CN112694468B

CN112694468B - 一种培唑帕尼有关物质的制备方法

Info

Publication number: CN112694468B
Application number: CN201911010168.XA
Authority: CN
Inventors: 赵明礼; 舒伟; 王喆; 方从坤; 章建明; 王峰峰; 柴雨柱; 徐丹
Original assignee: Jiangsu Haiyuekang Pharmaceutical Technology Co ltd; Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Haiyuekang Pharmaceutical Technology Co ltd; Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-10-23
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2022-03-08
Anticipated expiration: 2039-10-23
Also published as: CN112694468A

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种培唑帕尼有关物质的制备方法。以式I所示化合物为原料，与式II化合物反应制备式III所示化合物，再与苯胺反应制备式IV所示化合物或其酸加成盐，式IV所示化合物与二苯甲酮亚胺反应、再与式VIII所示化合物反应制备式V所示化合物，再经硝基还原、缩合反应制备培唑帕尼有关物质式VII所示化合物。

Description

一种培唑帕尼有关物质的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种培唑帕尼有关物质的制备方法。

背景技术

盐酸培唑帕尼，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐，是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂。其通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而抑制肿瘤，适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。由葛兰素史克研究开发，先后于2009年10月、2010年6月、2012年9月和2017年2月在美国、欧盟、日本和中国上市，商品名为维全特(Votrient)。

杂质的合成与控制贯穿于药物研究开发的整个过程，非常重要。葛兰素史克发表的研究论文(J.Pharm.Biomed.Anal.,2010,52,493-507)中报道盐酸培唑帕尼API中有一个关键的杂质(如下式VII所示化合物)，但是未报道该杂质的合成方法。该杂质的合成非常困难，完整的合成方法未见文献或者专利报道，为保证药品质量研究顺利进行，需合成出该杂质。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种如下式VII所示的培唑帕尼有关物质的制备方法，其具有收率高、步骤短、操作简便等优点。

一方面，本发明提供了式VII所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将式IV所示化合物或其酸加成盐与二苯甲酮亚胺反应，再与式VIII所示化合物反应制备式V所示化合物，

其中，X¹选自氟、氯或溴；L选自OH、离去基团或

(2)将式V所示化合物发生还原反应制备式VI所示化合物，

(3)将式VI所示化合物与式IX化合物反应制备式VII化合物

其中，X²选自氟、氯、溴或碘。

在一些实施方案中，X¹选自氯或溴；在一些典型的实施方案中，X¹选自溴。

在一些实施方案中，L选自离去基团或

在一些典型的实施方案中，L选自卤素、任选被吸电子基团取代的苯氧基或

在一些典型的实施方案中，L选自氯、溴、苯氧基、对氯苯氧基、邻氯苯氧基、五氟苯氧基或

在一些更典型的实施方案中，L选自氯或

在一些最典型的实施方案中，L选自氯。

在一些实施方案中，步骤(1)包括将式IV所示化合物与二苯甲酮亚胺在催化剂、无机碱、任选配体的条件下于有机溶剂中反应，反应结束后经萃取步骤，将有机相在选自无机碱或有机碱的碱性条件下与式VIII所示化合物反应制备式V所示化合物。

在一些实施方案中，步骤(1)的催化剂选自醋酸钯、四(三苯基磷钯)或三(二亚苄基丙酮)二钯；在一些典型的实施方案中，步骤(1)的催化剂选自醋酸钯或四(三苯基磷钯)；在一些更典型的实施方案中，步骤(1)的催化剂选自醋酸钯。

在一些实施方案中，步骤(1)的无机碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或异丙醇钾；在一些典型的实施方案中，步骤(1)的无机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或异丙醇钾。

在一些实施方案中，步骤(1)的配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、三叔丁基磷或三(邻甲基苯基)磷；在一些典型的实施方案中，步骤(1)的配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。

在一些实施方案中，步骤(1)的有机溶剂选自甲苯、二甲苯或二氧六环中的一种或几种；在一些典型实施方案中，步骤(1)的有机溶剂选自甲苯或二氧六环；在一些更典型实施方案中，步骤(1)的有机溶剂选自甲苯。

在一些实施方案中，步骤(1)中式IV所示化合物与二苯甲酮亚胺反应的温度为80～120℃；优选90～110℃；更优选100℃。

在一些实施方案中，步骤(1)的萃取步骤包括加入乙酸乙酯和水的混合溶剂或二氯甲烷和水的混合溶剂；优选乙酸乙酯和水的混合溶剂。

在一些实施方案中，步骤(1)的有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺；优选三乙胺或吡啶。

在一些实施方案中，步骤(1)中有机相与式VIII所示化合物在有机碱条件下反应。

在一些实施方案中，步骤(1)进一步包括将式IV所示化合物的酸加成盐游离的步骤；在一些典型的实施方案中，游离步骤的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠或磷酸钾；在一些更典型的实施方案中，游离步骤的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；在一些更典型的实施方案中，游离步骤的碱选自碳酸钠或碳酸钾。

在一些实施方案中，步骤(1)的式IV所示化合物的酸加成盐为盐酸盐。

在一些实施方案中，步骤(2)的还原体系选自钯碳氢气还原体系。

在一些实施方案中，步骤(2)的反应温度为10～100℃；优选20～80℃；更优选20～50℃。

在一些实施方案中，步骤(2)的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或几种；优选甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或两种。

在一些实施方案中，步骤(3)的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；优选甲醇、乙醇或异丙醇。

在一些实施方案中，步骤(3)的反应温度为50～100℃；优选50～80℃。

另一方面，本发明提供了式IV所示化合物或其酸加成盐的制备方法，包括以下步骤：

其中，X¹的定义同上文。

(1)式I所示化合物与式II所示化合物于非质子溶剂中在碱性条件下反应生成式III所示化合物；

(2)式III所示化合物与苯胺在任选催化剂存在的条件下反应生成式IV所示化合物；

或进一步包括(3)将式IV化合物形成酸加成盐的步骤。

在一些实施方案中，步骤(1)中的非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基四氢呋喃中的一种或多种；优选四氢呋喃、甲苯或正己烷中的一种或多种；更优选四氢呋喃。

在一些实施方案中，步骤(1)中的碱选自异丙基氯化镁-氯化锂、异丙基溴化镁-氯化锂或正丁基锂；优选异丙基氯化镁-氯化锂。

在一些实施方案中，步骤(1)的反应温度为-80～0℃；优选-50～0℃；更优选-20～0℃。

在一些实施方案中，步骤(2)的反应温度为100～200℃；优选100～160℃。

在一些实施方案中，步骤(2)的催化剂选自盐酸或氯化锌或其混合物；在一些典型的实施方案中，步骤(2)的催化剂选自盐酸和氯化锌的混合物；在一些更典型的实施方案中，盐酸为浓盐酸。

在一些实施方案中，步骤(2)的催化剂为质量比为0.5～3：1的浓盐酸与氯化锌的混合物；优选1～2：1的浓盐酸与氯化锌的混合物；更优选为1.5：1的浓盐酸与氯化锌的混合物。

在一些实施方案中，步骤(3)的酸加成盐为盐酸盐。

再一方面，本发明提供了如下式V所示化合物：

还一方面，本发明还提供了如下式IV所示化合物或其酸加成盐：

其中，X¹选自氟、氯或溴；优选氯或溴；更优选溴。

在一些实施方案中，式IV所示化合物的酸加成盐为盐酸盐。

还一方面，本发明提供了如下式III所示的化合物：

其中，X¹选自氟、氯或溴；优选氯或溴；更优选溴。

本发明的有益效果，本发明提供了如式VII所示的培唑帕尼有关物质的制备方法，所用原料及试剂均廉价易得，反应操作简便易于生产，且合成收率高；提供的式VII化合物纯度高，可作为培唑帕尼原料药或制剂中的杂质对照品使用。

相关定义

术语“离去基团”表示是底物分子的一部分并与之连接的基团，在底物分子进行取代反应的反应中(例如亲核试剂)，离去基团随后被取代；“离去基团”的实例包括但不限于卤素、苯氧基或被吸电子基团取代的苯氧基；术语“吸电子基团”此处具有其通常含义。

术语“钯碳”包括Pd含量为1％～10％的钯碳，如5％钯碳或10％钯碳。

“M”：mol/L

具体实施方式

下面的具体实施例，其目的是使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的试剂均为市售产品。

实施例1

化合物III(X¹为溴)的制备：

氮气保护下将23.8ml异丙基氯化镁-氯化锂(1.3M/四氢呋喃溶液)降温至-20℃～0℃，加入8.4g化合物I，保温反应2小时，将5.6g化合物II溶解于10ml四氢呋喃中，滴加入上述体系中，-20℃～0℃搅拌反应3小时，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液100ml，乙酸乙酯100ml，搅拌静置分液，有机相经饱和食盐水洗涤后减压蒸干得浅黄色固体，加入100ml石油醚，室温打浆2小时后过滤，滤饼减压干燥得类白色固体9.7g，即化合物III。收率92.6％，¹H-NMR(400M，DMSO-d6)δ:2.16(s,6H),5.89～5.90(d,J＝4.0Hz,1H),5.93～5.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.15～7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.28～7.29(d,J＝4.0Hz,2H),7.38～7.40(m,2H).

化合物IV(X¹为溴，盐酸盐)的制备:

7.8g化合物III和3.9g苯胺混合，升温至100℃。将2.8g氯化锌溶解于4.2g浓盐酸，滴加入上述体系，加毕接分水器，升温至160℃反应2小时，降至室温，加乙酸乙酯50ml，水30ml搅拌至溶清，用碳酸钠调节水相pH至8～9，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤，然后加入浓盐酸3ml，搅拌析晶一小时，过滤，滤饼减压干燥得8.6g类白色固体，即化合物IV。收率84.6％，¹H-NMR(400M，DMSO-d6)δ:2.08(s,6H),5.05(s,2H),5.50(s,1H),6.53～6.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.68～6.71(m,4H),7.16～7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.34～7.36(m,2H).

化合物V的制备:

将3.5g化合物IV加入35ml水和35ml乙酸乙酯中，搅拌加入1.0g碳酸钠固体，待溶液澄清后分液，有机相减压浓缩至干，残余物中加入40ml甲苯再次减压浓缩至干。残余物中加入60ml甲苯，2.0g叔丁醇钠，3.2g二苯甲酮亚胺，氮气充份置换后加入98mg醋酸钯，812mg1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，氮气再次充份置换后搅拌升温至100℃反应6小时。反应液降至室温后加入60ml乙酸乙酯，60ml纯化水，搅拌然后滤去不溶物，静置分液，有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥2小时，过滤。

向上述滤液中加入3.9ml三乙胺和2.1g 2-甲基-5硝基苯磺酰氯，室温搅拌5小时，反应液经50ml纯化水洗后分液。有机相用2N盐酸调pH至1～2，室温搅拌1小时后静置分液。水相加60ml乙酸乙酯，搅拌加入碳酸钠固体，调节水相pH至9～10，静置分液，有机相减压浓缩至干，得棕色油状物，即化合物V，不纯化直接进行下一步反应。

重复该步操作，取少量样品经柱层析纯化(洗脱液DCM：EtOH＝75：1)，收集纯品进行结构确证。¹H-NMR(400M，DMSO-d6)δ:1.84(s,6H),2.64(s,3H),4.64(s,4H),5.31(s,1H),5.92～5.93(d,J＝4.0Hz,2H),6.30～6.32(m,2H),6.74～6.78(m,2H),6.88～6.91(m,2H),6.96～6.98(m,2H),7.68～7.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.37～8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.50～8.51(d,J＝4.0Hz,1H)。ESI-MS(m/z):517.2[M+H]⁺。

化合物VI的制备：

将上步所得化合物V加入150ml甲醇和20ml THF中，搅拌溶清加入200mg 10％钯炭，氢气充份置换后室温常压加氢搅拌24小时，滤去钯炭，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(洗脱液DCM：EtOH＝50：1)，收集合格组分，减压浓缩至干，得类白色固体2.4g，即化合物VI。两步收率67.8％。¹H-NMR(400M，DMSO-d6)δ:1.88(s,6H),2.35(s,3H),4.73(s,6H),5.30(s,1H),5.94(m,2H),6.29～6.31(m,2H),6.62～6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.74～6.76(m,2H),6.85～6.87(m,2H),6.94～6.96(m,3H),7.17～7.18(d,J＝4.0Hz,1H),10.09(s,1H)。ESI-MS(m/z):487.3[M+H]⁺。

化合物VII的制备:

将0.9g化合物VI和3.2g N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲哚-6-胺加入60ml异丙醇中，搅拌升温至溶清后，再加入盐酸0.2ml，升温至回流反应6小时，减压浓缩至干，经过柱层析纯化(洗脱剂：EA：IPA：氨水＝400:200:6.5)，收集合格组分，减压浓缩至干得白色固体1.9g，即化合物VII，收率83.0％。¹H-NMR(600M，DMSO-d6)δ:1.97(s,6H),2.41(s,3H),2.58(s,6H),2.59(s,3H),3.17(s,6H),3.43(s,3H),4.03(s,6H),4.04(s,3H),5.48(s,1H),5.56～5.57(d,J＝6.0Hz,2H),5.71～5.72(d,J＝6.0Hz,1H),6.67～6.69(dd,J＝1.8Hz,J＝9.0Hz,2H),6.79～6.81(dd,J＝1.2Hz,J＝9.0Hz,1H),6.90～6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.93～6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.98～7.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.02～7.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.19～7.19(d,J＝2.4Hz,2H),7.24～7.24(d,J＝1.2Hz,2H),7.38～7.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.42～7.44(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,2H),7.61～7.62(d,J＝6.0Hz,2H),7.63～7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.66～7.68(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.68～7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.76～7.70(d,J＝6.0Hz,1H),8.60～8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(s,2H),9.27(s,1H),10.04(s,1H)。ESI-HRMS(m/z):1240.5672[M+H]⁺。

实施例2

化合物III(X¹为溴)的制备：

氮气保护下将11.6ml丁基锂(1.6M/正己烷溶液)降温至-80℃～-60℃，将5.0g化合物I溶解于10ml四氢呋喃中，滴入上述体系中，保温反应2小时，将3.4g化合物II溶解于10ml四氢呋喃中，滴加入上述体系中，保温搅拌反应3小时，升温至-20℃～0℃反应2小时，然后升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液100ml，乙酸乙酯100ml，搅拌静置分液，有机相经饱和食盐水洗涤后减压蒸干得浅黄色固体，加入100ml石油醚，室温打浆2小时后过滤，滤饼减压干燥得类白色固体5.9g，即化合物III。收率94.8％.

化合物IV(X¹为溴，盐酸盐)的制备:

5.0g化合物III和2.5g苯胺混合，升温至100℃。将1.8g氯化锌溶解于2.8g浓盐酸，滴加入上述体系，加毕接分水器，升温至160℃反应2小时，降至室温，加乙酸乙酯50ml，水30ml搅拌至溶清，用碳酸钠调节水相pH至8～9，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤，然后加入浓盐酸3ml，搅拌析晶一小时，过滤，滤饼减压干燥得5.3g类白色固体，即化合物IV。收率81.2％。

化合物V的制备:

将5.0g化合物IV加入50ml水和100ml二氯甲烷中，搅拌加入1.0g碳酸钠固体，待溶液澄清后分液，有机相减压浓缩至干，残余物中加入80ml甲苯再次减压浓缩至干。残余物中加入60ml甲苯，3.0g叔丁醇钠，5.0g二苯甲酮亚胺，氮气充份置换后加入500mg四(三苯基磷)钯，氮气再次充份置换后搅拌升温至100℃反应8小时。反应液降至室温后加入100ml二氯甲烷，60ml纯化水，搅拌然后滤去不溶物，静置分液，有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥2小时，过滤。

向上述滤液中加入5ml吡啶和3.2g 2-甲基-5硝基苯磺酰氯，室温搅拌5小时，反应液经50ml纯化水洗后分液。有机相用2N盐酸调pH至1～2，室温搅拌1小时后静置分液。水相加100ml二氯甲烷，搅拌加入碳酸钠固体，调节水相pH至9～10，静置分液，有机相减压浓缩至干得棕色油状物即化合物V。不纯化直接进行下一步反应。

化合物VI的制备:

将上步所得化合物V加入200ml乙醇中，搅拌溶清加入280mg 10％钯炭，氢气充份置换后50℃常压加氢搅拌6小时，滤去钯炭，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(洗脱液DCM：EtOH＝50：1)，收集合格组分，减压浓缩至干，得类白色固体3.2g即化合物VI。两步收率63.4％。

化合物VII的制备:

将3.0g化合物VI和9.2g N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲哚-6-胺加入250ml甲醇中，回流反应16小时，减压浓缩至干，经过柱层析纯化(洗脱剂：EA：IPA：氨水＝400:200:6.5)，收集合格组分，减压浓缩至干得白色固体6.3g，即化合物VII。收率82.4％。

Claims

1.如式VII所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

其中，X¹选自氟、氯或溴；L选自OH、卤素、任选被吸电子基团取代的苯氧基或

(2)将式V所示化合物发生还原反应制备式VI所示化合物，

(3)将式VI所示化合物与式IX化合物反应制备式VII化合物

其中，X²选自氟、氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X¹选自氯或溴。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，X¹选自溴。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，L选自卤素、任选被吸电子基团取代的苯氧基或

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，L选自氯、溴、苯氧基、对氯苯氧基、邻氯苯氧基、五氟苯氧基或

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，L选自氯或

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，L选自氯。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括将式IV所示化合物与二苯甲酮亚胺在催化剂、无机碱、任选配体的条件下于有机溶剂中反应，反应结束后经萃取步骤，将有机相在选自无机碱或有机碱的碱性条件下与式VIII所示化合物反应制备式V所示化合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，催化剂选自醋酸钯、四(三苯基磷钯)或三(二亚苄基丙酮)二钯。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，催化剂选自醋酸钯或四(三苯基磷钯)。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，催化剂为醋酸钯。

12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，无机碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或异丙醇钾。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，无机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或异丙醇钾。

14.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、三叔丁基磷或三(邻甲基苯基)磷。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。

16.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自甲苯、二甲苯或二氧六环中的一种或几种。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自甲苯或二氧六环。

18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自甲苯。

19.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中式IV所示化合物与二苯甲酮亚胺反应的温度为80～120℃。

20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中式IV所示化合物与二苯甲酮亚胺反应的温度为90～110℃。

21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中式IV所示化合物与二苯甲酮亚胺反应的温度为100℃。

22.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的萃取步骤包括加入乙酸乙酯和水的混合溶剂或二氯甲烷和水的混合溶剂。

23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的萃取步骤包括加入乙酸乙酯和水的混合溶剂。

24.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺。

25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，有机碱选自三乙胺或吡啶。

26.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中有机相与式VIII所示化合物在有机碱条件下反应。

27.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)进一步包括将式IV所示化合物的酸加成盐游离的步骤。

28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，游离步骤的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠或磷酸钾。

29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，游离步骤的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，游离步骤的碱选自碳酸钠或碳酸钾。

31.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的式IV所示化合物的酸加成盐为盐酸盐。

32.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的还原体系选自钯碳氢气还原体系。

33.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为10～100℃。

34.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为20～80℃。

35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度20～50℃。

36.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或几种。

37.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或两种。

38.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

39.根据权利要求 38所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。

40.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应温度为50～100℃。

41.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应温度为50～80℃。

42.如下式V所示化合物：