KR20030024865A

KR20030024865A - 실로스타졸을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR20030024865A
Application number: KR10-2003-7002140A
Authority: KR
Inventors: 멘델로비치마리오라; 핀켈스타인니나; 필라르크시기데온
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2003-03-26
Also published as: AU2001284887A1; JP3845059B2; EP1311485A4; IL154458A0; EP1311485A1; NO20030699D0; CN1469864A; HK1053116A1; HUP0302688A2; IS6716A; WO2002014283A1; JP2004506043A; JP2005350474A; CA2419181A1; MXPA03001470A; NO20030699L; CZ2003667A3; PL365672A1; NZ524363A; SK2992003A3

Abstract

본 발명은 실로스타졸을 제조하는 방법 및 재결정화법에 의해 실로스타졸을 정제하는 방법을 제공한다.

Description

실로스타졸을 제조하는 방법{PROCESSES FOR PREPARING CILOSTAZOL}

본 발명은 일반명 실로스타졸이라고 알려지기도 한 화학식(I)의 6-[4-(1-(시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논을 제조하는 방법에 관한 것이다. 실로스타졸은 세포 혈소판 응집을 억제하므로, 간헐성 파행을 보유한 환자를 치료하는 데 사용한다.

화학식 (I)

실로스타졸은 미국 특허 제4,277,479호("특허 제4,227,479호")에 기재되어 있는데, 상기 특허에서는 하기 화학식(II)의 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논("6-HQ")의 페놀기를 하기 화학식(III)의 1-시아노헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸("테트라졸")로 알킬화 반응시키는 제법을 교시하고 있다. 그리고, 상기 특허에서는 동일한 몰량의 테트라졸(III) 또는 최고 2몰 당량까지인 과량의 테트라졸(III)의 사용을 권장하고 있다.

화학식 (II)

화학식 (III)

상기 특허 제4,277,479호에서는 알킬화 반응을 촉진시키는 데 사용할 수 있는 광범위하게 다양한 염기들, 다시 말하면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산은, 나트륨 원소, 칼륨 원소, 메틸화나트륨, 에틸화나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 1-5-디아자-비시클로[4,3,0]-논-5-엔, 1,5-디아자-비시클로[5,4,0]-운데크-7-엔("DBU") 및 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄을 언급하고 있다.

상기 특허 제4,277,479호에서는 상기 알킬화 반응이 순수한 상태 또는 용매 중에서 수행될 수 있다는 점을 언급하고 있다. 적당한 용매로는 메탄올, 에탄올,프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글림, 디글림, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 헥사메틸포스포릴 트리아미드를 들 수 있다.

상기 특허 제4,277,479호의 실시예 4 및 26에 따르면, 실로스타졸은 염기로서 DBU를 사용하고 용매로서 에탄올을 사용하여 제조하였다.

문헌[Nishi, T. 등,Chem. Pharm. Bull.1983,31, 1151-57]에서는 6-HQ를 1.2 몰 당량의 5-(4-클로로부틸)-1-시클로헥실-1H-테트라졸("CHCBT", X가 Cl인 경우의 테트라졸 III)과 염기로서 수산화칼륨과 함께 이소프로판올 중에서 반응시키는 실로스타졸의 제법을 기재하고 있다. 실로스타졸은 74% 수율로 얻어졌다.

상기 문헌(Nishi 등)에서 언급하고 있고 상기 특허 제4,277,479호에서 권장하고 있는 바와 같이 과량의 테트라졸을 사용하는 한 가지 이유는 CHCBT가 일부 염기에 불안정하다는 점에 있다. 충분한 기간 동안 수 중의 알칼리 금속 수산화물에 노출되는 경우, CHCBT는 제거 반응 및 고리화 반응을 수행하여 하기 부산물 (IV) 및 (V)을 생성한다.

화학식 (IV)

화학식 (V)

상기 문헌(Nishi 등)에 보고된 수율은 제한적인 시약 6-HQ에 기초한다. CHCBT에 관한 수율은 69%이다. 화학 물질을 대규모로 제조하는 경제적인 측면에서, 화학 물질 수율에서의 개선은 화학 물질의 제조 비용에서의 절약으로 보상된다. CHCBT는 제조하기에 비용이 많이 드는 화합물이므로, 낭비해서는 안된다. 실로스타졸의 제조 비용을 낮추는 방식으로 6-HQ와 CHCBT 및 이것의 할로겐 유사물과의 알킬화 반응의 수율에서의 보다 큰 개선을 실현시킬 수 있는 것이 매우 바람직하다. 바꾸어 말하면, 예를 들어 6-HQ의 실로스타졸로의 전환율을 증가시키는 방식으로 과량의 테트라졸을 증가시키거나 또는 반응 조건을 조작함으로써 6-HQ로부터 계산된 수율을 개선시키지만 CHCBT의 실로스타졸로의 보다 불량한 전환율을 양산하는 것과는 반대로 CHCBT의 실로스타졸로의 전환율의 정도를 증가시킴으로써 실로스타졸의 수율을 더 개선시키는 것이 바람직하다.

CHCBT는 수산화 이온에 불안정하지만, 비친핵성 유기 염기의 존재 하에 비교적 안정하다. 그러나, 유기 염기보다 선택이 유리한 무기 염기를 사용하는 것이 유익한 이점이 있다. 무엇보다도, 6-HQ의 페놀성 양성자는 불안정(labile)하다. 따라서, 비교적 비가성(non-caustic)이고 취급하기가 용이한 무기 염기가 실로스타졸을 제조하는 데 사용될 수 있다. 또한, 무기 염기는 생성물로부터 분리하기가 보다 용이하고, 폐기 처분할 때 유기 염기보다 환경에 대한 독성이 더 적다. 그러므로, CHCBT의 실로스타졸로의 전환율에서의 개선을 실현시키는 데 무기 염기를 사용하는 것이 매우 바람직하다.

본 출원은 2000년 3월 20일자로 출원된 가명세서 특허 출원 연속 번호 제60/190,588호 및 2000년 8월 14일자로 출원된 가명세서 특허 출원 연속 번호 제60/225,362호를 우선권 주장하여 출원한 것으로, 상기 특허들은 모두 본 명세서에 참고 인용되어 있다.

본 발명은 실로스타졸(cilostazol)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명은 6-HQ의 페놀기를 5-(4-할로부틸)-1-시클로헥실-1H-테트라졸의 δ탄소로 알킬화 반응시킴으로써 실로스타졸(I)을 제조하는 개선된 방법을 제공한다.

제1 양태에서, 본 발명은 6-HQ와 수용성 염기를 수 중에 용해시키는 경우의 방법을 제공한다. 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸은 비수혼화성 유기 용매 중에 용해시킨다. 이들 2가지 용액은 4급 암모늄염 상 전이 촉매의 존재 하에 배합함으로써 6-HQ와 테트라졸이 반응하여 실로스타졸을 생성하는 2상 혼합물을 형성한다. 상기 방법은 본 발명에 교시된 다양한 절차로 실시할 수 있다. 한가지 변형예에서는 황산나트륨과 같은 반응 촉진제를 첨가하여 6-HQ의 유기 용매 내로의 상이 전이를 가속시킨다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 6-HQ와 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸의 1상 반응 혼합물과 무기 염기 혼합물로부터 실로스타졸을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 염기 혼합물은 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염을 포함한다. 이 방법은 pH를 완충시킴으로써 출발 물질인 테트라졸 및 실로스타졸의 분해를 최소화시키는데, 이는 상기 2가지 유기 출발 물질 중 보다 중요한 테트라졸에 기초하여 계산된 수율을 개선시킨다. 알칼리 금속 수산화물을 분할방식으로(portionwise) 첨가하는 경우의 바람직한 실시양태는 이량체 부산물의 형성을 최소화한다. 균일한 공정의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 반응 혼합물은 테트라졸을 첨가하기 전에 분자체로 탈수한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 6-HQ의 페놀기를 5-(4-할로부틸)-1-시클로헥실-1H-테트라졸("테트라졸")의 δ탄소로 알킬화 반응시킴으로써 실로스타졸(I)을 제조하는 방법을 제공한다. 이것의 변형은 하기 반응식 1에 설명되는 바와 같이 알려져 있다.

반응식 (I)

본 발명은 테트라졸 출발 물질의 실로스타졸로의 보다 큰 전환율을 생성시키는 상기 반응식(1)에 설명된 화학 변형을 수행하는 데 이용된 종래의 방법에 입각하여 개선한 것이다. 이 개선된 방법은 본 발명의 2가지 양태, 즉 (1) 불균일한 공정에 적용할 수 있는 개선된 방법 및 상 전이 촉매작용을 이용하는 불균일한 공정 또는 2상 공정, 및 (2) 균일한 공정에 적용할 수 있는 개선된 방법 중 하나에 속하는 것으로서 간주할 수 있다.

제1 양태에서, 본 발명은 제어된 상 전이 방법을 이용하여 6-HQ의 페놀기를 5-(4-할로부틸)-1-시클로헥실-1H-테트라졸로 알킬화 반응시킴으로써 실로스타졸을 제조하는 2상 공정을 제공한다. 상 전이 촉매작용의 이론 및 일반적인 용도에 관한논의는 문헌[Dehmlow, E.V.; Dehmlow, S.S,Phase Transfer Catalysis3rd ed.(VCH Publishers: New York 1993)]을 참조할 수 있다.

상기 본 발명의 공정에서는 수 중에 용해된 6-HQ, 수용성 염기 및 트리알킬 암모늄 상 전이 반응 촉매의 용액을 테트라졸이 실질적으로 완전히 실로스타졸로 전환될 수 있을 정도로 충분한 시간 동안 비수혼화성 유기 용매 중의 5-(4-할로부틸)-1-시클로헥실-1H-테트라졸의 용액과 접촉시킨 후, 이 2상 혼합물으로부터 실로스타졸을 분리한다.

상기 2상 반응 혼합물은 염기 민감성 테트라졸로부터 염기를 분리한다. 임의의 특정한 이론에 한정하려는 것은 아니지만, 6-HQ 페놀레이트 음이온은 비수혼화성 유기 용매 중에서의 그 용해도를 증가시키는 테트라알킬 암모늄 이온과 착물을 형성하는 것으로 알려져 있다. 이어서, 착화된 페놀레이트는 비수혼화성 상 내로 진입하여 거기에서 테트라졸과 반응한다.

적당한 상 전이 촉매로는 암모늄염, 예컨대 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드(Aliquat(등록상표) 336), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드("TBAB"), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드("TEBA"), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 브로마이드, N-벤질퀴니늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 히드록사이드, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드, 테트라-에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드, 및 옥틸트리메틸암모늄 클로라이드가 있다. 보다 바람직한 상전이 촉매로는 Aliquat(등록상표) 336, TBAB, TEBA 및 이들의 혼합물이 있고, 가장 바람직한 상 전이 촉매로는 Aliquat(등록상표) 336이 있다. 상 전이 촉매는 테트라졸에 대하여 화학양론적 양 또는 부화학양론적 양, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.25 당량으로 사용할 수 있다.

적당한 염기는 물에는 수용성이지만 비수혼화성 유기 용매 중에는 난용성 또는 불용성이다. 이러한 염기는 전형적으로 무기 카운터이온의 금속염이다. 바람직한 무기 염기로는 알칼리 금속의 수산화물 및 탄산염이다. 보다 바람직한 무기 염기는 NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO₃및 NaHCO₃이다. 불균일한 공정에서 가장 바람직한 염기는 NaOH이다.

5-(4-할로부틸)-1-시클로헥실-1H-테트라졸의 할로겐 원자(화학식 III 내의 X)는 염소, 브롬 또는 요오도, 바람직하게는 염소이다. 테트라졸을 원하는 임의량으로 사용할 수 있지만, 테트라졸은 6-HQ에 비교하여 더 적은 화학양론적 양, 보다 바람직하게는 약 0.9 몰 당량으로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

바람직한 비수혼화성 용매는 톨루엔, 헥산, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물이다. 비수혼화성 용매에 대하여 물은 과량인 것이 바람직하지만, 그 비율은 광범위하게 다양할 수 있다. 물:비수혼화성 유기 용매의 바람직한 비율은 약 0.5:1 내지 약 8:1(v/v) 범위, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 6:1 범위이다.

실로스타졸을 제조하기 위한 한가지 바람직한 절차에 따르면, 6-HQ, 수용성 염기 및 상 전이 촉매는 수 중에 용해시킨다. 테트라졸은 비수혼화성 용매 중에 용해시키고, 이 2가지 용액은 임의로 가열하면서 테트라졸이 실질적으로 소모될 때까지 접촉시키고 교반한다. 실로스타졸은 반응 혼합물을 냉각시켜 실로스타졸을 침전시킨 후, 용액을 여과하거나 또는 경사 분리함으로써 분리할 수 있다. 실로스타졸은 표 1에 도시한 방법 또는 해당 기술 분야에 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해 정제할 수 있다.

대안으로는, 비수혼화성 유기 용매와 6-HQ, 수용성 염기 및 상 전이 촉매의 수용액과의 2상 혼합물을 혼합하고, 임의로 가열하며, 동시에 상기 교반된 혼합물에 테트라졸을 서서히 첨가한다. 테르라졸을 서서히 첨가하는 것은 연속 방식이거나 또는 분할 방식일 수 있다.

또 다른 대안적인 절차에서는 6-HQ와 상 전이 촉매의 수성 현탁액을 비수혼화성 유기 용매 중의 테트라졸 용액과 접촉시킨다. 이 2상 혼합물을 교반하고, 임의로 가열하며, 동시에 수용성 염기를 상기 혼합물에 서서히 첨가한다. 서서히 첨가하는 것은 진한 염기 수용액에서와 같은 연속 방식이거나 또는 분할 방식일 수 있다.

이들 각각의 바람직한 절차는 추가의 개선된 방법을 이용하도록 변형시킬 수 있는데, 그것은 반응 촉진제를 수상에 첨가하는 것이다. 그러한 반응 촉진제로는 수용액의 이온 세기를 증가시키지만, 강한 산성 또는 염기성 수용액을 형성시키지 않는 황산나트륨 및 황산칼륨과 같은 염이 있다. 상기 반응 촉진제는 수상 중의 6-HQ의 용해도를 감소시키고, 유기상으로의 상 전이의 효율을 개선시킨다. 바람직한 반응 촉진제는 황산나트륨이다. 상기 반응 촉진제는 수상에 대하여 약 12-16%(w/v)의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.

제2 양태에서, 본 발명은 액체 1상 반응 혼합물로 6-HQ의 페놀기를 5-(4-할로부틸)-1-시아노헥실-1H-테트라졸로 알킬화 반응시킴으로써 실로스타졸을 제조하는 공정을 제공한다. 6-HQ와 테트라졸을 임의량으로 사용할 수 있지만, 테트라졸은 제한적인 시약이므로, 바람직하게는 6-HQ에 대하여 약 0.9 내지 약 0.99 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 발명 양태의 액체 1상 반응 혼합물을 형성시키는 데 적당한 용매는 비수성 수산기 용매이고, 1-부탄올, 이소프로판올, 2-부탄올 및 아밀 알콜을 포함한다.

이러한 공정에서는 2가지 무기 염기를 사용하여 반응을 촉매화시킨다. 염기 중 한가지는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 나머지 다른 염기 하나는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 가장 바람직한 알칼리 금속은 칼륨이다. 따라서, 바람직한 염기 혼합물은 수산화칼륨과 탄산칼륨의 혼합물이다. 상기 알칼리 금속 수산화물은 6-HQ에 대하여 약 0.9 내지 약 1.2 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하고, 상기 알칼리 금속 탄산염은 6-HQ에 대하여 약 0.1 내지 약 0.2 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

6-HQ, 테트라졸, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염은 원하는 임의의 순서 및 원하는 임의의 속도로 비수성 용매 중에 첨가할 수 있다.

한가지 바람직한 실시양태에서는 6-HQ, 테트라졸 및 알칼리 금속 탄산염을 알칼리 금속 수산화물의 분량, 예를 들면 1/4 분량과 함께 수산기 용매에 첨가할 수 있다. 이후에는 나머지 부분의 알칼리 금속 수산화물을 분할 방식으로 반응 혼합물에 첨가한다. 알칼리 금속 수산화물을 분할 방식으로 첨가하는 것은 6-HQ 락탐질소에 의한 테트라졸의 할로겐의 치환 반응으로 인해 형성되는 부산물을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

분자체는 테트라졸을 사용하기 전에 액체 1상 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 데 사용할 수 있다. 3Å 및 4Å 분자체가 바람직하고, 3Å 분자체가 가장 바람직하다. 상기 분자체는 KOH 또는 우발적인 물에 의해 6-HQ을 탈양성자화 반응시킴으로써 형성된 물을 제거할 수 있는 용액과 함께 교반할 수 있다. 상기 분자체는 분자체를 통과하는 증기를 순환시키고 응축물을 반응 용기에 복귀시키는 반응 용기 상에 장착된 속슬레 추출 깔대기(funnel), 적하 깔대기의 저장소 또는 다른 적당한 장치에 배치할 수 있다. 이어서, 상기 용액은 환류시켜서 수증기를 분자체 위로 순환시킨다. 6-HQ 페놀레이트의 용액을 탈수 반응시킨 후, 이 용액에 테트라졸을 첨가하여 6-HQ 페놀레이트와 반응시킴으로써 실로스타졸을 생성시킨다.

상기 문헌(Nishi 등)의 방법에서는 컬럼 크로마토그래피에 의해 미반응된 출발 물질 및 유기 염기를 분리하는 것이 필요하였다. 대형 규모의 공정에서는 크로마토그래피 및 소모된 고체 상의 오염 생성을 피하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명자들은 본 발명의 교시내용에 따라 또는 다른 방법에 의해 제조된 실로스타졸이 예를 들면 미반응된 출발 물질을 제거하는 크로마토그래피 "세정" 과정에 대한 필요성이 없이도 고순도로 특정 용매로부터 선택적으로 결정화시킬 수 있다는 점을 발견하게 되었다. 적당한 재결정화 용매는 1-부탄올, 아세톤, 톨루엔, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 디메틸 아세트아미드-물 혼합물, THF, 메탄올, 이소프로판올, 벤질 알콜, 2-피롤리돈, 아세토니트릴, 셀로솔브(Cellosolve), 모노글림, 이소부틸 아세테이트, sec-부탄올, tert-부탄올, DMF, 클로로포름, 디에틸 에테르 및 이들의 혼합물이다.

이하에서는 하기 실시예에 의해 본 발명을 추가 예시한다.

실시예 1

상 전이 촉매를 사용하는 실로스타졸의 제법

1L 반응기에 수(90 ml) 중의 6-HQ(16.5 g, 0.1011 몰) 및 NaOH(1 당량)을 채워 넣었다. 이 용액에 톨루엔(15 ml) 및 CHCBT(22.22 g, 0.0915 몰), Na₂SO₄(17 g) 및 촉매(1.9 g)(Aliquat 336)를 첨가하였다. 이 혼합물을 8 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이 8 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 물과 메탄올로 세척함으로써 미정제 생성물(29 g, 수율 88%, HPLC에 의해 확인된 순도 ∼99%)을 얻었다.

실시예 2

CHCBT를 한번 분량으로 첨가하여 실시하는 실로스타졸의 제법

6-HQ(10 g, 0.0613 몰), KOH(4.05 g, 0.0722 몰), K₂CO₃(1.5 g, 0.011 몰), CHCBT(18 g, 0.0742 몰) 및 n-BuOH(130 ml)를 ∼5 시간 동안 환류로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 n-BuOH 및 물로 세척하였다. 미정제 생성물(19.7 g, 85% 수율)을 BuOH(10 vol.)로부터 재결정화하여 실로스타졸 결정(수율 94%)을 얻었다.

실시예 3

염기를 여러번 분량으로 첨가하여 실시하는 실로스타졸의 제법

6-HQ(10 g, 0.0613 몰), KOH(1.01 g, 0.018 몰), K₂CO₃(1.5 g, 0.011 몰), CHCBT(13.4 g, 0.0552 몰) 및 130 ml n-BuOH를 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 1 시간 후, KOH의 제2 분량 1.1 g을 첨가하고, 환류를 계속하였다. 이러한 절차는 KOH의 추가 분량 1.1 g을 사용하여 2회 반복하였다. 전체 KOH를 첨가한 후, 반응을 1시간 동안 더 계속하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 n-BuOH로 세척하며, 건조시킴으로써 생성물(15.6 g, 56% 수율)을 얻었다.

실시예 4

탈수제로서 분자체를 사용하는 실로스타졸의 제법

분자체 3Å(28 g)을 함유하는 속슬레 추출 깔대기와 응축기를 구비한 3목 플라스크에 6-HQ(10 g, 0.0613 몰), KOH(4.05 g, 0.0722 몰) 및 K₂CO₃(1.5 g, 0.011 몰) 및 130 ml n-BuOH를 채워 넣었다. 이 혼합물을 가열하여 환류시키고, 상기 환류는 분자체 위로 용매를 통과시키면서 유지하였다. 30 분 후, CHCBT(18 g, 0.0742 몰, 1.2 당량)을 첨가하고, 환류는 약 5 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 여과하여 n-BuOH로 세척하였다. 건조 후 수율은 14.4 g(62%)이었다.

실시예 5

과량의 6-HQ를 사용하는 실로스타졸의 제법

6-HQ(10 g, 0.0613 몰), KOH(4.05 g, 0.0722 몰), K₂CO₃(1.5 g, 0.011 몰), CHCBT(13.4 g, 0.0552 몰) 및 130 ml n-BuOH를 5 시간 동안 환류로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, n-BuOH와 물로 세척하며, 얻은 물질을 건조시켜서 생성물 실로스타졸(15.93 g, 76.2% 수율)을 얻었다.

실시예 6-28

하기 표 1은 미량의 6-HQ 및 CHCBT를 함유하는 혼합물로부터 실로스타졸을 선택적으로 결정화하기 위한 조건을 제공한다. 작은 입자 크기와 좁은 입자 크기 분포를 갖는 실로스타졸이 얻어진다.

표 1

실시예	용매	부피^*	권장 절차
6	n-BuOH	10
7	n-BuOH	20
8	아세톤	20	환류로 슬러리화, 실온으로 냉각
9	톨루엔	20	환류로 용해, 실온으로 냉각
10	메틸 에틸 케톤	11	환류로 용해, 실온으로 냉각
11	CH₂Cl₂	4	환류로 용해, 실온으로 냉각
12	에틸 아세테이트	10	1시간 동안 환류로 슬러리화, 실온으로 냉각
13	MTBE	10	1시간 동안 환류로 슬러리화, 실온으로 냉각
14	2:1 DMA-H₂O	10	∼70-80℃에서 DMA 중에 용해, 물 첨가, 실온으로 냉각, 65℃에서 침전
15	THF	13	환류로 용해, 실온으로 냉각
16	메탄올	3	환류로 용해, 실온으로 냉각, 55℃에서 침전
17	아세톤	2.5	1 시간 동안 환류로 슬러리화, 실온으로 냉각
18	에탄올	12.5	환류로 용해, 실온으로 냉각
19	이소프로판올	19	환류로 용해, 실온으로 냉각
20	아세톤	33	환류로 용해, 40℃로 냉각
21	벤질 알콜	2	55℃에서 용해, 실온으로 냉각
22	2-피롤리돈	3.5	65℃에서 용해, 실온으로 냉각
23	아세토니트릴	6.5	환류로 용해, 30℃로 냉각
24	2-BuOH	5	∼90℃에서 용해, 실온으로 냉각
25	셀로솔브	3	∼100℃에서 용해, 실온으로 냉각
26	모노글림	13	환류로 용해, 실온으로 냉각
27	이소부틸 아세테이트	23	환류(115℃)로 용해, 실온으로 냉각
28	n-BuOH	20	환류로 용해, 탈색제(SXI, 활성탄 및 톤실 실리케이트)로 처리, 실온으로 냉각
^*실로스타졸의 부피에 상대적인 값

당업자라면, 본 발명의 교시내용에 벗어남이 없이 일부 변형예, 변경예 및 대체예가 예상 및 기대된다는 점을 이해할 수 있다. 따라서, 하기 특허청구의 범위는 본 발명의 사상 및 범위와 광범위하게 일치하는 방식으로 구성되어야 한다.

Claims

(a) 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논과 수용성 염기를 수 중에 용해시켜서 수상을 형성시키는 단계,

(b) 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸을 비수혼화성 용매 중에 용해시켜서 유기상을 형성시키는 단계,

(c) 4급 암모늄 상 전이 촉매의 존재 하에서 상기 수상과 상기 유기상을 접촉시킴으로써 2상 혼합물을 형성시키는 단계, 및

(d) 상기 2상 혼합물로부터 실로스타졸을 회수하는 단계

를 포함하여 실로스타졸을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논의 몰량은 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸의 몰량보다 더 큰 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 비수혼화성 용매는 톨루엔, 헥산, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 4급 암모늄염 상 전이 촉매는 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 브로마이드, N-벤질퀴니늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 히드록사이드, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 및 옥틸트리메틸암모늄 클로라이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 4급 암모늄 상 전이 촉매는 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 트리에틸벤질암모늄 브로마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제5항에 있어서, 상기 4급 암모늄 상 전이 촉매가 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드인 방법.
제1항에 있어서, 상기 수용성 염기가 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염인 방법.
제7항에 있어서, 상기 수용성 염기는 NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO₃및 NaHCO₃로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제7항에서, 상기 수용성 염기가 NaOH인 방법.
제1항에 있어서, 탄산칼륨 및 황산나트륨으로 이루어진 군 중에서 선택된 반응 촉진제를 수 중에 용해시키는 단계를 더 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸이 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-테트라졸인 방법.
(a) 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논, 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸, 디히드로퀴놀리논에 대하여 약 0.9 내지 약 1.2 당량의 알칼리 금속 수산화물 및 디히드로퀴놀리논에 대하여 약 0.1 내지 약 0.2 당량의 알칼리 금속 탄산염을 비수성 수산기 용매에 첨가하여 반응 혼합물을 형성시키는 단계, 및

(b) 상기 반응 혼합물로부터 실로스타졸을 회수하는 단계

를 포함하여 실로스타졸을 제조하는 방법.
제12항에 있어서, 약 0.9 내지 약 1.2 당량의 알칼리 금속 수산화물은 한번 분량으로 첨가하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 상기 알칼리 금속 수산화물은 알칼리 금속 수산화물의 제1 분량을 첨가하고, 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논, 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)

-테트라졸 및 알칼리 금속 탄산염을 첨가한 후, 알칼리 금속 수산화물의 제2 분량을 첨가함으로써 첨가되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 상기 제2 분량을 첨가한 후 알칼리 금속 수산화물의 제3 분량을 첨가하는 단계를 더 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 비수성 수산기 용매는 1-부탄올, 이소프로판올, 2-부탄올 및 아밀 알콜로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제16항에 있어서, 상기 비수성 수산기 용매가 1-부탄올인 방법.
제12항에 있어서, 상기 알칼리 금속 수산화물이 수산화칼륨이고, 알칼리 금속 탄산염이 탄산칼륨인 방법.
제12항에 있어서, 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논의 몰량은 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸의 몰량보다 더 큰 것인 방법.
제12항에 있어서, 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸의 몰량은 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논의 몰량보다 더 큰 것인 방법.
제12항에 있어서, 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논과 알칼리 금속을 수산기용매 중에서 배합함으로써 형성되는 물을 분자체로 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸이 시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-테트라졸인 방법.
6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논을 비수성 용매 중에 용해시키는 단계, 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논의 페놀기를 알칼리 금속 수산화물로 활성화시켜서 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀리논 페놀레이트를 형성시키는 단계, 상기 페놀 활성화의 부산물로서 형성된 물을 분자체 중에 포획시킴으로써 용매로부터 제거하는 단계, 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸을 첨가하는 단계, 및 실로스타졸을 용매로부터 회수하는 단계를 포함하여 실로스타졸을 제조하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 알칼리 금속 수산화물이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 방법.
제23항에 있어서, 상기 비수성 용매는 1-부탄올, 톨루엔, 헥산, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 상기 1-시클로헥실-5-(4-할로부틸)-테트라졸이 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-테트라졸인 방법.
1-부탄올, 아세톤, 톨루엔, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 디메틸 아세트아미드-물 혼합물, THF, 메탄올, 이소프로판올, 벤질알콜, 2-피롤리돈, 아세토니트릴, 셀로솔브, 모노글림, 이소부틸 아세테이트, sec-부탄올, tert-부탄올, DMF, 클로로포름, 디에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 용매로부터 재결정화함으로써 실로스타졸을 정제하는 방법.
불순물을 함유하지 않은 고순도 실로스타졸.
작은 입자 크기 및 좁은 입자 크기 분포의 마이크로화된 실로스타졸.
제1항, 제12항 및 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법으로 제조된 실질적으로 순수한 실로스타졸.