CN113004212A - 一种达克替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
发明提供了一种达克替尼的制备方法。具体地,本发明以3‑氨基‑4‑甲氧基苯甲腈为原料与4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰氯进行缩合反应,后产物经过硝化,还原,后与DMF‑DMA缩合,与3‑氯‑4‑氟苯氨环合反应制得达克替尼。本发明的制备方法合成路线及操作简单安全,原料易得,后处理简单,收率高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种达克替尼的制备方法。
背景技术
美国FDA批准上市的达克替尼是美国辉瑞公司研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物,用于存在表皮生长因子受体(EGFR)第19号外显子缺失或21号外显子L858R,置换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。其化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺,结构如下所示:
达克替尼
原研专利US2005250761A1中报道的达克替尼合成方法如下,
其合成路线步骤长,总收率低,因而不适合产业化的生产要求。
因此,需要开发一种步骤较短,操作简单安全,总收率高,更适合工业化生产的达克替尼制备方法。
发明内容
本发明目的是提供一种步骤较短,操作简单安全,总收率高,更适合工业化生产的达克替尼制备方法。
本发明第一方面,提供了一种式I化合物的制备方法,包括步骤:
(i)在惰性溶剂中,在缚酸剂存在下,式II化合物与III化合物反应,得到式IV化合物;
(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应,得到式V化合物;
(iii)惰性溶剂中,在还原剂存在下,式V化合物发生还原反应,得到式VI化合物;
(iv)在惰性溶剂中,式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应,得到式VII化合物;和
(v)在惰性溶剂中,式VII化合物与VIII化合物反应,得到式I化合物;
在另一优选例中,所述缚酸剂为有机碱或无机碱。
在另一优选例中,步骤(i)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈,或其组合,较佳的,二氯甲烷;
2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述缚酸剂选自下组:三乙胺、碳酸钠、碳酸钾,或其组合,较佳地,三乙胺;
4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3;较佳地,1:1.5-2.5;更佳地,1:1.6-2.0;
5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2;较佳地,1:1.0-1.8,更佳地,1:1.2-1.5。
在另一优选例中,步骤(i)中,所述惰性溶剂为无水溶剂或经干燥的溶剂。
在另一优选例中,步骤(ii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述硝基化反应在混酸存在下进行,其中所述混酸选自下组:硫酸与浓硝酸、硫酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸,或其组合,较佳的,醋酸与浓硝酸;
2)所述式IV化合物与浓硝酸的摩尔比为1:1-3,较佳地,1:1.5-2.5;较佳地,1:1.8-2.3;
3)所述反应的温度为4-35℃,较佳地10-30℃,更佳地,20-30℃;
4)所述反应的时间为10min-4h,较佳地30min-2h,更佳地,45min-1.5h。
在另一优选例中,所述混酸为醋酸与浓硝酸的混合物。
在另一优选例中,所述硝基化反应为将式V化合物溶于醋酸并在低温下加入浓硝酸。
在另一优选例中,所述低温为4-15℃,较佳地,10-15℃。
在另一优选例中,所述式IV化合物与醋酸的体积比为1:1-5;较佳地,1:3,更佳地,1:1.5-2。
在另一优选例中,步骤(iii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:无水二氯甲烷,无水四氢呋喃,甲苯,乙醇,甲醇,或其组合,较佳的,乙醇;
2)所述式V化合物与溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述还原剂为锌、铁、氢气、Na2S2O4,或其组合,较佳的,Na2S2O4;
4)所述式V化合物与还原剂的摩尔比为1:1-4;较佳地,1:1.2-3,更佳地,1:1.5-2.5;
5)所述反应的温度为70-100℃,较佳地75-90℃,更佳地,75-80℃;
6)所述反应的时间为2-24h,较佳地4-16h,更佳地,6-12h。
在另一优选例中,当所述还原剂为氢气时,在Pt/C或Pd/C催化下进行。
在另一优选例中,步骤(iv)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃,或其组合,较佳的,甲苯;
2)所述惰性溶剂与式VI化合物的体积比为1:1-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-5;
3)所述式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:0.8-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5;
4)所述反应的温度为100-130℃,较佳地105-120℃,更佳地,105-115℃;
5)所述反应的时间为1-12h,较佳地2-8h,更佳地,2-4h;
6)所述反应在酸性条件下进行。
在另一优选例中,步骤(v)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:甲酸、乙酸、甲苯、或其组合,较佳的乙酸与甲苯与甲苯的混合溶剂,更佳地,乙酸与甲苯体积比为1:3-5的混合溶剂;
2)所述惰性溶剂与所述溶剂与VII化合物的体积比为1:1-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述式式VII化合物与VIII化合物的摩尔比为1:0.8-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5;
4)所述反应的温度为100-112℃,较佳地110-112℃;
5)所述反应的时间为2-24h,较佳地3-12h,更佳地,4-6h。
本发明第二方面,提供了中间体化合物,所述中间化合物选自下组:
本发明第三方面,提供了一种式IV化合物的制备方法,包括步骤:
(i)在惰性溶剂中,在缚酸剂存在下,式II化合物与III化合物反应,得到式IV化合物;
在另一优选例中,所述缚酸剂为有机碱或无机碱。
在另一优选例中,步骤(i)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈,或其组合,较佳的,二氯甲烷;
2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述缚酸剂选自下组:三乙胺、碳酸钠、碳酸钾,或其组合,较佳地,三乙胺;
4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3;较佳地,1:1.5-2.5;更佳地,1:1.6-2.0;
5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2;较佳地,1:1.0-1.8,更佳地,1:1.2-1.5。
在另一优选例中,步骤(i)中,所述惰性溶剂为无水溶剂或经干燥的溶剂。
本发明第四方面,提供了一种式V化合物的制备方法,包括步骤:
(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应,得到式V化合物;
在另一优选例中,步骤(ii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述硝基化反应在混酸存在下进行,其中所述混酸选自下组:硫酸与浓硝酸、硫酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸,或其组合,较佳的,醋酸与浓硝酸;
2)所述式IV化合物与浓硝酸的摩尔比为1:1-3,较佳地,1:1.5-2.5;较佳地,1:1.8-2.3;
3)所述反应的温度为4-35℃,较佳地10-30℃,更佳地,20-30℃;
4)所述反应的时间为10min-4h,较佳地30min-2h,更佳地,45min-1.5h。
在另一优选例中,所述混酸为醋酸与浓硝酸的混合物。
在另一优选例中,所述硝基化反应为将式V化合物溶于醋酸并在低温下加入浓硝酸。
在另一优选例中,所述低温为4-15℃,较佳地,10-15℃。
在另一优选例中,所述式IV化合物与醋酸的体积比为1:1-5;较佳地,1:3,更佳地,1:1.5-2。
本发明第五方面,提供了一种式VI化合物的制备方法,包括步骤:
(iii)惰性溶剂中,在还原剂存在下,式V化合物发生还原反应,得到式VI化合物;
在另一优选例中,步骤(iii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:无水二氯甲烷,无水四氢呋喃,甲苯,乙醇,甲醇,或其组合,较佳的,乙醇;
2)所述式V化合物与溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述还原剂为锌、铁、氢气、Na2S2O4,或其组合,较佳的,Na2S2O4;
4)所述式V化合物与还原剂的摩尔比为1:1-4;较佳地,1:1.2-3,更佳地,1:1.5-2.5;
5)所述反应的温度为70-100℃,较佳地75-90℃,更佳地,75-80℃;
6)所述反应的时间为2-24h,较佳地4-16h,更佳地,6-12h。
在另一优选例中,当所述还原剂为氢气时,在Pt/C或Pd/C催化下进行。
本发明第六方面,提供了一种式VII化合物的制备方法,包括步骤:
(iv)在惰性溶剂中,式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应,得到式VII化合物;
在另一优选例中,步骤(iv)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃,或其组合,较佳的,甲苯;
2)所述惰性溶剂与式VI化合物的体积比为1:1-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-5;
3)所述式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:0.8-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5;
4)所述反应的温度为100-130℃,较佳地105-120℃,更佳地,105-115℃;
5)所述反应的时间为1-12h,较佳地2-8h,更佳地,2-4h;
6)所述反应在酸性条件下进行。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究,通过大量筛选和测试,开发了一种达克替尼制备方法。本发明的制备方法中式VI化合物与VIII化合物成环步骤实现了一步成环,而且同时引入氟,溴代苯基,并通过将这一步骤设置在最后一步,使得产物(达克替尼)中的中氨基上的氢原子不需要再进一步反应,与现有技术相比,本发明不需要N-H键的保护和脱保护过程,从而缩短了反应步骤,减少反应时间。在此基础上完成本发明。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用;
术语“3-氨基-4-甲氧基苯甲腈”与“式II化合物”可互换使用。
术语“4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯”与“式III化合物”可互换使用。
术语“3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基苯甲腈”与“式IV化合物”可互换使用。
术语“3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈”与“式V化合物”可互换使用。
术语“3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-氨基苯甲腈”与“式VI化合物”可互换使用。
术语“3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-(N,N-二甲基-甲脒)苯甲腈”与“式VII化合物”可互换使用。
术语“3-氯-4-氟苯氨”与“式VIII化合物”可互换使用。
达克替尼
术语“式I化合物”“(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺”与“达克替尼”可互换使用,指具有如下式I所示的化合物:
达克替尼的制备方法
本发明中,达克替尼的制备方法如下所示:
具体包括如下步骤:
(1)在缚酸剂存在下,式II化合物与III化合物反应,得到式IV化合物;
(2)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应,得到式V化合物;
(3)在还原剂存在下,式V化合物发生还原反应,得到式VI化合物;
(4)式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应,得到式VII化合物;和
(5)式VII化合物与VIII化合物反应,得到达克替尼(式I化合物)。
在步骤(1)中,具体地,将原料3-氨基-4-甲氧基苯甲腈溶于溶剂中,加入缚酸剂,滴加入4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯,室温搅拌反应完全,得到3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基苯甲腈;
在步骤(2)中,具体地,将3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基苯甲腈溶于混酸中,室温待反应完全后,得3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈;
在步骤(3)中,具体地,将3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈溶于溶剂中,加入还原剂,回流搅拌反应完全,得到3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-氨基苯甲腈;
在步骤(4)中,具体地,将3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-氨基苯甲腈溶于溶剂中,加入DMF-DMA,加热回流,待反应完全后,得3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-(N,N-二甲基-甲脒)苯甲腈;
在步骤(5)中,具体地,将3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-(N,N-二甲基-甲脒)苯甲腈溶于混和溶剂中,加入3-氯-4-氟苯氨,加热回流,待反应完全后,得达克替尼。
如果需要,本发明的制备方法还包括分离纯化步骤。
中间体
本发明提供了下列中间体化合物:
式IV化合物
3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基苯甲腈,
本发明中,式IV化合物的制备方法,包括步骤:
(i)在惰性溶剂中,在缚酸剂存在下,式II化合物与III化合物反应,得到式IV化合物;
在另一优选例中,所述缚酸剂为有机碱或无机碱。
在另一优选例中,步骤(i)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈,或其组合,较佳的,二氯甲烷;
2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述缚酸剂选自下组:三乙胺、碳酸钠、碳酸钾,或其组合,较佳地,三乙胺;
4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3;较佳地,1:1.5-2.5;更佳地,1:1.6-2.0;
5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2;较佳地,1:1.0-1.8,更佳地,1:1.2-1.5。
在另一优选例中,步骤(i)中,所述惰性溶剂为无水溶剂或经干燥的溶剂。
式V化合物
3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈,
本发明中,式V化合物的制备方法,包括步骤:
(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应,得到式V化合物;
在另一优选例中,步骤(ii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述硝基化反应在混酸存在下进行,其中所述混酸选自下组:硫酸与浓硝酸、硫酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸,或其组合,较佳的,醋酸与浓硝酸;
2)所述式IV化合物与浓硝酸的摩尔比为1:1-3,较佳地,1:1.5-2.5;较佳地,1:1.8-2.3;
3)所述反应的温度为4-35℃,较佳地10-30℃,更佳地,20-30℃;
4)所述反应的时间为10min-4h,较佳地30min-2h,更佳地,45min-1.5h。
在另一优选例中,所述混酸为醋酸与浓硝酸的混合物。
在另一优选例中,所述硝基化反应为将式V化合物溶于醋酸并在低温下加入浓硝酸。
在另一优选例中,所述低温为4-15℃,较佳地,10-15℃。
在另一优选例中,所述式IV化合物与醋酸的体积比为1:1-5;较佳地,1:3,更佳地,1:1.5-2。
式VI化合物
3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-氨基苯甲腈,
本发明中,所述式VI化合物的制备方法,包括步骤:
(iii)惰性溶剂中,在还原剂存在下,式V化合物发生还原反应,得到式VI化合物;
在另一优选例中,步骤(iii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:无水二氯甲烷,无水四氢呋喃,甲苯,乙醇,甲醇,或其组合,较佳的,乙醇;
2)所述式V化合物与溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述还原剂为锌、铁、氢气、Na2S2O4,或其组合,较佳的,Na2S2O4;
4)所述式V化合物与还原剂的摩尔比为1:1-4;较佳地,1:1.2-3,更佳地,1:1.5-2.5;
5)所述反应的温度为70-100℃,较佳地75-90℃,更佳地,75-80℃;
6)所述反应的时间为2-24h,较佳地4-16h,更佳地,6-12h。
在另一优选例中,当所述还原剂为氢气时,在Pt/C或Pd/C催化下进行。
式VII化合物
3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-(N,N-二甲基-甲脒)苯甲腈,
本发明中,式VII化合物的制备方法,包括步骤:
(iv)在惰性溶剂中,式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应,得到式VII化合物;
在另一优选例中,步骤(iv)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃,或其组合,较佳的,甲苯;
2)所述惰性溶剂与式VI化合物的体积比为1:1-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-5;
3)所述式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:0.8-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5;
4)所述反应的温度为100-130℃,较佳地105-120℃,更佳地,105-115℃;
5)所述反应的时间为1-12h,较佳地2-8h,更佳地,2-4h;
6)所述反应在酸性条件下进行。
式VII化合物可用于制备达克替尼。从式VII化合物制备达克替尼的方法包括步骤:
(v)在惰性溶剂中,式VII化合物与VIII化合物反应,得到式I化合物;
在另一优选例中,步骤(v)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:甲酸、乙酸、甲苯、或其组合,较佳的乙酸与甲苯与甲苯的混合溶剂,更佳地,乙酸与甲苯体积比为1:3-5的混合溶剂;
2)所述惰性溶剂与所述溶剂与VII化合物的体积比为1:1-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述式式VII化合物与VIII化合物的摩尔比为1:0.8-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5;
4)所述反应的温度为100-112℃,较佳地110-112℃;
5)所述反应的时间为2-24h,较佳地3-12h,更佳地,4-6h。
本发明的主要优点包括:
(1)本发明达克替尼的制备方法合成步骤短,反应条件温和,原料易得,操作简单,总收率高,更适合工业化生产。
(2)本发明的制备方法中式VI化合物与VIII化合物成环步骤实现了一步成环,而且同时引入氟,溴代苯基,并通过将这一步骤设置在最后一步,使得产物(达克替尼)中的中氨基上的氢原子不需要再进一步反应,与现有技术相比,本发明的方法不需要对N-H键的保护和脱保护过程,从而缩短了反应步骤,减少反应时间。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
DCM:二氯甲烷;
实施例1
3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基苯甲腈(IV)的制备
将3-氨基-4-甲氧基苯甲腈(20.0g,0.135mol)溶于无水DCM(100mL)中搅拌,加入三乙胺(24.6g,0.243mol),降温至0-5℃,保持温度滴加4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯(30.4g,0.162mol),滴加完毕,升温至25-30℃反应3h,TLC检测反应完全,加入水100ml水洗2次,用饱和碳酸氢钠水溶液100ml洗2次,分出有机相,干燥,旋蒸,得3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基苯甲腈36.8g,收率:91.0%(以3-氨基-4-甲氧基苯甲腈计),MS(ESI):[M+1]+=300.37。
实施例2
3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈(V)的制备
将3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基甲腈(35.0g,0.117mol)溶于冰醋酸(70mL)中搅拌,降温至10-15℃,保持温度滴加浓硝酸(24.9g,0.257mol),滴加完毕,升温至25-30℃反应1h,TLC检测反应完全,将反应液滴加入300ml0-5℃的水中,保持温度搅拌有固体析出,搅拌0.5h,过滤,烘干,得3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈36.2g,收率:88.8%(以3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基甲腈计),MS(ESI):[M+1]+=345.37。
实施例3
3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-氨基苯甲腈(VI)的制备
将3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈(30.0g,0.087mol)溶于乙醇中(150mL)中搅拌,分次加入Na2S2O4(30.3g,0.174mol),加入完毕升温至回流8h,TLC检测反应完全,降温至0-5℃,滴加水150ml保持温度,旋蒸去乙醇,过滤,烘干得3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-氨基苯甲腈22.4g,收率:81.3%(以3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈计),MS(ESI):[M+1]+=315.38。
实施例4
3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-(N,N-二甲基-甲脒)苯甲腈(VII)的制备
将3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-氨基苯甲腈(20g,0.0636mol)溶于甲苯(100mL)中搅拌,加入DMF-DMA(11.4g,0.0954mol),加入乙酸5g,加热至回流,保持回流温度,反应3h,TLC检测反应完全,旋蒸去溶剂得3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-(N,N-二甲基-甲脒)苯甲腈粗品23.6g,MS(ESI):[M+1]+=370.46。
实施例5达克替尼(I)的制备
将上一步旋蒸物(23.6g)溶于甲苯(100mL)中搅拌,加入乙酸(20ml),3-氯-4-氟苯氨(12.0g,0.0827mol),升温至回流搅拌5h,TLC检测反应完全,降温至10-20℃,用氨水调节pH至8-9,有固体析出,搅拌析晶1h,过滤出固体,用50ml水淋洗,50ml丙酮淋洗,烘干得达克替尼23.1g,收率:76.9%(两步收率,以3-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯氨]-4-甲氧基-6-(N,N-二甲基-甲脒)苯甲腈计),MS(ESI):[M+1]+=472.95。
综上,本发明提供了一种新的达克替尼制备方法,以3-氨基-4-甲氧基苯甲腈为原料与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯进行缩合反应,后产物经过硝化,还原,后与DMF-DMA缩合,与3-氯-4-氟苯氨环合反应制得达克替尼。与现有技术相比,本发明的制备方法合成路线段,操作简单安全,原料易得,后处理简单,收率高,适合工业化生产。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(i)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈,或其组合,较佳的,二氯甲烷;
2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述缚酸剂选自下组:三乙胺、碳酸钠、碳酸钾,或其组合,较佳地,三乙胺;
4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3;较佳地,1:1.5-2.5;更佳地,1:1.6-2.0;
5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2;较佳地,1:1.0-1.8,更佳地,1:1.2-1.5。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(ii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述硝基化反应在混酸存在下进行,其中所述混酸选自下组:硫酸与浓硝酸、硫酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸,或其组合,较佳的,醋酸与浓硝酸;
2)所述式IV化合物与浓硝酸的摩尔比为1:1-3,较佳地,1:1.5-2.5;较佳地,1:1.8-2.3;
3)所述反应的温度为4-35℃,较佳地10-30℃,更佳地,20-30℃;
4)所述反应的时间为10min-4h,较佳地30min-2h,更佳地,45min-1.5h。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(iii)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:无水二氯甲烷,无水四氢呋喃,甲苯,乙醇,甲醇,或其组合,较佳的,乙醇;
2)所述式V化合物与溶剂的体积比为1:3-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述还原剂为锌、铁、氢气、Na2S2O4,或其组合,较佳的,Na2S2O4;
4)所述式V化合物与还原剂的摩尔比为1:1-4;较佳地,1:1.2-3,更佳地,1:1.5-2.5;
5)所述反应的温度为70-100℃,较佳地75-90℃,更佳地,75-80℃;
6)所述反应的时间为2-24h,较佳地4-16h,更佳地,6-12h。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(iv)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃,或其组合,较佳的,甲苯;
2)所述惰性溶剂与式VI化合物的体积比为1:1-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-5;
3)所述式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:0.8-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5;
4)所述反应的温度为100-130℃,较佳地105-120℃,更佳地,105-115℃;
5)所述反应的时间为1-12h,较佳地2-8h,更佳地,2-4h;
6)所述反应在酸性条件下进行。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(v)中,所述反应具有一个或多个下述特征:
1)所述惰性溶剂选自下组:甲酸、乙酸、甲苯、或其组合,较佳的乙酸与甲苯与甲苯的混合溶剂,更佳地,乙酸与甲苯体积比为1:3-5的混合溶剂;
2)所述惰性溶剂与所述溶剂与VII化合物的体积比为1:1-16;较佳地,1:3-7;更佳地,1:4-6;
3)所述式式VII化合物与VIII化合物的摩尔比为1:0.8-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5;
4)所述反应的温度为100-112℃,较佳地110-112℃;
5)所述反应的时间为2-24h,较佳地3-12h,更佳地,4-6h。
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