CN104447589B - 一种尿酸调节剂的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种尿酸调节剂的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物的纯化方法，其包括：步骤1)低纯度的式(I)化合物与式(III)所示化合物的有机胺反应形成式(II)所示化合物：步骤2)式(II)所示化合物在一定条件下游离出式(III)所示化合物的有机胺制得高纯度的式(I)所示化合物；其中，R1和R2各自独立地为烷基、环烷基或芳基。本发明所述的纯化方法操作简单，反应条件温和，所使用的试剂廉价易得；低纯度的式(I)所示化合物2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑l,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸经本发明的纯化方法纯化之后的HPLC纯度高于99％。

Description

一种尿酸调节剂的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及降低尿酸水平的硫代-1,2,4-三唑衍生物的盐及其新晶型。
背景技术
尿酸是黄嘌呤氧化的产物，尿酸代谢病症包括(但不限于)红细胞增多症、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)、凯利-塞米勒综合症(Kelley-Seegmiller syndrome)、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。
中国专利申请CN 200910205213报道了用于调节血液尿酸水平的化合物、含有其的调配物和其使用方法，其中抗痛风药物Lesinurad,化学名称2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸，其化学结构式如式(I)所示(以下称式(I)化合物)：
专利申请CN 201080070621.7公开了用于治疗或预防受试者中的高尿酸血症或痛风的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐的结构式如式(IV)所示化合物：
其中，M是Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供一种式(I)化合物的纯化方法，其包括：
1)低纯度的式(I)化合物与式(III)所示化合物的有机胺反应，形成式(II)所示化合物：
和
2)式(II)所示化合物在一定条件下游离出式(III)所示化合物的有机胺制得高纯度的式(I)所示化合物；其中，所述R1和R2各自独立地为烷基、环烷基或芳基，在一些实施例中，所述R1和R2为环烷基。
本发明第二方面提供一种由式(II)所示化合物制备式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸及其药学上可接受的盐的方法，式(I)所示化合物其药学上可接受的盐的结构式如(IV)所示：
其中，M是Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。
本发明第三方面提供一种式(II)所示化合物2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸有机胺盐(以下称式(II)所示化合物)：
所述R1和R2各自独立的为烷基、环烷基或芳基，在一些实施例中，所述R1和R2为环烷基。
在一些实施例中，所述式(II)所示化合物为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸二环己胺盐，其化学结构式如式(IIa)所示：
本发明第四方面提供一种固体形态的式(IIa)所示化合物，
本发明第五方面提供一种制备式(IIa)所示化合物的固体形态的方法，其包括：用良溶剂溶解式(IIa)所示化合物，冷却析出晶体。
术语定义
术语“晶型”是指物质的质点(分子、原子、离子)因键合方式不同，致使物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间作有规律的周期性重复排列所形成的物质。
术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，还可以混合少量的其它晶型，其它晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语“基本上不含有一种或多种其它晶型”是指其它晶型的含量在总重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可以有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-1个单位，大约+/-0.8个单位，大约+/-0.5个单位，大约+/-0.3个单位或大约+/-0.1个单位，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％...50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
术语“烷基”是指具有1-10个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基(包括其各种同分异构体)、丁基(包括其各种同分异构体)、戊基(包括其各种同分异构体)、己基(包括其各种同分异构体)、庚基(包括其各种同分异构体)、辛基(包括其各种同分异构体)、壬基(包括其各种同分异构体)、或葵基(包括其各种同分异构体)，但不限于这些基团。
术语“环烷基”，是指含有3-20个碳原子的单环或多环，在一些实施例中，环烷基是含有4-20个原子的多环。在某些实施例中，环烷基是环丙基、环戊基、环己基或金刚烷基。
术语“芳基”，是指含有一个或两个环的碳环芳族系统，在一些实施例中，所述环以稠合的方式连接在一起；在某些实施例中，所述芳基包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基或茚满基。
发明详述
现有技术报道合成式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸的方法一般是通过酯或酰胺水解之后得到的，如US 2009/0197825，US 20100056464，WO 2006026356报道的方法，通过这些方法制备得到的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸粗品一般为低纯度的油状物，所述粗品需经过繁琐的纯化步骤才能获得高纯度的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物的纯化方法，其包括：
步骤1)低纯度的式(I)化合物与式(III)所示化合物的有机胺反应形成式(II)所示化合物：
和
步骤2)式(II)所示化合物在一定条件下游离出式(III)所示化合物的有机胺制得高纯度的式(I)所示化合物；其中，R1和R2各自独立地为烷基、环烷基或芳基，在一些实施例中R1和R2为环烷基，在某些实施例中，R1和R2为环己基。
所述式(I)所示化合物的纯度可以采用常规的纯度检测技术如色谱法。所述低纯度的式(I)所示化合物的纯度是相对高纯度的式(I)所示化合物而言的，通常低纯度的式(I)所示化合物比高纯度的式(I)所示化合物的纯度低20％，或者低15％，或者低10％，或者低5％。在一些实施例中，所述低纯度的式(I)所示化合物是指采用高效液相HPLC检测，其峰面积在90％以下或95％以下，所述高纯度式(I)所示化合物是指其HPLC纯度(峰面积)在98％以上，在一些实施例中为99％以上，在某些实施例中为99.42％。
在一些实施例中，所述式(II)所示化合物为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸二环己胺盐，其化学结构式如式(IIa)所示(以下称式(IIa)所示化合物)：
步骤1)的反应可在常规的酸碱反应工艺条件下进行，其反应条件(如反应溶剂、反应温度、反应时间、反应物的当量比例等)没有特别限制。
一个具体的实施方式是：室温下，将低纯度的式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸加入溶剂中，滴加二环己胺进行反应。
步骤2)的式(II)所示化合物在一定条件下游离出有机胺制得高纯度的式(I)所示化合物，所述的条件没有特别限制，可以在酸性溶液中进行，所述酸性溶液的溶质没有特别限制，在某些实施例中,所述酸性溶液的溶质是有机酸或无机酸或其组合，在一些实施例中，所述酸性溶液的溶质是硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钠、硫氢化钠、盐酸，苯磺酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸，重硫酸，硼酸，丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊基丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，甲酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，葡萄糖酸，半硫酸，庚酸，己酸，氢碘酸，2-羟基-乙磺酸，乳糖醛酸，乳酸，月桂酸，苹果酸，甲磺酸，2-萘磺酸，烟酸，硝酸，油酸，棕榈酸，扑酸，果胶酸，过硫酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，对甲苯磺酸，十一酸，戊酸或其组合。在一些实施例中，所述酸性溶液的质量分数为5％至20％，在某些实施例中，所述酸性溶液的质量分数为10％。
在一些实施例中，步骤2)是在溶剂中，式(IIa)所示化合物与酸性溶液进行反应，一个具体的实施方式是：在室温下，将式(IIa)所示化合物与质量分数10％的硫酸氢钠溶液在二氯甲烷中进行反应。
步骤1)和步骤2)所述的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以在这里使用。其中，所述的溶剂可以是水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、醇溶剂、醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂或其组合。在一些实施例中,所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中,所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中,所述的卤代溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合。在某些实施例中,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸甲酯或其组合。在某些实施例中,所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮或其组合。在某些实施例中,所述的芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其组合。在一些实施例中，所述的溶剂醇类溶剂。
本发明所述的纯化方法操作简单，反应条件温和，所使用的试剂廉价易得；低纯度的式(I)所示化合物2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸经本发明的纯化方法纯化之后的HPLC纯度高于99％。
本发明第二方面提供一种由式(II)所示化合物制备2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸及其药学上可接受的盐的方法，其包括：将式(II)所示化合物溶于溶剂中，加入酸、酸式盐、碱、或其组合进行反应。
所述2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸的药学上可接受的盐的结构式如(IV)所示：
其中，M是Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。
所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以在这里使用。其中，所述的溶剂可以是水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、醇溶剂、醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂或其组合。在一些实施例中,所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中,所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中,所述的卤代溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合。在某些实施例中,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸甲酯或其组合。在某些实施例中,所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮或其组合。在某些实施例中,所述的芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其组合。在一些实施例中，所述的溶剂醇类溶剂。
在一些实施例中，将式(II)所示化合物溶于溶剂中，加入酸、呈酸性的酸式盐、或其组合，得到式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸。
所述的酸没有特别限制，任何酸都可以在这里使用,在某些实施例中,所述的酸是有机酸或无机酸或其组合，在一些实施例中，所述的酸是盐酸，苯磺酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸，重硫酸，硼酸，丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊基丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，甲酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，葡萄糖酸，半硫酸，庚酸，己酸，氢碘酸，2-羟基-乙磺酸，乳糖醛酸，乳酸，月桂酸，苹果酸，甲磺酸，2-萘磺酸，烟酸，硝酸，油酸，棕榈酸，扑酸，果胶酸，过硫酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，对甲苯磺酸，十一酸，戊酸或其组合。
所述呈酸性的酸式盐是指电离时生成的阳离子除金属离子[或NH4 +(有金属离子)]外还有氢离子，阴离子为酸根离子的盐。在一些实施例中，所述呈酸性的酸式盐为硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钠或硫氢化钠或其组合。
在一些实施例中，将式(II)所示化合物溶于溶剂中，加入碱或者呈碱性的酸式盐，得到式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸的药学上可接受的盐。
所述的碱没有特别限制，任何碱都可以在这里使用,在一些实施例中，所述的碱为无机碱、有机碱、或其组合，所述无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属的碳酸盐、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、或这些无机碱的组合，在一些实施例中，所述的无机碱为碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、碳酸钡、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、或这些无机碱的组合；所述的有机碱可以为三乙胺、吡啶、哌嗪、葡甲胺、或这些有机碱的组合；所述的呈碱性的酸式盐为碱金属的碳酸氢盐、碱土金属的碳酸氢盐；在一些实施例中，所述的呈碱性的酸式盐为碳酸氢锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、碳酸氢钙或碳酸氢钡。在另一些实施例中，将式(II)所示化合物溶于溶剂中，加入无机碱或有机碱进行反应，得到其相应的盐，例如，当加入氢氧化钠时，得到2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸钠；在某些实施例中，当加入氢氧化钙时得到2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸钙；在某些实施例中，当加入哌嗪时得到2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸哌嗪。
在一些实施例中，所述式(II)所示化合物为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸二环己胺盐。
由式(II)所示化合物可以制备式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸及其药学上可接受的盐如钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、哌嗪盐、葡甲胺等，所述制备方法其反应条件(如反应溶剂、反应温度、反应时间、反应物的当量比例等)没有特别限制，在常温常压下，在常用溶剂中，加入碱或酸即可得到其相应的盐，具有反应收率高、适合工业化生产等有点。
本发明第三方面提供一种式(II)所示化合物2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸有机胺盐(以下称式(II)所示化合物)：
所述R1和R2各自独立地为烷基、环烷基或芳基，在一些实施例中，所述R1和R2为环烷基。
在一些实施例中，所述式(II)所示化合物为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸二环己胺盐，其化学结构式如式(IIa)所示：
本发明第三方面所述的式(II)所示化合物，可以作为制备或纯化式(I)所示化合物或者制备式(IV)所示化合物的中间体。
本发明第四方面提供一种式(IIa)所示化合物的固体形态。
在一些实施例中，所述式(IIa)所示化合物的固体形态是晶型I，所述晶型I其粉末X-射线衍射图大约在2θ为22.38、23.67、19.36处有吸收峰，在另一些实施例中，其粉末X-射线衍射图大约在2θ为22.38、23.67、19.36处有吸收峰，还可以包含一个、两个、三个、四个或五个选自大约在2θ为9.64、21.04、23.34、7.78或14.10处的吸收峰；在另一些实施例中，其粉末X-射线衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为22.38的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者为100％。
在一些实施例中，所述式(IIa)所示化合物的固体形态是晶型II，所述晶型II其粉末X-射线衍射图大约在2θ为17.06、21.60、22.85处有吸收峰；在另一些实施例中，其粉末X-射线衍射图大约在2θ为17.06、21.60、22.85处有吸收峰，还可以包含任意一个、两个、三个、四个或五个选自大约在2θ为23.79、21.98、31.67、8.0或8.6处的吸收峰；在另一些实施例中，其粉末X-射线衍射图基本上如图2所示，其中衍射角2θ为17.06的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者为100％。
本发明第四方面所提供的式(IIa)所示化合物的固体形态，纯度高，稳定性好，有利于储存，可以作为纯化式(I)所示化合物或者或者制备式(IV)所示化合物的的中间体。
本发明第五方面提供一种制备式(IIa)所示化合物的固体形态的方法，其包括：用良溶剂溶解式(IIa)所示化合物，冷却析出晶体。
所述“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指式(IIa)所示化合物在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。在一些实施例中，所述的良溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、水、醇类溶剂、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂或腈类溶剂的一种或多种。其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1,3-丙二醇、1，2-丙二醇、三氯叔丁醇、或以上醇类溶剂的组合；所述醚溶剂选自诸如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、或以上醚类溶剂的组合；所述酮类溶剂选自诸如丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、或以上酮类溶剂的组合；所述酯类溶剂选自诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、或以上酯类溶剂的组合；所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、或以上卤代烃类溶剂的组合；所述烃类溶剂选自正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、或以上烃类溶剂的组合；所述腈类溶剂选自诸如乙腈、丙二腈、或以上腈类溶剂的组合。
在一些实施例中，用良溶剂溶解式(IIa)所示化合物时，可以采用本领域技术人员所熟知的促进固体溶解的方法，如搅拌、加热至回流、超声或震荡或其组合，在一些实施例中，通过将反应混合物加热至回流，搅拌促进溶解，在另一些实施例中，通过将反应混合物加热至60℃-70℃，搅拌促进溶解。
在一些实施例中，析晶过程可以在温度大约-10℃至大约40℃进行，在某些实施例中是在大约0℃至大约30℃下进行的，在一些实施例是在大约10℃下进行的，在另一些实施例是在大约30℃下进行的，在一些实施例是在室温下进行的。
在一些实施例中，当所述的良溶剂是单一溶剂如丙酮、甲醇、DMF、乙酸乙酯或乙醇时，可以得到基本上纯净的式(IIa)所示化合物晶型I；在另一些实施例中，当所述的良溶剂是混合溶剂如乙醇与水的混合溶剂时可以得到基本上纯净的式(IIa)所示化合物晶型I；在另一些实施例中，当所述的良溶剂是丙酮与乙醇的混合溶剂时，可以得到基本上纯净的式(IIa)所示化合物晶型I。
在一些实施例中，当所述的良溶剂是混合溶剂如乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂时，可以得到基本上纯净的式(IIa)所示化合物的晶型II；在另一些实施例中，当所述的良溶剂是单一溶剂如异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯时，可以得到基本上纯净的式(IIa)所示化合物的晶型II。
在一些实施例中，所述制备方法还包括在降温前或降温过程中加入反溶剂进行反溶剂结晶。所述“反溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂，式(IIa)所示化合物在反溶剂中的溶解度比良溶剂小，体系中的反溶剂是相对所使用的良溶剂而言的，可以为极性溶剂或非极性溶剂。在一些实施例中，反溶剂对式(IIa)所示化合物的溶解度比良溶剂小，大约小10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。在一些实施例中，式(IIa)所示化合物在反溶剂中的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。在一些实施例中，所述的反溶剂为烃类溶剂选自正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、或这些溶剂的组合。
在一些实施例中，当所述良溶剂为二氯甲烷，所述反溶剂为环己烷时，可以得到基本上纯净的式(IIa)所示化合物的晶型II。
在结晶后需要收集所得的晶体，所述收集晶体过程可以采用减压过滤、重力过滤或离心过滤等方式。所得晶体会夹带母液，如果需要可以用适当的溶剂洗涤晶体，在一些实施例中，用反溶剂洗涤晶体。
本发明第五方面所述的一种制备特殊固体形态的式(IIa)所示化合物的方法，其制备方法简单，可以工业化，所制备得到的产品纯度高，稳定性好，有利于储存，可以作为纯化式(I)所示化合物或者制备式(IV)所示化合物的的中间体。
附图说明
图1示2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸二环己胺盐晶型I的X-射线粉末衍射图。
图2示2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸二环己胺盐晶型II的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
实施例1 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(15.0g，12.4mmol，HPLC纯度90％)，加入150mL乙酸乙酯，开启搅拌，室温条件下滴加二环己胺(6.7g,12.4mmol)，滴加完毕后，用油浴加热至50℃，搅拌2h，缓慢降温至20℃，维持该温度继续搅拌2h。用布氏漏斗过滤，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗，将产品于50℃真空干燥6h得到灰白色固体2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐18.6g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.04(s，2H)，8.60(d,J＝5.6Hz,1H)，7.72(m,1H)，7.64(m,1H)，7.40(m,2H)，7.22(d,J＝5.6Hz,1H)，3.93(dd,J＝10.0,24.4Hz,2H)，3.11(m，2H)，2.48(m,1H)，2.24(m，4H)，1.87(m，4H)，1.71(m，6H)1.26(m,8H)，0.92(m,2H)。
实施例2 高纯度2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入实施例1制备得到的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(15.0g，25.6mmol)，加入50mL二氯甲烷和10％硫酸氢钠溶液(31mL,25.6mmol)，开启搅拌，室温条件下反应2h.反应液转移到分液漏斗，分出有机相，有机相用10％NaCl溶液洗涤(50mLx2)，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂二氯甲烷，得到浅黄色泡沫状固体2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸10.2g，收率98％，HPLC纯度(峰面积)为99.42％。LC-Ms:m/z(ESI):418,420(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H)，7.69(m,1H)，7.61(m,1H)，7.39(s,2H)，7.26(d,J＝8.4Hz,1H)，4.07(dd,J＝16.0,25.6Hz,2H)，2.46(m,1H)，1.20(m,2H)，0.91(m,2H)。
实施例3 高纯度2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入实施例1制备得到的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(15.0g，25.6mmol)，加入50mL二氯甲烷和10％硫酸氢钾溶液(33mL)，开启搅拌，室温条件下反应2h.反应液转移到分液漏斗，分出有机相，有机相用10％NaCl溶液洗涤(50mLx2)，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂二氯甲烷，得到浅黄色泡沫状固体2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸10.2g，收率95％。LC-Ms:m/z(ESI):418,420(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H)，7.69(m,1H)，7.61(m,1H)，7.39(s,2H)，7.26(d,J＝8.4Hz,1H)，4.07(dd,J＝16.0,25.6Hz,2H)，2.46(m,1H)，1.20(m,2H)，0.91(m,2H)。
实施例4 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型I的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入80mL丙酮和80mL无水乙醇，开启搅拌，升温回流至溶液澄清，维持该温度搅拌1h，缓慢冷却至10℃并继续搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体8.7g，收率87％，使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其粉末X-射线衍射图如图1所示，命名为晶型I。
实施例5 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型I的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入60mL无水乙醇和40mL水，开启搅拌，升温回流至溶液澄清，维持该温度搅拌1h，缓慢冷却至10℃并继续搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体8.9g，收率89％，使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其X射线粉末衍射图显示为晶型I。
实施例6 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型I的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入30mL无水甲醇，开启搅拌，升温回流至溶液澄清，维持该温度搅拌1h，缓慢冷却至30℃并继续搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体8.1g，收率81％，使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其X射线粉末衍射图显示为晶型I。
实施例7 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型I的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入100mL无水乙醇，开启搅拌，升温回流至溶液澄清，维持该温度搅拌1h，缓慢冷却至30℃并继续搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体8.3g，收率83％，使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其X射线粉末衍射图显示为晶型I。
实施例8 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型I的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入110mL DMF，开启搅拌，升温到70℃至溶液澄清，维持该温度搅拌1h，缓慢冷却至30℃并继续搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体8.6g，收率86％，使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其X射线粉末衍射图显示为晶型I。
实施例9 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型II的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入60mL无水乙醇和40mL乙酸乙酯，开启搅拌，升温回流至溶液澄清，维持该温度搅拌1h，缓慢冷却至30℃并继续搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体8.9g，收率89％。使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其粉末X-射线衍射图如图2所示，命名为晶型II。
实施例10 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型II的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入200mL异丙醇，开启搅拌，升温回流至溶液澄清，维持该温度搅拌1h，缓慢冷却至30℃并继续搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体8.6g，收率86％，使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其X射线粉末衍射图显示为晶型II。
实施例11 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型II的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入100mL四氢呋喃，开启搅拌，升温至70℃搅拌1h，(打浆)缓慢冷却至30℃并搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体9.4g，收率94％，使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其X射线粉末衍射图显示为晶型II。
实施例12 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型II的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入100mL乙酸乙酯，开启搅拌，升温至60℃搅拌(打浆)1h，缓慢冷却至30℃并继续搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体9.2g，收率92％,使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其X射线粉末衍射图显示为晶型II。
实施例13 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐晶型II的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10g)，加入30mL二氯甲烷，开启搅拌，升温回流至澄清后，加入200mL环己烷析晶，缓慢冷却至30℃并继续搅拌1h。用布氏漏斗过滤，滤饼50℃真空干燥6h，得到灰白色固体9.5g，收率95％,使用PANalytical Empyrean衍射仪检测得到的固体，其X射线粉末衍射图显示为晶型II。
实施例14 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸钠的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10.0g，17.1mmol)，加入50mL甲醇，开启搅拌，室温条件下反应30min，加入NaOH(0.68g,17.1mmol)，室温条件下继续反应2h，加入50mL环己烷，继续搅拌1h。反应液转移到分液漏斗，分出下层甲醇相，用环己烷洗涤3次(50mLx3)，旋蒸除去溶剂甲醇，得到浅黄色固体2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸钠10.4g，收率99％。LC-Ms:m/z(ESI):404,406(M+H)+。
实施例15 2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸钾的制备
在装有聚四氟乙烯磁子的250mL单口茄型烧瓶中，称入2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸二环己胺盐(10.0g，17.1mmol)，加入50mL甲醇，开启搅拌，室温条件下反应30min，加入KOH(0.73g,17.1mmol)，室温条件下继续反应2h，加入50mL环己烷，继续搅拌1h。反应液转移到分液漏斗，分出下层甲醇相，用环己烷洗涤3次(50mLx3)，旋蒸除去溶剂甲醇，得到浅黄色固体2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸钾，收率95％。
实施例16 X-射线粉末衍射仪器的设置条件及其检测方法
使用PANalytical Empyrean衍射仪，在45kV/40mA的功率下使用Cu靶/Kα/辐射收集3°-40°的2θ范围内的数据。使用0.0168°的步长和扫描速度10s/步。连续旋转样品以降低优选取向的影响。
实施例17 HPLC检测条件
色谱柱：Agilent Poroshell 120 EC-C18(4.6*50mm，2.7um)
柱温：25
缓冲液：10mM磷酸二氢铵水溶液，用磷酸调pH值至3.0；再将上述溶液与乙腈按照10:1(V：V)混匀，即得；
梯度洗脱程序：
时间(min) 缓冲液(％) 乙腈(％)
0 75 25
10 20 80
12 13 87
13 13 87
后运行：3min，流速：1.0ml/min，检测波长：228nm
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (5)

1.一种式(I)化合物的纯化方法，其包括：
步骤1)低纯度的式(I)化合物加入溶剂中与二环己胺反应形成式(II)所示化合物：
步骤2)式(II)所示化合物与酸性溶液反应，制得高纯度的式(I)所示化合物。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，所述低纯度的式(I)所示化合物是指采用高效液相HPLC检测，其峰面积在95％以下；所述高纯度式(I)所示化合物是指其HPLC纯度峰面积在98％以上。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，所述酸性溶液的溶质是硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钠、硫氢化钠、盐酸，苯磺酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸，重硫酸，硼酸，丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊基丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，甲酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，葡萄糖酸，半硫酸，庚酸，己酸，氢碘酸，2-羟基-乙磺酸，乳糖醛酸，乳酸，月桂酸，苹果酸，甲磺酸，2-萘磺酸，烟酸，硝酸，油酸，棕榈酸，扑酸，果胶酸，过硫酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，对甲苯磺酸，十一酸，戊酸或其组合。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，所述的溶剂是水、N,N-二甲基甲酰胺、醇溶剂、醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂或其组合。
5.一种化合物，其结构式如式(II)所示：
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026043A (zh) * 2015-08-14 2018-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种萘环化合物的晶型
WO2017036884A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Sandoz Ag A lesinurad, free form / lesinurad ethyl ester co-crystal
EP3281941B1 (en) 2016-08-11 2019-07-24 Zentiva K.S. Process for preparing 2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid
CZ2016611A3 (cs) * 2016-09-30 2018-05-09 Zentiva, K.S. Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu
CN106749058B (zh) * 2017-01-14 2020-03-20 山东裕欣药业有限公司 一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法
EP3372592A1 (en) * 2017-03-07 2018-09-12 Zentiva, k.s. Solid forms of lesinurad amine salts
CN106905250A (zh) * 2017-03-07 2017-06-30 江苏艾立康药业股份有限公司 一种雷西纳德的新晶型
WO2019001325A1 (zh) * 2017-06-28 2019-01-03 苏州科睿思制药有限公司 雷西纳得的晶型xv及其制备方法
EP3498697A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-19 Química Sintética, S.A. Novel salts and polymorphs of lesinurad

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI415840B (zh) * 2007-11-27 2013-11-21 Ardea Biosciences Inc 新穎化合物、組合物及使用方法
EP2627331A4 (en) * 2010-10-15 2014-03-12 Ardea Biosciences Inc METHODS OF TREATING HYPERURICEMIA AND RELATED DISEASES
EA022301B1 (ru) * 2010-12-30 2015-12-30 Ардеа Биосайнсиз, Инк. Полиморфные формы 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4h-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты и их применение

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