (ru) |
| AU (1) | AU676848B2 (ru) |
| BG (1) | BG62328B1 (ru) |
| BR (1) | BR9307201A (ru) |
| CA (1) | CA2145181C (ru) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (ru) |
| DE (1) | DE69327007T2 (ru) |
| DK (1) | DK0662961T3 (ru) |
| ES (1) | ES2137999T3 (ru) |
| FI (1) | FI113170B (ru) |
| GB (1) | GB9220068D0 (ru) |
| GR (1) | GR3032015T3 (ru) |
| HK (1) | HK1012357A1 (ru) |
| HU (1) | HU224071B1 (ru) |
| IL (1) | IL107047A (ru) |
| MA (1) | MA22980A1 (ru) |
| MX (1) | MX9305844A (ru) |
| MY (1) | MY110202A (ru) |
| NO (1) | NO304688B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ256223A (ru) |
| OA (1) | OA10138A (ru) |
| PH (1) | PH31154A (ru) |
| PL (1) | PL173450B1 (ru) |
| RO (1) | RO113146B1 (ru) |
| RU (1) | RU2128174C1 (ru) |
| SA (1) | SA93140423B1 (ru) |
| SI (1) | SI9300494A (ru) |
| SK (1) | SK281227B6 (ru) |
| TW (1) | TW409124B (ru) |
| UA (1) | UA41903C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA936962B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| CN101287711A (zh) | 2005-08-23 | 2008-10-15 | 宇部兴产株式会社 | 1-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法 |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/ru unknown
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2128174C1 (ru) | Способ получения замещенных производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US20090170934A1 (en) | Manufacturing process for no-donating compounds such as no-donating diclofenac | |
| EP0406112A1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| NO328627B1 (no) | Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| US20050148770A1 (en) | Synthetic methodology for the reductive alkylation at the C-3 position of indoles | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| US20090111993A1 (en) | Process for Preparing Beta-(Fluorophenyl)-Propanoate Ester Derivatives | |
| JP3822901B1 (ja) | （２ｓ）−３−（４−｛２−［アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸誘導体を製造する方法 | |
| USRE40795E1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
| US5679859A (en) | Process for producing improved crystals of 3-amino-2-hydroxyacetophenone salt | |
| JPH11269151A (ja) | ３―［４―（１―ｈ―イミダゾ―ル―１―イル―メチル）フェニル］―２―プロペン酸及びその塩の製造方法 | |
| IE914368A1 (en) | Pyridyl derivatives of substituted bicyclic compounds and¹process for their preparation | |
| KR100406632B1 (ko) | 트롬빈억제제의새로운제조방법 | |
| TW202404470A (zh) | 用於製備４－取代的２－㗁唑啶酮之方法 | |
| JPH10130205A (ja) | ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートのクロロホルメートの製造方法 | |
| JPH0113708B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100908 |