RO113146B1 - Procedeu de obtinere a unor intermediari ai derivatilor de imidazol - Google Patents
Procedeu de obtinere a unor intermediari ai derivatilor de imidazol Download PDFInfo
- Publication number
- RO113146B1 RO113146B1 RO95-00556A RO9500556A RO113146B1 RO 113146 B1 RO113146 B1 RO 113146B1 RO 9500556 A RO9500556 A RO 9500556A RO 113146 B1 RO113146 B1 RO 113146B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- process according
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu de obținere a unor intermediari ai derivaților de imidazol utilizați în sinteza compușilor de imidazol substituiți care se folosesc în tratamentul hipertensiunii, insuficienței cardiace congestive, insuficienței renale și a glaucomului.
Asemenea compuși sunt cunoscuți în domeniu. Astfel în EP 90/306 204, este descris un procedeu pentru prepararea intermediarilor imidazolici. Acest procedeu cuprinde condensarea la o presiune înaltă, în prezența amoniacului lichid, a unui alchilimidat de alchil cu o dihidroxicetonă pentru a se obține 2alchil-5-hidroximetil imidazoli. Apoi urmează N-alchilarea și oxidarea, obținându-se 1 -alchilaril-2-alchil-5-formil imidazoli. Deși prin acest procedeu se obțin intermediarii cheie necesari pentru prepararea imidazolilor antagonici la receptorul de angiotensină II, faza de înaltă presiune limitează cantitatea de compus care poate fi produsă utilizând această metodă.
De aceea este nevoie de o metodă alternantă pentru prepararea intermediarilor imidazolici pe o scară comercială.
□ altă schimbare în dezvoltarea unui procedeu alternant este faptul că sinteza precisă a imidazolilor N-substituiți nu este o operație simplă. Sunt cunoscute câțeva procedee din care rezultă exclusiv forma 1,2,5-substituită pe inelul imidazolic.
Problema, pe care o rezolvă invenția, constă în faptul că oferă o metodă alternantă pentru obținerea derivaților imidazolici pe scară comercială.
Prezenta invenție înlătură dezavantajele mai sus menționate prin aceea că se referă la procedeu de obținere a unor intermediari ai derivaților de imidazol cu formula (I):
(CH2)„-R1
I CHO
în care:
R1 este hidrogen, fenil, bifenil sau naftil, fiecare grup fiind substituit sau nesubstituit cu unul până la trei substituenți, aleși dintre CI, Br, F, I, grupări alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, nitro, A-C02R6, tetrazol-5-il, S02NHR6, NHS02R6, S03H, C0NR6R6, CN, SO2-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, hidroxi, S-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, NHS02R6, P0(0R6)2, NR6R6, NR6C0H, NR6C0-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, NR6C0N(R6)2, NR6C0W, W, S02W;
R2 este hidrogen, alchil cu 2 până la 10 atomi de carbon, alchenil cu 3 până la 10 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 10 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau (CHgJg.g fenil nesubstituit sau substituit cu unul până la trei substituenți, aleși dintre alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, nitro, CI, Br, F, I, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, NR6R6, C02R6, CN, C0NR6R6, W, tetrazol-5-il, NRBCO-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, NR6C0W, S-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, S02W sau S02-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon;
W este CqF2q+1, unde q este un număr de la 1 la 3;
A este -(CH2]n-, -CH=CH-, 0(CR4R5)m- sau -S(CR4R5)m-;
fiecare R4, R5 este în mod independent hidrogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon (nesubstituit sau substituit cu fenil, bifenil, naftil sau cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon), fenil, bifenil sau naftil (fiecare dintre ei este nesubstituit sau substituit cu unu până la trei substituenți aleși dintre CI, Br, I, F, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon), (alchenil cu 1 până la 5 atomi de carbon)CH2, (alchinil cu 1 până la 5 atomi de carbon)CH2, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 6 atomi de carbon, N02, CF3, C02RB, sau OH), cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau fenil(alchil cu 1 sau 2 atomi de carbon) nesubstituit sau substituit cu fenil;
fiecare R6 este în mod independent hidrogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon sau (CH2)nfenil;
RO 113146 Bl fiecare n este în mod independent un număr de la O la 4; și fiecare m este în mod independent un număr de la Q la 4 sau sarea acestora acceptabilă farmaceutic; în care un compus cu formula (II):
(CH2)„- r1 2 I
R — C — NH
II
NH (H>
în care R1, R2 și n au semnificațiile de mai sus, este reacționat cu un compus cu formula (III):
Y x__ZCHO h'' X (Hi) în care:
X este CI, Br, F sau I; și
Y este -OR3, -SR3 sau -N(R3)2, unde R3 este alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, în prezența unei baze anorganice sau organice, în mediu de solvent, la o temperatură între 10 și aproximativ 80°C, preferabil între aproximativ 25 și aproximativ 65°C, și, apoi, opțional, obținându-se o sare acceptabilă farmaceutic.
De preferință, procedeul este folosit la prepararea compușilor cu formula (I) în care: R1 este fenil, bifenil sau naftil, fiecare grup fiind nesubstituit sau substituit cu unu sau trei substituenți aleși dintre CI, Br, F, CF3, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, nitro, C02RB, -0CR4R5C02RB, tetrazol-5-il, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, hidroxi, CN sau S02NHR6; n este 1 sau 2; și R2 este alchil cu 2 până la 8 atomi de carbon.
Așa cum se menționează aici, termenii alchil, alchenil, alcoxi și alchinil se referă la lanțuri de carbon care pot fi ramificate sau neramificate, lungimea catenei fiind determinată prin descrierea termenului precedent. De asemenea, termenul “alchilaril” se referă la (CH2)nR1, în care R1 și n sunt definite pentru formula (I).
In mod special, procedeul poate fi utilizat pentru prepararea compușilor cu formula (I) în care R1 este fenil sau naftil substituit cu C02Rb; n este 1; și R2 este alchil cu 2 până la 8 atomi de carbon.
De preferință n-butil.
Procedeul este folosit la obținerea acidului 4[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol1-il)metil] benzoic și a acidului 4[(2-nbutil-5-formil-1 H-il-imidazol-1 -il )metil] naftoic.
In mod convenabil, în cadrul procedeului, se utilizează compușii cu formula (II) în care R1, R2 și n sunt cei definiți în cadrul formulei (I). De preferință, în cadrul compușilor cu formula (II), R1 este fenil sau naftil substituit cu CD2RB, preferabil CO2H, n este 1, iar R2 este alchil cu 2 până la 8 atomi de carbon, preferabil ζτ-butil.
Convenabil, în cadrul compușilor cu formula (III), X este CI, Br, F sau I, de preferință Br, iar Y este -O-C^Cg alchil, preferabil izopropiloxi.
Astfel, s-a stabilit că intermediarii 5-formil imidazol substituiți pot fi preparați prin reacția unui 2-halo-2-propenal-3-alchil eter, -3-alchil tioeter sau -3amină cu un compus N-(1-iminoalchil) aminoalchilaril.
Preferabil, reacția este condusă la produsul final prin reacționarea unui 2halo-2-propenal-3-alchil eter, cum ar fi 2brom-3-(1-metiletoxi)-2-propenal, cu un compus N-(1-iminoalchil)aminoalchilaril, cum ar fi acidul N-(1-iminopentil)-4-(aminometil)benzoic sau acidul N-(1-iminopentil)-4-(aminometil) naftoic, în prezența unei baze, cum ar fi o bază anorganică, de exemplu, carbonat de sodiu sau de potasiu, sau hidroxid de sodiu sau de potasiu, de preferință carbonat de potasiu, într-un solvent, cum ar fi un amestec de apă/ solvent organic, de exemplu, apă și tetrahidrofuran, apă și acetonitril, sau apă și cloroform conținând 1,4,7,1 □, 16-hexaoxaciclooctadecan (18-Crown-6-), de preferință apă și tetrahidrofuran. Preferabil, reacția este dusă la bun sfârșit la o temperatură cuprinsă între aproximativ 10 și aproximativ 80°C, preferabil între aproximativ 25 și aproximativ 65°C.
RO 113146 Bl
Alternativ, reacția este dusă la bun sfârșit în prezența unei baze organice și a unui solvent organic. De exemplu, 2-halo-2-propenal-3-alchil eter, cum ar fi 2-brom-3-(1-metiletoxi)-2-propenal este reacționat cu un compus N(l-iminoalchil)aminoalchilaril, cum ar fi, de exemplu, N-(1-iminopentil)-4-(aminometiljbenzoat de etil sau etil N-(1-iminopentil)-4-(aminometil) naftoat, în prezența unei baze organice, de exemplu, trietilamină, diizopropiletilamină sau dimetilaminopiridină, de preferință, trietilamină, într-un solvent organic, cum ar fi hidrocarburi clorurate, de exemplu, cloroform, diclormetan sau 1,2-dicloretan, preferabil cloroformul. Reacția are loc la o temperatură cuprinsă între aproximativ 10 și aproximativ 8O°C, preferabil între aproximativ 25 și aproximativ 65°C.
Alternativ, reacția este dusă la bun sfârșit utilizând compuși N-(1-iminoalchilj-aminoalchilaril cu formula (II). De exemplu, 2-halo-2-propenal-3-alchil eter, cum ar fi 2-brom-3-(1-metiletoxi)-2-propenal este reacționat cu un compus N(1-iminoalchil]aminoalchilaril, cum ar fi, de exemplu, N-(1-iminopentil)-4-(aminometil)benzoat de etil sau N-(1-iminopentil)-4-(aminometil) naftoat de etil, în prezența unui amestec catalitic de acid acetic într-un solvent organic, cum ar fi hidrocarburi clorurate, de exemplu, cloroform, diclormetan sau 1,2-dicloretan, preferabil cloroformul. Reacția are loc la o temperatură cuprinsă între aproximativ 10 și aproximativ 80°C, preferabil între aproximativ 25 și aproximativ 65°C.
Compușii N-(iminoalchil) aminoalchilaril cu formula (II) sunt preparați prin reacția unui alchil alchiimidat, R2C=NH-OC.|-C6 alchil, de exemplu, metil valerimidat, cu un compus aminoalchilaril, cum ar fi acidul 4-(aminometil) benzoic.
Compușii 2-halo-2-propenal alchil eter cu formula (III) sunt preparați prin halogenarea și deprotecția malonaldehidei bisdialchil acetal, urmată de 0alchilarea intermediarului de 2-halo-malonaldehidei.
Astfel, această invenție prezintă următoarele avantaje:
- se obțin intermediarii cu un randament ridicat;
- intermediarii sunt de bună calitate;
- intermediarii sunt preparați pe scară largă pentru a fi utilizați în scop terapeutic.
In continuare, se dă următorul exemplu de realizare a invenției.
Prepararea acidului 4[[2-n-butil-5-formil1 H-imidazol-1 -il) metil]benzoic.
I. Prepararea clorhidratului de metil valerimidat. Un reactor din sticlă de 45,4
I, este încărcat cu 7,0 kg ( 84,6 moli) de valeronitril și 2,96 kg ( 92,2 moli, 1,1 eq.) de metanol. Soluția este agitată cu răcire la aproximație 5°C sub o atmosferă de azot. Un curent de acid clorhidric gazos dintr-o butelie de gaz este barbotat în soluție, la suprafața amestecului, la un astfel de raport, încât temperatura de reacție să nu depășească 15°C. După aproximativ o oră, au fost descărcate 3,67 kg ( 101 moli, 1,19 eq.) de acid clorhidric din butelia de gaz și adiția este oprită. Agitarea este continuată pentru încă 18 h la 0°C. La suspensie, se adaugă terț-butil metil eter (9,7 kg) și agitarea este continuată timp de 3 h la 0°C. Precipitatul este apoi centrifugat sub atmosferă de azot. După uscare timp de o noapte sub atmosferă de azot și pentru câteva ore sub presiune redusă la temperatura mediului ambiant, produsul cântărește 9,66 kg (randament 76% fără corecția pentru puritate) și are punctul de topire de
91...92°C. Produsul brut este higroscopic și de aceea este stocat în baloane închise etanș sub azot la -5°C.
II. Prepararea acidului N-[ 1-iminopentilJ-
4-(aminometil] benzoic. Un balon de sticlă cu trei gâturi de 22 I, echipat cu agitator mecanic cu aer comprimat, este plasat sub atmosferă de azot. Vasul este încărcat cu clorhidrat de metil valerimidat ( 2,5 kg, 16 mol) și dimetilformamidă ( 9,2 I). Se atașează un termometru și suspensia se răcește la
D...15°C pe o baie de răcire. Se adaugă la amestecul de reacție trietilamină (2,3 I) într-o asemenea proporție, încât temRO 113146 Bl peratura internă să nu depășească 25°C. Răcirea este oprită și amestecul de reacție este menținut sub agitare timp de o oră. Amestecul reacționat este filtrat prin vacuum, folosind o pâlnie Buchner și un balon de sticlă (20 I). Turta de filtrare este spălată, adăugând dimetilformamidă ( 1,0 I) și uscată în curent puternic de aer timp de 15 min. Filtratele combinate sunt recuperate. Un lat balon rotund din sticlă, cu trei gâturi, curat, având 22 I, echipat ca mai sus, este pus sub atmosferă de azot. Vasul este încărcat cu combinatele filtrate de mai sus urmate de trietilamină ( 1,6 I) și
4-aminometil acid benzoic ( 1,7 kg, 11,5 moli). Este atașat termometrul și suspensia este încălzită la o temperatură internă de 65°C, printr-o manta de încălzire prevăzută cu un termostat. încălzirea este continuată timp de 20 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura ambiantă și prin filtrare se obțin 2,5 kg de produs cu un randament de 92% ( necorectat).
III. Prepararea 2-brom-malonaldehidei. Un balon rotund cu trei gâturi, de 12 1, este echipat cu un agitator cu aer comprimat, prevăzut cu ax, paletă, racord intermediar și termometru, este încărcat cu 2,75 I apă și 110 ml acid clorhidric 12N (1,32 moli). Pâlnia adițională este încărcată cu 2,5 kg de malonaldehidă £>/s(dimetil acetal) ( 15,24 moli] care este apoi adăugată la amestecul apos sub agitare într-o singură porție. Agitarea este continuată timp de 30 min, rezultând o soluție limpede. Amestecul reacționat este apoi răcit la 5°C, utilizând o baie de apă-gheță. O pâlnie de 1 I este încărcată într-o astfel de proporție, încât temperatura să nu depășească 25°C ( aproximativ 30 de min). Baia de răcire este scoasă și amestecul de reacție este menținut la atmosfera ambiantă timp de o oră. Amestecul reacționat este incolor până la slab gălbui în acest punct. Soluția este transferată într-un balon cu fundul rotund de 10 I și concentrată într-un evaporator rotativ la o jumătate din volumul original. Suspensia reacționată este scoasă din evapo ratorul rotativ și răcită la 10°C timp de 18 h. Utilizând o pâlnie Buchner și un balon de sticlă ( 20 I], precipitatul rezultat este filtrat în vacuum. Partea solidă este spălată cu o soluție apoasă de metanol 50% (0,5 I) și uscată în curent puternic de aer timp de 2 h. Lichidul mumă este returnat în balonul cu fund rotund de 10 I și concentrat la aproximativ o jumătate din volumul original. Suspensia reacționată este scoasă din evaporatorul rotativ și răcită la 10°C timp de 18 h. Utilizând o pâlnie Buchner și un balon de sticlă ( 20 I), precipitatul rezultat este filtrat în vacuum. Partea solidă este spălată cu o soluție apoasă de metanol 50% ( 0,5 I) și uscată în curent puternic de aer timp de 2 h. Lichidul mumă este returnat în balonul cu fund rotund de 10 I și concentrat la aproximativ o jumătate din volumul original. Balonul este scos de la evaporatorul rotativ și răcit ( 10°C] timp de 18 h când apare adițional solidul. Produsul uscat amestecat este transferat într-un recipient de sticlă pentru stocare, pentru a evita contactul cu metalul și este stocat prin congelare. Acest material este utilizat sub forma în care a fost obținut ( 2,0 kg, randament 86%).
IV. Prepararea 2-brom-3-(1-metiletoxi]-2propenal. Un reactor de 45,4 I, prevăzut cu agitator, este încărcat cu ciclohexan (29,12 I), 2-brom-malonaldehidă ( 2,33 kg), acid p-toluensulfonic monohidrat ( 43,94 g) și 2-propanol ( 4,65 I]. Conținutul reactorului este încălzit pentru a permite îndepărtarea distilatului sub presiune atmosferică ( temperatură de 95°C în manta și temperatura de reacție 66,4°C). O cantitate totală de 16 I de distilat este îndepărtată din reacție și recuperată în coloana de răcire. Aceasta reprezintă aproximativ 47% din volumul total de ciclohexan/2-propanol ( 33,77 I) fiind recuperate din reactor. Soluția reacționată este răcită aproape de temperatura ambiantă și transferată într-un reactor de 45,4 I la 40°C. Sunt recuperate în plus 6 I de distilat sub vacuum -64 torr, temperatura mantalei 62°C, iar temperatura de reacție 25°C). Uleiul foarte fluid, de culoare portocaliu închis,
RO 113146 Bl este drenat din vas și transferat la un vas colector al evaporatorului rotativ și apoi concentrat sub vacuum la -3CTC . Mai sunt recuperați aproximativ 0,2 I de solvent. Produsul total obținut este de 3,072 kg ( 16 moli, randament 103%). Produsul este utilizat în etapa următoare, sub forma în care a fost obținut. Acest material este instabil și trebuie să fie ținut într-un congelator ( la o temperatură mai mică de -5°C și sub atmosferă de azot). Durata de existență este de aproximativ două săptămâni.
V. Prepararea acidului 4-[(2-butil-5-formil1 H-imidazol-1-il]metil]benzoic. Un reactor din sticlă de 45,4 I, este încărcat succesiv, sub azot, cu tetrahidrofuran ( 17,96 I), acid N-(1-iminopentil]-4-(aminometil) benzoic ( 2,2 kg, 9,4 moli), carbonat de potasiu ( 1,94 kg) și apă (2,19 I). Suspensia este agitată. Se adaugă 2brom-3-(1-metiletoxi)-2-propenal ( 1,99 kg, 10,3 moli), într-o singură porție, utilizând 0,3 I tetrahidrofuran pentru spălare. Amestecul agitat este încălzit ia reflux ( 63°C). Refluxul este continuat timp de 3 h, adăugându-se în plus cantități de 2-brom-3-(1-metiletoxi)-2-propenal ( 0,36 kg, 0,2 moli), folosind 0,1 Ide tetrahidrofuran pentru spălare. După 4 h de reflux, se adaugă în plus 2-brom-3(1-metiletoxi)-2-propenal ( 0,18 kg, 0,1 moli) în vasul de reacție, folosind 0,1 Ide tetrahidrofuran pentru spălare. După 7 h de reflux total, amestecul de reacție este răcit la 25°C și menținut sub agitare întreaga noapte. In vas, se adaugă apă ( 3,6 I) pentru a dizolva orice substanțe solide prezente, iar soluția este agitată timp de 15 min. Soluția este transferată într-un reactor din sticlă de 90,8 I. Reactorul original este spălat cu apă ( 0,36 I) care este de asemenea adăugată în vasul de 90,8 I. Acest vas este încărcat cu acetat de etil ( 21,5 I) și suspensia este agitată timp de 5 min și apoi este menținută pentru a se decanta. Produsul apos, alcalin, de culoare închisă, este transferat într-un vas de sticlă de 20 I, apoi este adăugat într-un vas de 90,8 I. Vasul de 90,8 I este în cărcat cu apă ( 2,9 I) și suspensia este agitată timp de 5 min, apoi este menținută pentru a se decanta. Stratul apos din sticlă este colectat și adăugat la vasul de 45,4 I, în timp ce stratul superior de acetat de etil este colectat pentru a fi evacuat. Soluția apoasă bazică ( pH=10,05) este acidulată cu acid clorhidric 6N ( 2,51 I) la un pH=5,2, apoi este transferată în vasul de 90,8 I. Vasul de 45,4 I este spălat cu clorură de metilen ( 26 I) care apoi se adaugă în vasul de 90,8 I. Conținutul vasului este agitat timp de de 10 min, iar straturile se separă. Stratul organic mai ușor este transferat într-un vas de sticlă de 20 I. Vasul de 90,8 I este încărcat cu 4,3 I de clorură de metilen și agitat timp de 5 min, apoi este supus decantării. După separarea fazelor, faza de la fund este colectată într-un vas de sticlă. Procedeul este repetat cu 4,3 I de clorură de metilen. Extractele de clorură de metilen combinate sunt adăugate într-un vas de
45,4 I și se adaugă apoi 2,9 I de apă. Suspensia este agitată timp de 5 min și apoi este menținută pentru a se decanta. Stratul organic de la fund este colectat și plasat într-un bidon de sticlă de 50 I. Sub agitare puternică, se adaugă 0,67 kg sulfat de magneziu și 0,13 kg cărbune activ, iar suspensia este filtrată printr-o pâlnie Buchner conținând CeliteR, sub vacuum. Vasul de
45,4 I este încărcat cu soluție de clorură de metilen, iar solventul este îndepărtat sub vacuum, până mai rămân aproximativ 5 I. Reactorul este apoi încărcat cu 2-butanonă (5,17 I), iar solventul este îndepărtat sub vacuum până la un volum de 4-5 I. Se adaugă acetat de etil (13 1) și suspensia este agitată timp de 16 h. In acest timp, partea solidă este recuperată prin filtrare, utilizând o pâlnie Buchner, sub vacuum. Partea solidă colectată este spălată cu un amestec de
2-butanonă:acetat de etil (10:90) și uscată sub vacuum întreaga noapte. Se obțin 1457 g ( 5,08 moli, puritate 94%).
RO 113146 Bl
Claims (7)
1, caracterizat prin aceea că, baza anorganică este carbonatul de potasiu, iar solventul este un amestec de apă și tetrahidrofuran.
1, caracterizat prin aceea că, baza anorganică este carbonatul de potasiu, iar solventul este un amestec de apă și tetrahidrofuran.
1, caracterizat prin aceea că se obțin compuși în care R1 este fenil, bifenil sau naftil, fiecare grup fiind nesubstituit sau substituit cu unul sau trei substituenți, aleși dintre CI, Br, F, CF3, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, nitro, COaR6, -0CR4R5C02RB, tetrazol-5-il, alcoxi cu 1
RO 113146 Bl până la 6 atomi de carbon, hidroxi, CN sau S02NHR6; n este 1 sau 2; și R2 este alchil cu 2 până la 8 atomi de carbon.
1. Procedeu de obținere a unor intermediari ai derivaților de imidazol cu formula (I):
R1 este hidrogen, fenil, bifenil sau naftil, fiecare grup fiind substituit sau nesubstituit cu unul până la trei substituenți, aleși dintre CI, Br, F, I, grupări alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, nitro, A-C0aR6, tetrazol-5-il, S0aNHR6, NHS02R6, SO3H, C0NR6R6, CN, SO2alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, hidroxi, S-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, NHS02R6, P0(0Rs)2, NR6R6, NR6C0H, NR6C0-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, NR6C0N(R6)2, NR6C0W, W, SO2W;
Ra este hidrogen, alchil cu 2 până la 10 atomi de carbon, alchenil cu 3 până la 10 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 10 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau (CHpJf-^g fenil nesubstituit sau substituit cu unul până la trei substituenți, aleși dintre alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, nitro, CI, Br, F, I, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, NR6R6, C02R6, CN, CQNR6R6, W, tetrazol-5-il, NR6C0-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, NR6C0W, S-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, S02W sau SO2-alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon;
W este CqF2q+1, unde q este un număr de la 1 la 3;
A este -(CH2)n-, -CH=CH-, 0(CR4R5)m- sau -S(CR4R5)m-;
fiecare R4, R5 este în mod independent hidrogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon (nesubstituit sau substituit cu fenil, bifenil, naftil sau cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon], fenil, bifenil sau naftil (fiecare dintre ei este nesubstituit sau substituit cu unul până la trei substituenți, aleși dintre CI, Br, I, F, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon), (alchenil cu 1 până la 5 atomi de carbon)CH2, (alchinil cu 1 până la 5 atomi de carbon)CH2, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 6 atomi de carbon, NCa, CF3, CCaR6, sau OH), cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau fenil(alchil cu 1 sau 2 atomi de carbon) nesubstituit sau substituit cu fenil;
fiecare R6 este în mod independent hidrogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon sau (CH2)nfenil;
fiecare n este în mod independent un număr de la O la 4; și fiecare m este în mod independent un număr de la O la 4 sau sarea acestora acceptabilă farmaceutic, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula (II):
(CH2)n— R1 2 I R2— C —NH
II
NH (II) în care R1, R2 și n au semnificațiile de mai sus, este reacționat cu un compus cu formula (III):
Yx__ZCHO
H^ X (III) în care:
X este CI, Br, F sau I; și
Y este -OR3, -SR3 sau -N(R3)a, unde R3 este alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, în prezența unei baze anorganice sau organice, în mediu de solvent, la o temperatură între 10 și aproximativ 80°C, preferabil între aproximativ 25 și aproximativ 65°C, și, apoi, opțional, obținându-se o sare acceptabilă farmaceutic.
2. Procedeu conform revendicării
3. Procedeu conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea 5 că se obțin compuși în care R1 este fenil sau naftil substituit cu C02R6; n este 1;
și R2 este alchil cu 2 până la 8 atomi de carbon.
3. Procedeu conform revendi- cărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea 5 că se obțin compuși în care R1 este fenil sau naftil substituit cu CO2R6; n este 1;
și R2 este alchil cu 2 până la 8 atomi de carbon.
4. Procedeu conform revendicării io
4. Procedeu conform revendicării 10
5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, baza organică este trietilamină, iar solventul este cloroform.
5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, baza organică este trietilamina, iar solventul este cloroform.
6. Procedeu conform revendicărilor 1 , caracterizat prin aceea că se obține acidul 4[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metil] benzoic.
6. Procedeu conform revendicărilor 1 , caracterizat prin aceea că se obține acidul 4[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil] benzoic.
7. Procedeu conform revendicărilor 1 , caracterizat prin aceea că se obține acidul 4[(2-/?-butil-5-formil-1 H-il-imidazol-1 -il]metil] naftoic.
Președintele comisiei de invenții: ing. Marin Elena Examinator: ing. Pușcaș Corina
Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM
Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci
RO 113146 Bl
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 5/1999 până la 6 atomi de carbon, hidroxi, CN sau S02NHR6; n este 1 sau 2; și R2 este alchil cu 2 până la 8 atomi de carbon,
7. Procedeu conform revendicărilor 1 , caracterizat prin aceea că se obține acidul 4[[2-n-butil-5-formil-1 H-il-imidazol-1-il]metil] naftoic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
| PCT/US1993/008390 WO1994006776A1 (en) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Process of synthesizing useful intermediates of substituted imidazole compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113146B1 true RO113146B1 (ro) | 1998-04-30 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-00556A RO113146B1 (ro) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Procedeu de obtinere a unor intermediari ai derivatilor de imidazol |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (ro) |
| JP (1) | JPH08501307A (ro) |
| KR (1) | KR100297505B1 (ro) |
| CN (1) | CN1035613C (ro) |
| AP (1) | AP418A (ro) |
| AT (1) | ATE186531T1 (ro) |
| AU (1) | AU676848B2 (ro) |
| BG (1) | BG62328B1 (ro) |
| BR (1) | BR9307201A (ro) |
| CA (1) | CA2145181C (ro) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (ro) |
| DE (1) | DE69327007T2 (ro) |
| DK (1) | DK0662961T3 (ro) |
| ES (1) | ES2137999T3 (ro) |
| FI (1) | FI113170B (ro) |
| GB (1) | GB9220068D0 (ro) |
| GR (1) | GR3032015T3 (ro) |
| HK (1) | HK1012357A1 (ro) |
| HU (1) | HU224071B1 (ro) |
| IL (1) | IL107047A (ro) |
| MA (1) | MA22980A1 (ro) |
| MX (1) | MX9305844A (ro) |
| MY (1) | MY110202A (ro) |
| NO (1) | NO304688B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ256223A (ro) |
| OA (1) | OA10138A (ro) |
| PH (1) | PH31154A (ro) |
| PL (1) | PL173450B1 (ro) |
| RO (1) | RO113146B1 (ro) |
| RU (1) | RU2128174C1 (ro) |
| SA (1) | SA93140423B1 (ro) |
| SI (1) | SI9300494A (ro) |
| SK (1) | SK281227B6 (ro) |
| TW (1) | TW409124B (ro) |
| UA (1) | UA41903C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA936962B (ro) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| AU2006282428A1 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Ube Industries, Ltd. | Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/uk unknown
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
| SU552030A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-бензотиазин-3-карбоксамида | |
| CN105263913B (zh) | 硫代1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法 | |
| CN110498770B (zh) | 一种制备恶拉戈利中间体的方法 | |
| MX2007015423A (es) | Proceso para la sintesis de 5-(metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluor ometil)-bencenamina. | |
| IE913439A1 (en) | Imidazole angiotensin II Antagonists incorporating acidic¹functional groups | |
| HUT63830A (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and anticarcinogens comprising same | |
| EP0633260B1 (en) | 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl-piperazine derivatives having 5-HT1A-antagonistic activity | |
| EP0925063A1 (en) | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds | |
| RO113146B1 (ro) | Procedeu de obtinere a unor intermediari ai derivatilor de imidazol | |
| CA2416220C (en) | Preparation of phosphatase inhibitors | |
| PL97901B1 (pl) | Sposob wytwarzania tieno/3,2-c/pirydyny lub tieno/2,3-c/pirydyny | |
| AU2001278188A1 (en) | Tyrosine derivatives as phosphatase inhibitors | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| CN107646855A (zh) | 一种含哌啶噻唑类化合物在制备杀菌剂中的应用及其制备方法 | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| CN101824010B (zh) | 一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法 | |
| EP0125887B1 (en) | Synthesis of thiazoles | |
| MXPA02010022A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de tiazolidindiona e intermediarios. | |
| NZ506633A (en) | Process for making tetrahydro-4-[3-(4-fluorophenyl)thio]phenyl-2H-pyran-4-carboxamide | |
| FI64571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aryl-propionsyra | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| NO860072L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater. | |
| EP0972768A1 (en) | Process for producing optically active imidazole compounds, intermediates for synthesizing the same, and process for producing the same | |
| EP0761657A1 (en) | Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives |