ES2669425T3 - Procedimiento para la preparación de pazopanib o sales del mismo - Google Patents
Procedimiento para la preparación de pazopanib o sales del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2669425T3 ES2669425T3 ES13828826.1T ES13828826T ES2669425T3 ES 2669425 T3 ES2669425 T3 ES 2669425T3 ES 13828826 T ES13828826 T ES 13828826T ES 2669425 T3 ES2669425 T3 ES 2669425T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pazopanib
- salts
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de pazopanib de fórmula Ia o sales del mismo **(Ver fórmula)** que comprende: i) tratar 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol con níquel Raney en presencia de hidrógeno gaseoso para obtener un compuesto de fórmula II; **(Ver fórmula)** ii) tratar el compuesto de fórmula II a una temperatura de 25ºC a 30ºC con 2,4-dicloropirimidina en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula III; **(Ver fórmula)** iii) convertir el compuesto de fórmula III en pazopanib de fórmula Ia o sales del mismo; y iv) aislar el pazopanib de fórmula Ia o las sales del mismo en el que las etapas i) y ii) se llevan a cabo en metanol como disolvente único, evitando procedimientos de calentamiento y enfriamiento durante las etapas i) y ii), y sin aislar el compuesto de fórmula II de la mezcla de reacción.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de pazopanib o sales del mismo Sector de la invención
La presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de pazopanib de fórmula la o sales del mismo.
Antecedentes de la invención
El pazopanib es un inhibidor de tirosina quinasa de fórmula Ia.
El pazopanib se comercializa como la sal clorhidrato, con el nombre químico de monoclorhidrato de 5-[[4-[(2,3- dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, que tiene la estructura que se representa en la fórmula I:
La Patente de EE. UU. No. 7.105.530 da a conocer un procedimiento para la preparación de una sal clorhidrato de un compuesto de fórmula II
que implica la reducción de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol con cloruro de estaño (II) en ácido clorhídrico concentrado en presencia de 2-metoxietiléter a 0oC. También da a conocer la preparación de un compuesto de fórmula III
Formula III
que implica la reacción de una sal clorhidrato del compuesto de fórmula II con 2,4-dicloropirimidina en presencia de una base y una mezcla disolvente de tetrahidrofurano/etanol seguido de agitación durante 4 horas a 85oC.
La publicación de PCT No. WO 2007/064752 da a conocer un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II que comprende reducir 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol con paladio al 10% sobre carbono (50% húmedo) en presencia de metanol, seguido de la adición de formiato amónico a una velocidad que garantiza que la temperatura de reacción se mantenga a 25oC y 30oC o entre los mismos. También da a conocer la preparación de un compuesto de fórmula III que comprende calentar el compuesto de fórmula II con bicarbonato sódico en presencia de tetrahidrofurano y etanol a 75oC y 80oC o entre los mismos, seguido de enfriamiento de 20oC a 25oC. La publicación de PCT No. WO 03/106416 da a conocer un procedimiento para la preparación de pazopanib y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
derivados del mismo que implica la conversión de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-imidazol en un compuesto de fórmula II en presencia de cloruro de estaño (II) o Pd/C. La presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II que ofrece el reciclado del catalizador de níquel Raney utilizado en el procedimiento, y un procedimiento de tratamiento de filtración fácil. Además, la presente invención ofrece una reducción selectiva en condiciones suaves que es económica de utilizar a escala industrial.
La presente invención da a conocer también un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula III que evita la utilización de dos o más disolventes, y adicionalmente, también evita procedimientos de calentamiento y enfriamiento durante la reacción. Las ventajas mencionadas anteriormente proporcionan un compuesto de fórmula III con una cantidad menor de impureza de N-(4-cloropirimidin-2-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina (CPDMI).
Los compuestos de fórmula II y fórmula III preparados mediante la presente invención, producen un compuesto de fórmula Ia o sus sales con un rendimiento comparable y una pureza adecuada requerida para preparaciones medicinales.
Características de la invención
La presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de pazopanib de fórmula Ia o sales del mismo
que comprende:
i) tratar 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol con níquel Raney en presencia de hidrógeno gaseoso para obtener un compuesto de fórmula II;
ii) tratar el compuesto de fórmula II a una temperatura de 25oC a 30oC con 2,4-dicloropirimidina en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula III;
Fórmula III
iii) convertir el compuesto de fórmula III en pazopanib de fórmula Ia o sales del mismo; y
iv) aislar el pazopanib de fórmula Ia o sus sales
en el que las etapas i) y ii) se llevan a cabo en metanol como disolvente único, evitando procedimientos de calentamiento y enfriamiento durante las etapas i) y ii), y sin aislar el compuesto de fórmula II de la mezcla de reacción.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se dan a conocer diversas realizaciones y variantes de la presente invención.
El término "aproximadamente", tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a una variación de ±5% en los valores mencionados en la presente memoria descriptiva.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol se puede preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica anterior, por ejemplo, el procedimiento dado a conocer en la publicación de PCT No. WO 2007/064752, o puede prepararse mediante el procedimiento dado a conocer en la presente memoria descriptiva.
El níquel Raney utilizado en la reacción está en forma de un sólido de grano fino. La etapa i) se lleva a cabo en presencia de metanol e hidrógeno gaseoso. El compuesto de fórmula II puede aislarse de la mezcla de reacción o puede utilizarse como tal en la etapa ii) sin aislamiento. El compuesto de fórmula II se puede aislar de la mezcla de reacción mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica. El catalizador de níquel Raney se recupera y se recicla.
El compuesto de fórmula II se puede tratar adicionalmente con disolventes adecuados, o mezclas de los mismos. El tratamiento del compuesto de fórmula II con disolventes puede incluir preparar una suspensión, agitar o preparar una suspensión espesa. Entre los ejemplos de los disolventes a utilizar se incluyen disolventes halogenados, disolventes de hidrocarburos alifáticos o mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de disolventes halogenados se incluyen diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono. Entre los ejemplos de hidrocarburos alifáticos se incluyen n-pentano, n-hexano, n-heptano y n-octano.
La etapa ii) se lleva a cabo en presencia de metanol y una base. La base puede seleccionarse de bases orgánicas o inorgánicas. La base orgánica se selecciona del grupo que comprende N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-isopropilamina, N,N-2-trimetil-2-propanamina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-di-terc-butil-4- dimetilaminopiridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o mezclas de los mismos. La base inorgánica se selecciona del grupo que comprende carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o mezclas de los mismos.
La etapa ii) se lleva a cabo a una temperatura de 25oC a 30oC. La temperatura es crítica para controlar la formación de la impureza N-(4-cloropirimidin-2-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina (4-CPDMI, tal como se da a conocer en la publicación de PCT No. WO 2011/069053) durante la etapa ii).
El compuesto de fórmula III se somete a un tratamiento secuencial con agua y un disolvente orgánico. El tratamiento del compuesto de fórmula III con agua y un disolvente orgánico puede incluir preparar una suspensión, agitar o preparar una suspensión espesa. El disolvente orgánico se selecciona del grupo que comprende acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de butilo o mezclas de los mismos. El compuesto de fórmula III puede aislarse de la mezcla de reacción o puede utilizarse como tal en la etapa iii) sin aislamiento. El compuesto de fórmula III se puede aislar de la mezcla de reacción mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica.
La etapa iii) puede llevarse a cabo según las realizaciones descritas a continuación, o mediante cualquier otro procedimiento conocido en la técnica.
El aislamiento de pazopanib o sus sales se lleva a cabo mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica.
La sal de pazopanib es la sal clorhidrato de fórmula I.
El compuesto de fórmula I preparado según el procedimiento de la presente invención se puede convertir adicionalmente en clorhidrato de pazopanib mediante cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia.
En la siguiente sección, se dan a conocer las realizaciones preferentes a modo de ejemplos para ilustrar el procedimiento. Sin embargo, estas no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la presente invención. Varias variantes de estos ejemplos resultarán evidentes para los expertos en la materia.
EJEMPLOS
Etapa 1: Síntesis de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol
Ejemplo 1:
Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (125,2 g, 0,85 mol) a una suspensión agitada de 3-metil-6-nitro-indazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(100 g, 0,56 mol) en acetato de etilo (2.000 ml) durante un período de 4 horas en cuatro lotes iguales a intervalos de tiempo de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a de 25oC a 30oC durante 16 horas. El disolvente se recuperó a presión reducida. Se añadió lentamente a la mezcla una solución saturada de bicarbonato sódico (3.240 ml), y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla 4:1 de diclorometano:alcohol isopropílico (1.080 ml x 5). El disolvente se recuperó a presión reducida. Se añadió metil terc-butiléter (800 ml) al residuo, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a de 45oC a 50oC. La mezcla de reacción se enfrió a de 25oC a 30oC y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. El sólido se filtró, se lavó con metil terc-butiléter (100 ml x 2), y se secó en un horno con circulación de aire a 50oC durante 12 horas para proporcionar 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol como un sólido de color amarillo.
Rendimiento: 82,4% p/p
Etapa 2: Síntesis de 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina
Ejemplo 2a (ejemplo de referencia):
Se añadió níquel Raney (12,50 g) a una suspensión de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol (50 g, 0,26 mol) en metanol (500 ml). La mezcla de reacción se agitó en un autoclave bajo una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm2-4,0 kg/cm2 a de 25oC a 30oC durante 5 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho hyflo, y el catalizador se lavó con metanol (100 ml x 2). Los filtrados se combinaron y el disolvente se recuperó por completo. Se añadieron n-heptano (250 ml) y diclorometano (50 ml) al residuo, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a de 25oC a 30oC. El sólido se recogió por filtración, se lavó con n-heptano (50 ml x 2), y se secó al vacío a 40oC a 45oC para proporcionar 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina como un sólido de color marrón claro.
Rendimiento: 95% p/p
Ejemplo 2b:
Se añadió níquel Raney (21,25 g) a una suspensión de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol (85 g, 0,45 mol) en metanol (850 ml). La mezcla de reacción se agitó en un autoclave bajo una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm2-4,0 kg/cm2 a de 25oC a 30oC durante 5 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho hyflo, y el catalizador se lavó con metanol (85 ml x 3). Los filtrados se combinaron y el disolvente se recuperó hasta el volumen de 850 ml. La 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina en metanol se utilizó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 3: Síntesis de N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina
Ejemplo 3:
Se añadió bicarbonato sódico (112 g, 1,34 mol) a una solución agitada de 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina (tal como se obtuvo de la etapa 2; Ejemplos 2a y 2b) en metanol. Se añadió 2,4-dicloropirimidina (99,35 g, 0,67 mol) a la mezcla de reacción seguido de agitación de la mezcla de reacción durante 24 horas a de 25oC a 30oC. Se añadió agua desionizada (850 ml) a la mezcla de reacción seguida de agitación de la mezcla de reacción a de 25oC a 30oC durante 1 hora. El sólido se filtró. El sólido húmedo se lavó con agua desionizada (170 ml x 2) para obtener un material húmedo. Se añadió agua desionizada (850 ml) al material húmedo para obtener una suspensión espesa, y la suspensión espesa se agitó entre 25oC y 30oC durante 30 minutos. El sólido se filtró, luego se lavó con agua desionizada (170 ml x 2). El material húmedo obtenido se trató con acetato de etilo (340 ml) para obtener una suspensión espesa. La suspensión espesa se agitó a de 35oC a 40oC durante 30 minutos y luego se enfrió a de 0oC a 5oC. La suspensión espesa se agitó adicionalmente a de 0oC a 5oC durante 30 minutos. El sólido se recogió por filtración, posteriormente se lavó con acetato de etilo frío (170 ml x 2). El sólido se secó en un horno de aire a 50oC durante 16 horas para proporcionar N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina en forma de un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 86,7% p/p
Etapa 4: Síntesis de clorhidrato de pazopanib
Ejemplo 4a: síntesis de N-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N,2.3-tr¡met¡l-2H-¡ndazol-6-am¡na
Se añadieron carbonato de cesio (238 g, 0,73 mol) y yodometano (57 g, 0,40 mol) a una suspensión agitada de N- (2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina (100 g, 0,37 mol) en N,N-dimetilformamida (300 ml) a de 25oC a 30oC. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a de 25oC a 30oC durante 6 horas seguido de enfriamiento de la mezcla de reacción a de 0oC a 5oC. Se añadió agua desionizada (300 ml) gota a gota a la mezcla de reacción, posteriormente la mezcla de reacción se agitó a de 5oC a 10oC durante 30 minutos. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua desionizada (100 ml x 2). El material húmedo obtenido de este modo se secó en un horno con circulación de aire a 50oC durante 12 horas para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 90,4% p/p
Ejemplo 4b: Síntesis de clorhidrato de pazopanib
Se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 M en alcohol isopropílico (1,56 ml, 6,25 mol) a una suspensión de N- (2-cloropirimidin-4-il)-N-2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina (90 g, 0,312 mol) y 5-amino-2-metilbencenosulfonamida 5 (64,07 g, 0,344 mol) en alcohol isopropílico (900 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo
durante de 10 horas a 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25oC. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a de 25oC a 30oC durante 30 minutos, posteriormente el sólido se filtró. El sólido húmedo se lavó con alcohol isopropílico (180 ml x 2), y posteriormente se secó al vacío a de 45oC a 50oC durante 12 horas para proporcionar la sal clorhidrato de 5-({4-[(2,3)-dimetil-21-I-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino-Z- 10 metilbencenosulfonamida como un sólido de color marrón claro.
Rendimiento: 97% p/p
Claims (5)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación de pazopanib de fórmula la o sales del mismo
imagen1 que comprende:i) tratar 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol con níquel Raney en presencia de hidrógeno gaseoso para obtener un compuesto de fórmula ll;imagen2 ii) tratar el compuesto de fórmula II a una temperatura de 25oC a 30oC con 2,4-dicloropirimidina en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula lll;imagen3 Fórmula IIIiii) convertir el compuesto de fórmula III en pazopanib de fórmula Ia o sales del mismo; yiv) aislar el pazopanib de fórmula Ia o las sales del mismoen el que las etapas i) y ii) se llevan a cabo en metanol como disolvente único, evitando procedimientos de calentamiento y enfriamiento durante las etapas i) y ii), y sin aislar el compuesto de fórmula II de la mezcla de reacción. - 2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la base se selecciona del grupo que comprende una base orgánica o una base inorgánica.
- 3. Procedimiento, según la reivindicación 2, en el que la base orgánica se selecciona del grupo que comprende N,N- diisopropiletilamina, trietilamina, tri-isopropilamina, N,N-2-trimetil-2-propanamina, N-metilmorfolina, 4- dimetilaminopiridina, 2,6-di-terc-butil-4-dimetilaminopiridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno, o mezclas de los mismos.
- 4. Procedimiento, según la reivindicación 2, en el que la base inorgánica se selecciona del grupo que comprende carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o mezclas de los mismos.
- 5. Procedimiento, según la reivindicación 6, en el que la base es bicarbonato sódico.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| INDE38972012 | 2012-12-17 | ||
| IN3897DE2012 | 2012-12-17 | ||
| PCT/IB2013/061048 WO2014097152A1 (en) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | Process for the preparation of pazopanib or salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2669425T3 true ES2669425T3 (es) | 2018-05-25 |
Family
ID=54148256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13828826.1T Active ES2669425T3 (es) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | Procedimiento para la preparación de pazopanib o sales del mismo |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9802923B2 (es) |
| EP (1) | EP2935250B1 (es) |
| ES (1) | ES2669425T3 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112694468B (zh) * | 2019-10-23 | 2022-03-08 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种培唑帕尼有关物质的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002059110A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-08-01 | Glaxo Group Limited | Pyrimidineamines as angiogenesis modulators |
| JP2005529954A (ja) | 2002-06-17 | 2005-10-06 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化学プロセス |
| EP1718622A2 (en) | 2003-12-05 | 2006-11-08 | Ciba SC Holding AG | Electroluminescent device |
| CA2631173A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment method |
| WO2011069053A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of pazopanip hcl and crystalline forms of pazopanib hcl |
| EP2630128A4 (en) | 2010-10-20 | 2013-08-28 | Biota Scient Management | VIRUS POLYMERASE INHIBITORS |
-
2013
- 2013-12-17 ES ES13828826.1T patent/ES2669425T3/es active Active
- 2013-12-17 EP EP13828826.1A patent/EP2935250B1/en not_active Not-in-force
- 2013-12-17 US US14/652,807 patent/US9802923B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2935250B1 (en) | 2018-03-28 |
| US20150329526A1 (en) | 2015-11-19 |
| EP2935250A1 (en) | 2015-10-28 |
| US9802923B2 (en) | 2017-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017290362B2 (en) | Synthesis of N-(heteroaryl)-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-amines | |
| ES2559528T3 (es) | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína cinasa | |
| ES2811329T3 (es) | Derivados de iminotetrahidropirimidinona como inhibidores de plasmepsina V | |
| ES2657121T3 (es) | Derivados de diazacarbazol como ligandos tau-pet | |
| ES2671502T3 (es) | Proceso novedoso para preparar compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer | |
| JP2017533955A (ja) | イソインドリン誘導体、その中間体、製造方法、薬物組成物及び応用 | |
| WO2009120094A2 (en) | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy | |
| ES2962961T3 (es) | Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo | |
| KR20120098815A (ko) | 메틸-｛4,6-디아미노-2-［1-(2-플루오로벤질)-1ｈ-피라졸로［3,4-ｂ］피리디노-3-일］피리미디노-5-일｝카르바메이트의 제조 방법 및 제약 물질로서의 그의 사용을 위한 그의 정제 | |
| ES2681345T3 (es) | Método para producir sepiapterina y tetrahidrolactoilpterina | |
| ES2959967T3 (es) | Procedimiento de preparación deN-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida | |
| ES2664094T3 (es) | Procedimiento de preparación de rilpivirina utilizando un intermedio nuevo | |
| ES2669425T3 (es) | Procedimiento para la preparación de pazopanib o sales del mismo | |
| EP4045494B1 (en) | Synthesis of 6-methyl-n1-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine | |
| JPWO2016121777A1 (ja) | ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体 | |
| EP3154942B1 (en) | Preparation of piperidine-4-carbothioamide | |
| WO2014097152A1 (en) | Process for the preparation of pazopanib or salts thereof | |
| JP6961595B2 (ja) | ４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法 | |
| ES2955554T3 (es) | Proceso para producir un derivado de purinona | |
| EP3097082B1 (en) | Processes for the synthesis of substituted urea compounds | |
| Vypolzov et al. | Synthesis of cinnoline 1-oxides by the reaction of ortho-fluoronitrobenzenes with enediamines | |
| EP3081556A1 (en) | Amide compound and pharmaceutical comprising same | |
| KR20160013412A (ko) | 고순도 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조 방법 | |
| CN104311473A (zh) | 一种哌啶类化合物及其制备方法 | |
| AU2023247238A1 (en) | Diazabicyclooctane derivatives useful as matrix metalloproteinase inhibitors |