KR20160013412A - 고순도 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조 방법 - Google Patents

고순도 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매하에서 테노포비어 디소프록실과 푸마레이트산을 반응시켜 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염이 0.04% 미만 포함된 고순도 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 제조하는 방법이다.
또한 기존의 유기용매하의 염 형성과는 달리 수용액에서 염형성을 하기 때문에 매우 친환경적이며, 잔류용매가 거의 존재하지 않는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 제조할 수 있어 산업적으로 매우 유용하다.

Description

고순도 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조 방법{Method for the preparation of high purity Tenofovir Disoproxil Fumarate}
본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매하에서 테노포비어 디소프록실과 푸마릭산을 반응시켜 고순도로 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
테노포비어 디소프록실 푸마레이트염은 뉴클레오시드 역전사 억제제로 HIV, HBV 치료에 사용되며, 화학명은 9-[(R)-2-[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피닐]메톡시]프로필]-아데닌푸마레이트이며, 구조식은 화학식 1과 같다.
Figure pat00001
테노포비어 디소프록실 푸마레이트염은 세포 내 효소에 의한 인산화로 테노포비어 디포스페이트로 변환된 후, 천연기질인 데옥시아데노신 5′―트리포스페이트와 경쟁적으로 DNA사슬에 들어가 사슬의 연장을 중지시키며 HIV역전사효소의 활성을 억제하여 바이러스의 증식을 막는 작용기전으로 활성을 나타낸다.
미국 특허 US5922695B는 최초로 테노포비어 디소프록실에 대해 개시되어 있으며, US5935946B에는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법은 염 형성을 위해 이소프로필알코올 용매하에 결정화를 진행하고 아세트산 이소프로필, 부틸 에테르 용매로 세척 후 진공건조를 진행한다. 하지만, 부틸에테르는 휘발성과 폭발성이 강하여 산업적으로 위험성이 많아 대량 생산에 적합하지 않다. 또한 형성된 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염은 99.5% 이하의 낮은 순도를 가진다.
미국 특허 US8049009B, US7737273B, 유럽 특허 EP2462935A 등에도 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조방법을 개시하고 있다. 그러나 이들 방법 역시 이소프로필 알코올 용매에서 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조방법을 개시하고 있으며, 99.8%이하의 낮은 순도를 나타낸다.
테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 정제하는 방법은 PCT 특허 WO2012/081032에서 개시하고 있지만 수율이 75%로 저조하며 순도 또한 98.9%로 낮으며 N-메틸피롤리딘온과 이소프로필 알코올의 잔류용매가 남아 유용하지 않다.
테노포비어 디소프록실 푸마레이트염은 하기 화학식 5로 표시되는 주요 유연물질인 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염이 존재하여 순도가 나쁘고 진공건조 시 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염이 증가하는 단점이 있다.
Figure pat00002
또한 미국특허 US5935946B에서는 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염은 1% 내지 3% 존재하며 정제를 해도 1%로 존재한다. 또한 상기 특허의 안정성 자료를 보면 40℃-75%에서는 30시간 후 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염이 2배, 60℃-75%에서는 11시간에 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염이 10배 증가한다고 제시한다.
이에 고순도 및 비잔류용매의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 제조하는 방법이 필요하다.
진술한 종래기술을 살펴보면 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조시 가장 큰 문제점은 불순물로 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염이 포함된다는 것이고 또 다른 문제점으로는 염 형성시 용매가 잔류하게 된다는 점이다.
이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염을 거의 포함하지 않는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 고순도로 제조하는 것이며, 또한 잔류 용매가 거의 존재하지 않는 제조방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매하에 테노포비어 디소프록실과 푸마릭산을 반응하여 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염이 0.04% 미만 포함된 고순도 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 합성단계에 적용하여 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매하에서 결정화하는 공정을 개발하여 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염(화학식 5)의 0.04% 미만 포함된 고순도뿐만 아니라 비잔류용매의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 제조할 수 있다.
본 발명은 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조시에 제거하기 어려운 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염을 0.04% 미만으로 제거할 수 있는 고순도 제조방법이다.
그리고, 본 발명에서 테노포비어 디소프록실 염기를 푸마릭산과 염형성 시 문제가 되는 주 유연물질인 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염이 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매로부터 쉽게 제거되는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명은 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매하에서 제조하므로 매우 친환경적이며 잔류용매가 남지 않는다는 것을 장점으로 하는 독창적인 제조방법이다.
본 발명은 하기 반응식 1에서와 같이 물을 이용하여 반응 혼합물로부터 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 제조하는 고순도, 환경친화적인 제조방법을 제공한다.
화학식 2의 테노포비어 디소프록실은 공지된 방법인 특허US5935946B에 개시된 제조방법으로 9-[2-(R)-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(화학식 4)을 클로로메틸 이소프로필 카보네이트와 N-메틸 피롤리돈 (NMP) 중에서 트리에틸 아민의 존재하에서 축합시켜 합성될 수 있다. 합성된 테노포비어 디소프록실로부터 물 존재하에 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 합성할 수 있다.
Figure pat00003
반응식 1. 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 제조 방법
본 발명을 구체적으로 설명하면,
물 또는 물과 유기용매의 혼합용매하에서 하기 화학식 2의 테노포비어 디소프록실과 하기 화학식 3의 푸마릭산을 반응시켜 하기 화학식 1의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 제조하는 방법.
Figure pat00004

Figure pat00005

Figure pat00006

을 포함하며, 임의로
화학식 1의 화합물을 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매로 세척하는 단계를 더 포함한다.
이를 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다
화학식 3으로 표시되는 푸마릭산을 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매에 용해한다. 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 C1~C6 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란등을 사용할 수 있으며, C1~C6 알코올 용매에서 수행하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 메탄올에서 수행 하는 것이 바람직하다.
용해온도는 0℃ 내지 150℃에서, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 70℃ ~ 80℃ 범위에서 수행할 수 있다.
다음으로 화학식 2로 표시되는 테노포비어 디소프록실(TD)을 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매에 용해한다. 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 C1~C6 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란등을 사용할 수 있으며, C1~C6 알코올 용매에서 수행하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 메탄올에서 수행 하는 것이 바람직하다.
용해온도는 0℃ 내지 150℃에서, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 20℃ ~ 25℃ 범위에서 수행할 수 있다.
상기에서 얻어진 화학식 3의 화합물의 혼합액을 냉각된 화학식2의 화합물의 혼합액에 첨가하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 냉각온도는 -10℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃ 더욱 바람직하게는 0℃ ~ 5℃ 범위에서 수행할 수 있다.
반응온도는 0℃ 내지 150℃에서, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 20℃ ~ 25℃ 범위에서 수행할 수 있다.
반응시간은 1 내지 10시간에서, 바람직하게는 1 내지 5시간, 더욱 바람직하게는 3 내지 4시간 범위에서 수행할 수 있다.
상기 반응들은 물 단독으로도 수행이 가능하며, 또한 유기용매와의 혼합물에서도 수행 할 수 있다.
물과 유기용매 혼합비율은 1:0.001~100(v/v) 비율이며, 바람직하게는 1:0.1~1(v/v)이며, 더욱 바람직하게는 1:0.15~0.25(v/v)에서 수행되어 진다.
제조된 화학식 1의 화합물을 임의로 과량의 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매로 세척한다. 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 C1~C6 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란등을 사용할 수 있으며, C1~C6 알코올 용매에서 수행하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 메탄올 수용액으로 세척하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 어떠한 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
참고예 1: 화학식 2화합물의 제조
테노포비어(25 g) 및 시클로헥산(100 ml)을 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반하였다. 트리에틸 아민(25 g)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃ 내지 75℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 40℃ 내지 40℃에서 완전 농축한 후 1-메틸 2-피롤리돈(100 ml)을 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반하였다. 트리에틸 아민(25 ml)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 내지 55 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 클로로메틸 이소프로필 카보네이트(65 g)를 상기 반응 혼합물에 약 15 내지 20 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 내지 55℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 25 ℃ 내지 30 ℃로 냉각하였다. 정제수(200 ml)을 첨가하여 30분 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하여 30분 교반한 후 층분리 하였다. 얻어진 에틸 아세테이트 층에 정제수(200 ml)를 첨가하여 30분 교반한 후 층분리 하였다. 얻어진 에틸 아세테이트 층에 정제수(200 ml)를 첨가하여 30분 교반한 후 층분리 하였다. 얻어진 에틸 아세테이트 층에 황화마그네슘(50 g)을 첨가하여 30분 교반하였다. 여과한 후 에틸 아세테이트 층을 25 ℃ 내지 30 ℃에서 완전 농축하여 오일상으로 화학식 2화합물을 얻었다. 얻어진 오일상 혼합물에 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하고 0℃ 내지 5℃에서 5시간 결정화하였다. 여과한 후 2시간 질소건조하여 미백색의 테노포비어 디소프록실(화학식 2)을 28 g 얻었다. (순도 98.7%)
참고예 2: 오일타입의 화학식 2화합물의 제조
테노포비어(25 g) 및 시클로헥산(100 ml)을 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반하였다. 트리에틸 아민(25 ml)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 내지 75 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 40 ℃ 내지 45 ℃에서 완전 농축한 후 1-메틸 2-피롤리돈(100 ml)을 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반하였다. 트리에틸 아민(25 ml)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 내지 55 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 클로로메틸 이소프로필 카보네이트(65 g)를 상기 반응 혼합물에 약 15 내지 20 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 50 내지 55℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 25 ℃ 내지 30 ℃로 냉각하였다. 정제수(200 ml)을 첨가하여 30분 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하여 30분 교반한 후 층분리 하였다. 얻어진 에틸 아세테이트 층에 정제수(200 ml)를 첨가하여 30분 교반한 후 층분리 하였다. 얻어진 에틸 아세테이트 층에 정제수(200 ml)를 첨가하여 30분 교반한 후 층분리 하였다. 얻어진 에틸 아세테이트 층에 황화마그네슘(50 g)을 첨가하여 30분 교반하였다. 여과한 후 에틸 아세테이트 층을 25 ℃ 내지 30 ℃에서 완전 농축하여 오일상으로 화학식 2화합물을 30 g을 얻었다. (순도 98.1%)
No. 수득량(g)/
수율(%)		 HPLC
순도(%)		 모노 불순물 (%)
참고예 1 28/62 98.7 0.54
참고예 2 30/66 98.1 0.78
비교 예 1: 화학식 1화합물의 제조
참고예 2의 방법으로 제조된 화학식 2의 화합물(30 g)을 이소프로판올(250 mL)에 용해한 후 푸마릭산(7 g)을 첨가 후 70 ℃ 내지 75 ℃로 승온하여 용해하였다. 25 ℃ 내지 30 ℃까지 자연 냉각한 후 4시간 교반하였다. 여과하고 이소프로판올(20 ml)으로 세척한 후 2시간 질소건조하여 미백색의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(26 g)를 얻었다. 순도: 99.47%
비교예 2~5: 화학식 1화합물의 제조
참고예 2의 방법으로 제조된 화학식 2의 화합물(30 g)을 유기용매(250 mL)에 용해한 후 푸마릭산(7 g)을 첨가 후 70 ℃ 내지 75 ℃로 승온하여 용해하였다. 25 ℃ 내지 30 ℃까지 자연 냉각한 후 4시간 교반하였다. 여과하고 유기용매(20 ml)로 세척한 후 2시간 질소건조하여 표 2와 같은 미백색의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 얻었다.
No. 유기용매 수득량(g)/수율(%) HPLC
순도(%)		 모노 불순물(%) 잔류용매
비교예 1 IPA
(250 mL)		 26/71 99.47 0.35 IPA
820ppm
비교예 2 MeOH
(250 mL)		 27/74 99.45 0.39 MeOH
650ppm
비교예 3 EtOH
(250 mL)		 26/71 99.24 0.62 EtOH
760ppm
비교예 4 BuOH
(250 mL)		 25/68 99.38 0.55 BuOH
1,410ppm
비교예 5 2-BuOH
(250 mL)		 27/74 99.47 0.38 2-BuOH
1,630ppm
실시예 1: 화학식 1화합물의 제조
참고예 2의 방법으로 제조된 화학식 2화합물 (30 g)을 메탄올(50 ml)에 용해 후 정제수(150 ml)을 첨가한 후 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각한다. 다른 반응부에 푸마릭산(7 g)을 첨가한 후 메탄올(20 ml)을 첨가하고, 정제수(150 ml)를 첨가한 후 70 ℃ 내지 75 ℃로 승온하여 용해한다. 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각된 화학식 2의 혼합액에 25 ℃가 넘지 않게 푸마릭산 용해액을 30분 간 적가한다. 20 ℃ 내지 30 ℃까지 자연 냉각한 후 4시간 결정화한다. 여과하고 정제수(20 ml)로 세척한 후 2시간 질소건조하여 미백색의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염(33 g)을 얻는다. 순도: 99.96%
실시예 2~4 (방법A): 화학식 1의 화합물의 제조
참고예 2의 방법으로 제조된 화학식 2화합물 (30 g)을 유기용매(50 ml)에 용해 후 정제수(150 ml)을 첨가한 후 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각한다. 다른 반응부에 푸마릭산(7 g)을 첨가한 후 유기용매(20 ml)을 첨가하고, 정제수(150 ml)를 첨가한 후 70 ℃ 내지 75 ℃로 승온하여 용해한다. 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각된 화학식 2의 혼합액에 25 ℃가 넘지 않게 푸마릭산 용해액을 30분 간 적가하여 표 3 과 같이 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 얻었다.
실시예 5~8 (방법B): 화학식 1의 화합물의 제조
참고예 2의 방법으로 제조된 화학식 2화합물 (30 g)을 유기용매(20 ml)에 용해 후 정제수(150 ml)을 첨가한 후 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각한다. 다른 반응부에 푸마릭산(7 g)을 첨가한 후 유기용매(50 ml)을 첨가한 후 70 ℃ 내지 75 ℃로 승온하여 용해한다. 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각된 화학식 2의 혼합액에 25 ℃가 넘지 않게 푸마릭산 용해액을 30분 간 적가하여 표 3 과 같이 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 얻었다.
No. 화학식 2화합물 푸마릭산 수득량(g)/수율(%) HPLC
순도(%)		 모노 불순물(%) 잔류용매
유기용매 정제수 유기용매 정제수
실시예 1 MeOH
(50 mL)		 150 ml MeOH
(20 mL)		 150 ml 33/90 99.95 0.03 ND
실시예 2 EtOH
(50 mL)		 150 ml EtOH
(20 mL)		 150 ml 30/82 99.95 0.03 ND
실시예 3 IPA
(50 mL)		 150 ml IPA
(20 mL)		 150 ml 33/90 99.95 0.03 ND
실시예 4 2-BuOH
(50 mL)		 150 ml 2-BuOH
(20 mL)		 150 ml 33/90 99.94 0.04 ND
실시예 5 MeOH
(20 mL)		 150 ml MeOH
(50 mL)		 사용하지않음 32/87 99.94 0.03 ND
실시예 6 EtOH
(20 mL)		 150 ml EtOH
(50 mL)		 사용하지않음 32/87 99.94 0.03 ND
실시예 7 IPA
(20 mL)		 150 ml IPA
(50 mL)		 사용하지않음 30/82 99.95 0.03 ND
실시예 8 2-BuOH
(20 mL)		 150 ml 2-BuOH
(50 mL)		 사용하지않음 31/85 99.94 0.03 ND
실시예 9~12 (방법 C): 화학식 1의 화합물의 제조
참고예 1의 방법으로 제조된 화학식 2화합물(28 g)을 유기용매(50 ml)에 첨가, 정제수(150 ml)을 첨가한 후 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각한다. 다른 반응부에 푸마릭산(6.5 g)을 첨가한 후 유기용매(20 ml)을 첨가하고, 정제수(150 ml)를 첨가한 후 70 ℃ 내지 75 ℃로 승온하여 용해한다. 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각된 화학식 2의 혼합액에 25 ℃가 넘지 않게 푸마릭산 용해액을 30분 간 적가하여 표 4와 같이 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 얻었다.
실시예 13: 화학식 1의 화합물의 제조
참고예 1의 방법으로 제조된 화학식 2화합물 (28 g)에 정제수(150 ml)을 첨가한 후 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각한다. 다른 반응부에 푸마릭산(6.5 g)을 첨가한 후 정제수(150 ml)를 첨가하고 70 ℃ 내지 75 ℃로 승온한다. 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각된 화학식 2의 혼합액에 25 ℃가 넘지 않게 푸마릭산 현탁액을 30분 간 적가하여 표 4 와 같이 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 얻었다.
No. 화학식 2화합물 푸마릭산 수득량(g)/수율(%) HPLC
순도(%)		 모노 불순물(%) 잔류용매
유기용매 정제수 유기용매 정제수
실시예 9 MeOH
(50 mL)		 150 ml MeOH
(20 mL)		 150 ml 30/88 99.94 0.04 ND
실시예 10 EtOH
(50 mL)		 150 ml EtOH
(20 mL)		 150 ml 31/91 99.93 0.03 ND
실시예 11 IPA
(50 mL)		 150 ml IPA
(20 mL)		 150 ml 30/88 99.95 0.03 ND
실시예 12 2-BuOH
(50 mL)		 150 ml 2-BuOH
(20 mL)		 150 ml 31/91 99.93 0.04 ND
실시예 13 사용하지 않음 150 ml 사용하지 않음 150 ml 29/85 99.94 0.03 ND
실험예 1 가속 안정성 시험
실시예 2에서 제조된 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 유연물질 발생 정도에 따른 안정성(가속)을 평가하기 위해, 비교예 1에서 제조한 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 대조군으로 하여 ICH 가이드라인에 따라 가속 및 가혹 안정성 실험을 실시하고 미국 약전(USP)에 기재되어 있는 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
가속(40±2oC, RH 75±5%)
　 　 실시예 1 비교예 1
유연물질 상대유지시간 초기 5일 10일 초기 5일 10일
테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염
(화학식 5)		 0.25 0.03% 0.04% 0.07% 0.35% 0.59% 0.84%
상기 표 5에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염은 기존 방법에 의해 제조된 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염에 비해 매우 안정한 물질임을 알 수 있다. 특히, 주 분해 산물인 테노포비어 모노이소프록실 푸마레이트염의 경우에는, 10일 동안에 0.05% 증가하는데 그쳐, 물리화학적으로 안정성이 크게 개선되었다
고성능액체크로마토그래피(HPLC) 분석 조건 및 분석법은 다음과 같다.
유연물질 분석법
(HPLC 분석 조건)
기기 Agilent HP 1100 시리즈
칼럼 YMC peak ODS AQ (4.6 mm × 250 mm, 5 μm)
또는 이와 유사한 칼럼
런타임 (Run Time) 60 분
감지기 (Detector) UV 260 nm
칼럼 온도 35 ℃
유속 1 mL/min
이동상 버퍼: 0.01M 2인산소다 수용액을 인산으로 pH 5.5조정
이동상 A: 메탄올, t-부탄올: 버퍼(11:1:28)
이동상 B: 메탄올, t-부탄올: 버퍼(27:1:12)
샘플러 (Sampler) 온도 5 ℃
주입량 10㎕ (희석제는 이동상)
(이동상)
시간(분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0 100 0
2 100 0
30 0 100
45 0 100
50 100 0
60 100 0

Claims (3)

  1. 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매하에서 하기 화학식 2의 테노포비어 디소프록실과 하기 화학식 3의 푸마릭산을 반응시켜 하기 화학식 1의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염을 제조하는 방법.

    Figure pat00007


    Figure pat00008


    Figure pat00009

  2. 제 1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물을 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트염의 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 C1~C6 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 테트라하이드로퓨란임을 특징으로 하는 제조 방법.
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