CN105263913B - 硫代1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法 - Google Patents

硫代1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN105263913B CN201480029241.7A CN201480029241A CN105263913B CN 105263913 B CN105263913 B CN 105263913B CN 201480029241 A CN201480029241 A CN 201480029241A CN 105263913 B CN105263913 B CN 105263913B
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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)所示化合物的工艺，包括将式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂反应的步骤，其中R1为OR2或NR3R4，R2为C1‑C6烷基或苯基，各R3、R4独立地为H、C1‑C6烷基或环烷基，其中所述C1‑C6烷基、环烷基或苯基任选地被F、Cl、Br、CH3或CF3所取代。本发明同时也提供了制备式(II)所示化合物的工艺，制备式(V)所示化合物的工艺，制备式(III)所示化合物的工艺，以及式(IIa)或式(Ib)所示的中间体化合物。

Description

硫代1,2,4-三唑衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物及其制备方法，其中所述化合物为用于降低尿酸水平的硫代1,2,4,-三唑衍生物，具体涉及2-((5-溴-4-取代-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸衍生物。
背景技术
尿酸是黄嘌呤氧化的产物。尿酸代谢病症包括，但不限于，红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)、凯利-塞米勒综合症(Kelley-Seegmillersyndrome)、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。
WO 2009070740公开了一种用于调节血液尿酸水平的化合物、以及包含所述化合物的制剂及其使用方法，所报道的化合物中包括2-((5-溴-4-取代-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸衍生物，如式(I)所示，
其中Lesinurad，化学名称2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸，其化学式如式(Ia)所示，是一种通过阻断尿酸转运来促进尿酸排泄的化合物，其用于高尿酸血症和痛风的治疗，
WO 2009070740公开了2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸及其制备方法，如路线1所示：
路线1：
路线1提供了一种制备如式(8)所示的溴代-三唑衍生物的制备工艺，包括：将式(7)所示的氨基三唑衍生物依次重氮化、溴化，其中重氮化反应在过量(20当量)亚硝酸钠的存在下进行，在此过程中，易产生偶氮类有机杂质。由于亚硝酸钠和偶氮类有机杂质都是致癌的，给终产品带来了极大的风险。并且，该方法在溴化过程中使用高毒的三溴甲烷为反应溶剂，因此不适合工业化生产。
发明摘要
本发明的目的旨在至少解决上述的技术缺陷之一。
第一方面，本发明提供一种制备式(I)所示化合物的工艺
包括步骤：
式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂反应，
其中：
R1为OR2或NR3R4，
R2为C1-C6烷基或苯基，
各R3、R4独立地为H、C1-C6烷基或环烷基，
其中所述C1-C6烷基、环烷基、或苯基进一步任选地被F、Cl、Br、CH3或CF3所取代。
在一实施方案中，制备式(I)所示化合物的工艺其进一步包括式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂在N,N’-硫羰基二咪唑的存在下反应。
第二方面，本发明提供一种制备式(II)所示化合物的工艺，包括步骤：
式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应，
其中：
R1为OR2或NR3R4，
LG为Cl、Br、I、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或苯磺酸酯；优选地，LG为Br；更优选地，LG为Cl。
第三方面，本发明提供一种制备式(V)所示化合物的的工艺，包括步骤：
式(III)所示化合物与碳酰肼在第三溶剂和温度低于约35摄氏度的条件下反应，得到式(IV)所示化合物，和
使式(IV)所示化合物在第四溶剂和碱的存在下发生分子内环合反应，得到式(V)所示化合物，
第四方面，本发明提供一种制备式(III)所示化合物的工艺，包括步骤：
4-环丙基-1-萘胺与CS2在第一碱液存在下反应，形成第一反应液，
将三聚氯氰加入到所述第一反应液中，形成第二反应液，和
将第二碱液加入到所述第二反应液中，得到如式(III)所示的化合物，
第五方面，本发明提供一种如式(IIa)或式(Ib)所示的中间体化合物，
第六方面，本发明提供一种制备式(Ia)所示化合物的工艺。在一实施方案中，所述工艺包括：化合物(I)在碱性溶液中水解，得到式(Ic)所示化合物，其中M为阳离子，
在另一实施方案中，式(Ic)所示化合物可以用质子酸处理，得到式(Ia)所示化合物，
本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
本发明详细说明书
定义和一般术语
术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-6个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-6个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以任选地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“反应完全”，是指反应物消耗程度大于约90％，优选地大于95％。在一实施方案中，使用现有技术中的常规方法监测反应是否完全，例如薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、气象(GC)、等等。在一具体实施方案中，本发明的反应使用HPLC监测，其中当反应物的HPLC峰面积小于10％、优选地小于5％、更优选地小于1％时，被视为反应完全。
本发明所使用的术语“无需后处理”或其类似表述，是指将反应物直接加入到上一步反应产生的物质中去，省去常规的纯化步骤，例如过滤、萃取、淋洗、蒸馏(蒸汽蒸馏、分流、蒸馏)、重结晶、酸处理、碱处理、目标中间体纯化或色谱纯化、或它们的任意组合。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所使用的术语“约”一般是指所给数值或范围存在10％以内、优选地5％以内、更优选地3％以内的误差。另外，术语“约”对本领域技术人员而言，也指使用手段可接受的合理标准误差。
发明详述
下面详述描述本发明的实施方案。本发明描述的实施方案是示例性的，仅用于解释本发明，而不能解释为对本发明的限制。其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元素或者具有相同或类似功能的元素。
第一方面，本发明提供一种制备式(I)所示化合物的工艺，包括步骤：
式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂反应，
其中：
R1为OR2或NR3R4，
R2为C1-C6烷基或苯基，
各R3、R4独立地为H、C1-C6烷基或环烷基，
其中所述C1-C6烷基、环烷基、或苯基进一步任选地被F、Cl、Br、CH3或CF3所取代。
在一实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基或苯基。
在另一实施方案中，R2为甲基或苯基。
在另一实施方案中，所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、三溴吡啶、苄基三甲基三溴化铵、二溴海因、1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮和二溴巴比妥酸或它们的任意组合。在一实施例中，溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因、或其组合。在一实施例中，基于1.0当量式(II)所示化合物，溴化试剂的量为约1.0当量至约5.0当量。在另一实施例中，基于1.0当量式(II)所示化合物，溴化试剂的量为约1.2当量至约2.5当量。还在一实施例中，溴化试剂的量为约1.5当量。
在另一实施方案中，制备式(I)所示化合物的工艺进一步包括式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂在N,N’-硫羰基二咪唑的存在下反应。在一实施例中，基于1摩尔的式(II)所示化合物，N,N’-硫羰基二咪唑的量为约0.02摩尔至约0.1摩尔。在另一实施例中，基于1摩尔的式(II)所示化合物，N,N’-硫羰基二咪唑的量为约0.05摩尔。
在另一实施方案中，式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂反应的步骤在第一溶剂中进行。在一实施例中，第一溶剂为水、四氢呋喃(THF)、乙腈、甲基叔丁基醚(MTBE)、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、乙酸、硫酸、乙酸乙酯、或它们的任意组合。在另一实施例中，第一溶剂为二氯甲烷。
在另一实施方案中，式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂反应的步骤在从室温至回流的温度下进行。在一实施例中，式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂反应的步骤在室温下进行。在另一实施例中，式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂反应的步骤在回流温度下进行。
在一特定的实施方案中，式(Ib)所示的2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸苯酯通过上述工艺制备得到，
第二方面，本发明提供一种制备式(II)所示化合物的工艺，包括步骤：
式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应，
其中：
R1为OR2或NR3R4，
LG为Cl、Br、I、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或苯磺酸酯；优选地，LG为Br；更优选地，LG为Cl。
在一实施方案中，式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应的步骤在第一有机碱和第二溶剂存在下进行。
在另一实施方案中，第一有机碱可以选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和有机叔胺所组成的组中的至少一种。在一实施例中，碱金属碳酸盐可以是碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾。在另一实施例中，碱金属碳酸氢盐可以是碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾。还在一实施例中，有机叔胺可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯)。在一特定实施例中，第一有机碱是有机叔胺三乙胺。
在另一实施方案中，第二溶剂可以选自水、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、1,2-二氯苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)所组成的组中的至少一种。在一实施例中，第二溶剂可以是乙醇和异丙醇所组成的组中的至少一种。在一具体实施例中，第二溶剂为丙酮。
在另一实施方案中，第二溶剂和第一有机碱为丙酮/三乙胺。在另一实施方案中，第二溶剂和第一有机碱为乙醇/三乙胺。
在另一实施方案中，式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应的步骤在温度低于约35摄氏度下进行。在另一实施方案中，式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应的步骤在温度低于约20摄氏度下进行。
在另一实施方案中，制备式(II)所示化合物的工艺可以进一步包括式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应之后的步骤：
将所得溶液进行第一次过滤，得到第一滤液和第一滤饼，
用式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应步骤中使用的第二溶剂淋洗第一滤饼，
去除第二溶剂后，将洗过的第一滤饼用纯化水打浆搅拌约1小时，得到浆状物，
将浆状物减压抽滤，得到第二滤液和第二滤饼，
将第二滤饼真空干燥，得到高纯度的式(II)所示化合物。
在另一实施方案中，式(VI)所示化合物为溴乙酸苯酯或氯乙酸苯酯。
在一具体实施方案中，式(IIa)所示的2-((4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸苯酯由本发明第二方面的内容制备得到，
本发明提供的工艺避免了繁复的后处理工艺，产物的HPLC纯度高达99％。所述工艺使用了温和的反应条件，反应能够在室温下进行。
第三方面，本发明提供一种制备式(V)所示化合物的的工艺，包括下述步骤：
式(III)所示化合物与碳酰肼在第三溶剂和温度低于约35摄氏度的条件下反应，得到式(IV)所示化合物，和
使式(IV)所示化合物在第四溶剂和碱的存在下发生分子内环合反应，得到式(V)所示化合物，
在一实施方案中，第三溶剂是醚类溶剂或酯类溶剂中的至少一种。在一实施方案中，醚类溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)和1,4-二氧六环所组成的组中的至少一种。在另一实施方案中，酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯所组成的组中的至少一种。在一实施例中，第三溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)和乙酸乙酯所组成的组中的至少一种。在另一实施例中，第三溶剂为乙酸乙酯。
在另一实施方案中，每1克的式(III)所示化合物，使用体积为6.0mL至15.0mL的第三溶剂。在一具体实施例中，每1克的式(III)所示化合物，使用体积为10.0mL的第三溶剂。
在另一实施方案中，第四溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、水、丙酮和四氢呋喃所组成的组中的至少一种。在一实施例中，第四溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。在另一实施例中，第四溶剂为水和丙酮中的至少一种。在另一实施例中，第四溶剂为四氢呋喃和水的混合物。
在另一实施方案中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁和氢氧化钙所组成的组中的至少一种。在一实施例中，碱为碱金属氢氧化物。还在一实施方案中，碱为有机叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺或其组合。
第四方面，本发明提供一种制备式(III)所示化合物的工艺，
其可以包括以下步骤：
4-环丙基-1-萘胺与CS2在第一碱液存在下反应，形成第一反应液，
将三聚氯氰加入到所述第一反应液中，形成第二反应液，和
将第二碱液加入到所述第二反应液中，得到如式(III)所示的化合物，
当4-环丙基-1-萘胺消耗到一定程度时，例如消耗到大于90％时、或消耗到大于95％时，4-环丙基-1-萘胺与CS2在第一碱液存在下反应的步骤完成；当4-环丙基-1-萘胺与CS2在第一碱液存在下反应所得产物消耗到一定程度时，例如消耗到大于90％时、或消耗到大于95％时，将三聚氯氰加入到所述第一反应液中的步骤完成。
在一实施方案中，无需后处理或者无需分离中间体化合物。
在另一实施方案中，第一碱液中包含选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠所组成的组中的至少一种。
在另一实施方案中，4-环丙基-1-萘胺与CS2在第一碱液存在下反应的步骤中，各物料量的摩尔比为约1:1:1至约1:2:2。在一实施例中，4-环丙基-1-萘胺与CS2在第一碱液存在下反应的步骤中，各物料量的摩尔比为约1:2:1。在另一实施例中，4-环丙基-1-萘胺与CS2在第一碱液存在下反应的步骤中，各物料量的摩尔比为约1:1.2:2。
在另一实施方案中，4-环丙基-1-萘胺与CS2在第一碱液存在下反应的步骤在第五溶剂中进行。在一实施例中，第五溶剂为水。在另一实施例中，第五溶剂是体积比为1:2至1:10的乙腈和水的混合溶剂。又在一实施例中，第五溶剂是体积比为1:2至1:10的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水的混合溶剂。还在一实施例中，第五溶剂是体积比为1:2至1:10的二甲基乙酰胺和水的混合溶剂。在一实施例中，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水的体积比为约7:1。
在另一实施方案中，4-环丙基-1-萘胺与CS2在第一碱液存在下反应的步骤在室温下进行。
在另一实施方案中，基于1当量的4-环丙基-1-萘胺，CS2的用量为约1.2当量至约2.0当量。在一实施例中，在搅拌条件下，约0.5摩尔至1.0摩尔的三聚氯氰直接加入到第一反应液中，得到第二反应液。在另一实施例中，搅拌1分钟至12小时后，将第二碱液加入到所述第二反应液中的步骤在室温下进行，得到1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯。
在另一实施方案中，制备式(III)所示化合物的工艺进一步包括：
1.0当量4-环丙基-1-萘胺与2.0当量CS2在1.0当量碳酸钾的存在下，于DMF和水中室温(约15℃)反应，搅拌30分钟至12小时，形成第一反应液，
将0.5当量三聚氯氰加入到所述第一反应液中，形成第二反应液，和
将氢氧化钠加入到所述第二反应液中，室温(约16℃)搅拌，得到式(III)所示化合物。
第五方面，本发明提供一种如式(IIa)或式(Ib)所示的中间体化合物，
第六方面，本发明提供一种制备式(Ia)所示化合物的工艺。在一实施方案中，所述工艺包括：化合物(I)在碱性溶液中水解得到式(Ic)所示化合物，其中M为阳离子，
在另一实施方案中，式(Ic)所示化合物可以用质子酸处理，得到式(Ia)所示化合物，
在另一实施方案中，化合物(I)在碱性溶液中水解的步骤是为了得到式(Ic)所示化合物，其中M为阳离子。在一实施例中，M选自Na+、Li+、K+、Cs+、Ca2+、或其他任何适合的阳离子。在另一实施例中，碱性溶液含有氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钾、氢氧化锂、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸钠、氢氧化钠、硅酸钠、磷酸钠、氢氧化钙、磷酸钾、或它们的任意组合。在另一实施例中，碱性溶液含有氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钯、氢氧化钙、或它们的任意组合。在另一实施例中，碱性溶液含有碳酸钾。在另一实施例中，使用的碱为碳酸氢钠。
在另一实施方案中，化合物(I)在碱性溶液中水解的步骤在第六溶剂中进行。在一实施例中，第六溶剂为水、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、己烷、庚烷、戊烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、或它们的任意组合。在另一实施例中，第六溶剂为水。在另一实施例中，第六溶剂为丙酮。在另一实施例中，第六溶剂为水和丙酮的混合溶剂。
在另一实施方案中，化合物(I)水解的步骤在丙酮和碳酸氢钠溶液的混合液中进行。
在另一实施方案中，化合物(I)水解的步骤在回流温度下进行。
如本发明所述，式(I)所示化合物通过三唑环直接溴化得到，避免了重氮化反应产生的致癌物残留杂质。本发明公开的工艺简单、收率高，适合工业放大生产。本发明公开了一锅法制备式(III)所示的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯，反应在一个容器中进行，反应物和反应试剂依次加入到反应液中，反应过程中无需后处理，本发明公开的工艺步骤少，易于操作，并且避免了有毒和腐蚀性化学品的使用。不需要额外的纯化步骤，得到的产物杂质少、收率高。
实施例
本发明公开了一种调节尿酸的化合物硫代-1,2,4-三唑衍生物及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
实施例1 4-环丙基-1-萘胺
向带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口烧瓶中加入4-溴-1-萘胺(90g，40.5mmol)、环丙基硼酸(38.4g，44.6mmol)、无水磷酸钾(258g，122mmol)、甲苯(800mL)和水(30mL)，氮气保护下，向搅拌的混合物中加入环己基膦(11.5g，4.1mmol)和乙酸钯(3.65g，1.62mmol)。反应混合物加热至110℃并于110℃搅拌3小时，之后向其中加入水(800mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(300mL x 2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏得到4-环丙基-1-萘胺80g。
实施例2 1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯
向烧瓶中加入实施例1制备的4-环丙基-1-萘胺(66g)、碳酸钾(100g)、DMF(80mL)和水(560mL)，混合物室温搅拌，并于5分钟内向其中滴加CS2(44mL)。反应完全后，继续室温(15℃)搅拌3.5小时，之后冷却至0℃，向其中滴加三聚氯氰(33.6g)的CH2Cl2(250mL)溶液。滴加完毕，继续搅拌1小时至转化完全。向所得混合物中加入6N NaOH(300mL)，搅拌2小时后，用二氯甲烷(400mL)和水(200mL)稀释，分离有机相，水相用CH2Cl2(250mL x 2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到棕色液体。将棕色液体用短硅胶柱进一步纯化(环己烷为洗脱剂)，得到77.0g(94％)的无色液体1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯。GC-MS:m/z(EI):225；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(m,1H),8.12(m,1H),7.62(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),2.31(m,1H),1.10(m,2H),0.77(m,2H)。
实施例3 N-(4-环丙基-1-萘基)-2-甲酰基肼基硫代甲酰胺
将1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(67.5g，300mmol)、甲酰肼(18.0g，300mmol)和乙酸乙酯(400mL)置于烧瓶中，混合物加热至约60℃，搅拌2小时后，冷却至室温(约23℃)，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，50℃真空干燥得到N-(4-环丙基-1-萘基)-2-甲酰基肼基硫代甲酰胺为黄色固体64.0g，收率75％。LC-MS:m/z(ESI):286(M+H)+,1H NMR(400MHz,丙酮-d6):δ8.46(m,1H),8.28(s,1H),8.02(m,1H),7.54(m,2H),7.40(m,1H),7.29(m,1H),2.40(m,1H),1.10(m,2H),0.75(m,2H)。
实施例4 N-(4-环丙基-1-萘基)-2-甲酰基肼基硫代甲酰胺
将1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(49.4g)、甲酰肼(19.75g)和乙酸乙酯(500mL)置于1L烧瓶中，混合物在20℃搅拌6小时，之后冷却至10℃，继续搅拌2小时，过滤，所得固体真空干燥12小时得到标题化合物，收率85％。
实施例5 4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇
向圆底烧瓶中加入N-(4-环丙基-1-萘基)-2-甲酰基肼基硫代甲酰胺(64.0g，225mmol)、DMF(300mL)和1mol/L氢氧化钠水溶液(225mL)，将混合物加热至约30℃，搅拌16小时后，冷却至室温(约20℃)。用1mol/L盐酸(约200mL)调节混合液pH为约6.0，然后加水(约500mL)稀释。所得混合物搅拌15分钟，过滤，滤饼用水洗，50℃真空干燥5小时得到灰绿色固体4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，54.0g，收率90％。LC-MS:m/z(ESI):268(M+H)+；1H NMR(400MHz,丙酮-d6):δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.67(m,1H),7.60(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),2.50(m,1H),1.16(m,2H),0.84(m,2H)。
实施例6 4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇
向圆底烧瓶中加入N-(4-环丙基-1-萘基)-2-甲酰基肼基硫代甲酰胺(285mg，1.0mmol)、THF(约4mL)和1mol/L氢氧化钾水溶液，将混合物加热至约30℃，搅拌2小时后，冷却至室温(约19℃)。用1mol/L盐酸调节混合液pH为约5.0，所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏得到4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，黄色固体250mg，收率94％。
实施例7 4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇
向圆底烧瓶中加入N-(4-环丙基-1-萘基)-2-甲酰基肼基硫代甲酰胺(23g)、碳酸氢钠(8.1g)、丙酮(115mL)和水(29mL)，将混合物加热至约70℃，搅拌2小时后，冷却至室温。用1mol/L盐酸调节混合液pH为约5.0，然后加水(约1000mL)稀释。所得混合物搅拌15分钟，过滤，滤饼在60℃真空干燥12小时得到4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，收率87％。
实施例8 2-((4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯
向圆底烧瓶中加入4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(54.0g)、丙酮/水(500mL/25mL)、氯乙酸甲酯(17.8mL)和碳酸钾(33.5g)，混合物加热至约40℃，搅拌约6小时后，冷却至室温(约19℃)，加水(约400mL)，继续搅拌5分钟，除去丙酮，过滤，滤饼用水洗并在约50℃真空干燥12小时得到2-((4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯65.0g，收率90％。LC-MS:m/z(ESI):402(M+H)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.66(m,1H),7.54(m,1H),7.34-7.41(m,5H),7.23(m,1H),7.10(m,2H),4.30(dd,J＝8.0,12Hz,2H),2.43(m,1H),1.17(m,2H),0.86(m,2H)。
实施例9 2-((4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸苯酯
向圆底烧瓶中加入4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(40.0g)、异丙醇(620mL)和三乙胺(16.6g)，混合物室温搅拌约20分钟后，冷却至0℃，并向其中滴加溴乙酸苯酯的异丙醇溶液(33.8g溴乙酸苯酯溶解在200mL异丙醇中)，保持滴加温度为0℃。滴加完毕，混合物升温至20℃，搅拌2小时，反应完全，过滤，滤饼用异丙醇(100mL)洗。将滤饼用纯化水(700mL)打浆1小时，减压抽滤，滤饼在50℃真空干燥24小时得到2-((4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸苯酯，收率92％，HPLC纯度(峰面积)99.0％。
实施例10 2-((4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸苯酯
向圆底烧瓶中加入4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(40.0g)、丙酮(600mL)和三乙胺(16.6g)，混合物室温搅拌约20分钟后，冷却至0℃，并向其中滴加溴乙酸苯酯的异丙醇溶液(33.8g溴乙酸苯酯溶解在200mL异丙醇中)，保持滴加温度为0℃。滴加完毕，混合物升温至20℃，搅拌2小时，反应完全，过滤，滤饼用丙酮(100mL)洗。将滤饼用纯化水(700mL)打浆1小时，减压抽滤，滤饼在50℃真空干燥24小时得到2-((4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸苯酯，收率90％，HPLC纯度(峰面积)99.2％。
实施例11 2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲 酯
向烧瓶中加入2-((4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯(4.0g，11.8mmol)、二溴海因(11.8mmol)和乙酸乙酯(100mL)，混合物加热回流，反应完全后，冷却至室温，经后处理得到2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯为黄色固体4.9g，收率99％。LC-MS:m/z(ESI):418,420(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(m,1H),7.61(m,1H),7.39(s,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(dd,J＝16.0,25.6Hz,2H),3.75(s,3H),2.46(m,1H),1.20(m,2H),0.91(m,2H)。
实施例12 2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸苯 酯
向烧瓶中加入2-((4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸苯酯(20.0g)和二氯甲烷(300mL)，搅拌得到澄清溶液，向溶液中加入N,N-硫羰基二咪唑(TCDI)(0.44g)，室温搅拌15分钟，加入N-溴代丁二酰亚胺(13.2g)，反应完全后，所得溶液冷却至0℃，并加入150mL纯化水。搅拌30分钟，分离有机相并冷却至0℃，向其中加入150mL 10％Na2SO3溶液。混合物室温搅拌30分钟，分离二氯甲烷层并用150mL纯化水洗，减压浓缩得到浓缩液。向浓缩液中加入80mL甲醇，再向所得溶液中滴加500mL食盐水，搅拌1小时后，收集析出的沉淀，纯化水(100mL)洗，所得固体真空干燥得到标题化合物22.0g，收率92％。LC-MS:m/z(ESI):481(M+H)+，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.69(m,1H),7.57(m,1H),7.39-7.41(m,4H),7.25-7.28(m,2H),7.13(m,2H),4.30(dd,J＝8.0,12Hz,2H),2.47(m,1H),1.20(m,2H),0.91(m,2H)。
实施例13 2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸
将2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯(7.0g)、甲醇(28mL)和1mol/L氢氧化钠溶液(20mL)置于烧瓶中，混合物室温(16℃)搅拌20分钟后，加水(50mL)稀释。用0.5mol/L稀盐酸调节混合液pH为2.5，然后加CH2Cl2萃取，合并有机相，减压浓缩得到黄色固体2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸6.0g，收率90％，LC-MS:m/z(ESI):404,406(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(m,1H),7.62(m,1H),7.40(s,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.00(dd,J＝16.0,25.6Hz,2H),2.46(m,1H),1.21(m,2H),0.91(m,2H)。
实施例14 2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸
将2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸苯酯(23.9g)和丙酮(250mL)置于烧瓶中，待溶液搅拌澄清，向其中加入1mol NaHCO3溶液得到悬浮液。将悬浮液加热至65℃，搅拌12小时后，反应混合物冷却至室温，蒸馏除去丙酮，并向残留物中加入80mL乙酸乙酯。用1mol/L NaHSO4溶液调节pH约为3.0。室温搅拌30分钟，分离有机相，水相用80mL乙酸乙酯萃取，合并有机相。将有机相在室温搅拌12小时，有沉淀析出，过滤。所得固体真空干燥得到2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸，收率93％。

Claims (2)

1.一种制备式(V)所示化合物的工艺，包括步骤：
式(III)所示化合物与碳酰肼在乙酸乙酯和温度低于35摄氏度的条件下反应，得到式(IV)所示化合物，和
使式(IV)所示化合物在第四溶剂和碱的存在下发生分子内环合反应，得到式(V)所示化合物，
2.根据权利要求1所述的工艺，其中第四溶剂为水、丙酮、或四氢呋喃和水的混合物。
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