KR101247653B1 - 아데포비어 디피복실 제조방법 - Google Patents

아데포비어 디피복실 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아데포비어 디피복실(9-[2-[비스[(피발로일옥시)메톡시]포스피닐] 메톡시]에칠]아데닌) 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ⅰ)하기 화학식 2의 아데포비어와 화학식 3의 클로로메틸피발레이트를 반응시켜 비정제 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계,; ⅱ)상기 비정제 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해한 다음 유기산(HA)을 가하여 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염의 형태로 결정화하는 단계,; ⅲ)결정화한 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염을 물에 용해한 후 무기염류를 가하여 화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 형성하는 단계 및; ⅳ)화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 세척 및 건조하는 단계를 포함하는 아데포비어 디피복실 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 고순도의 아데포비어 디피복실을 제조하는 경제적인 공정을 제공한다.

Description

아데포비어 디피복실 제조방법{PREPARATION METHOD FOR ADEFOVIR DIPIVOXIL}
본 발명은 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil, 9-[2-[비스[(피발로일옥시)메톡시]포스피닐]메톡시]에칠]아데닌(9-[2-[Bis[(pivaloyloxy)methoxy]phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine))제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ⅰ)하기 화학식 2의 아데포비어와 화학식 3의 클로로메틸피발레이트를 반응시켜 비정제 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계,; ⅱ)상기 비정제 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해한 다음 유기산(HA)을 가하여 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염의 형태로 결정화하는 단계,; ⅲ)결정화한 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염을 물에 용해한 후 무기염류를 가하여 화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 형성하는 단계 및; ⅳ)화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 세척 및 건조하는 단계를 포함하는 아데포비어 디피복실 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112010072826066-pat00001
[화학식 2]
Figure 112010072826066-pat00002
[화학식 3]
Figure 112010072826066-pat00003
[화학식 5]
Figure 112010072826066-pat00004
9-[2-[비스[(피발로일옥시)메톡시]포스피닐] 메톡시]에칠]아데닌은 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil)로도 명칭되는 하기 화학식 1의 화합물로서, 항바이러스 치료제로 유용한 약물이며, 뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서 사용되어 탁월한 치료효능을 나타내는 약제이다.
[화학식 1]
Figure 112010072826066-pat00005

상기 화학식 1의 화합물, 아데포비어 디피복실은 Inst. Org. Chem. Biochem. Acad. Sci.사가 프러드럭스 of 포스포네이트(Prodrugs of phosphonates, 미국 특허 제5663159호) 명칭으로 특허가 등록 하였으며, 갈리드사이언스인코오퍼레이티드 사가 개발한 화합물로서, 뉴클레오타이드 동족체 (대한민국 특허10-0619298) 명칭으로 특허가 등록되었으며, 제조방법에 관한 특허는 뉴클레오티드 동족체 조성물(대한민국 특허 10-0618663, Process for preparing Adefovir Dipivoxil 유럽 특허 EP1256584,) 명칭으로 특허가 등록되었다. 또한 CJ사가 아데포비어 디피복실의 개선된 제조방법(대한민국 공개번호 10-2010-0032839)명칭으로 특허를 출원하였다. 이러한 아데포비어 디피복실은 뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서, HIV 및 B형 간염(HBV)에 대해 뛰어난 생체 내 항 바이러스 활성을 나타낸다. 아데포비어 디피복실의 제조에 대한 선행 기술로는 미국 특허 제5663159를 반응식 1로 표현하면 아래와 같다.
[반응식 1] 미국 특허 제5663159호, Inst. Org. Chem. Biochem. Acad. Sci.
Figure 112010072826066-pat00006
화학식 2의 아데포비어와 클로로메틸피 피발레이트(Chloromethyl pivalate)를 포스포릴화 반응 시약(Phosphorylating Agents)인 N,N-디시클로헥실-4-모폴린- 카복스아미딘(N, N'-Dicylcohexyl-4-morpholinecarboxamidine) 존재 하에서 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 32%로 제조하는 방법으로, 반응을 유기 용매인 디메틸포름아미드(DMF) 하에서 포스포릴화 반응 시약 (Phosphorylating Agents)인 N,N-디시클로헥실-4-모폴린- 카복스아미딘(N, N'-Dicylcohexyl-4-morpholinecarboxami- dine)를 사용하여 36시간 반응을 진행한 후 통상적인 방법으로 반응 혼합물을 취득한 후 실리카겔 크로마토그래피법을 이용하여 제품을 정제 분리하여 아데포비어 디피복실을 취득하는 방법을 기재하고 있는 바, 이는 공업적인 대량 생산 방법에서 적용하기가 매우 까다로운 방법인 실리카겔 크로마토그래피법을 이용하고 있다. 또한, 대한민국 특허10-0618663호에는 아데포비어와 클로로메틸피 피발레이트(Chloromethyl pivalate)를 유기용매인 1-메틸-2-피롤리디논과 유기염기인 트리에칠아민 존재 하에서 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 48.8%로 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기의 특허는 오랜 반응 시간(반응시간 18.5시간)으로 인하여 화학식 6의 화합물이 과도하게 발생하며, 이를 제거하기 위한 정제 공정으로 오랜 결정화 및 숙성시간(결정화 시간 16시간)이 필요로 하였다. 이는 곧바로 낮은 제조수율과 특허에 기재된 내용으로 고성능 액체 크로마토그래피법 (high performance liquid chromatography HPLC) 에서 98.7~99.8% 순도의 제품을 취득하지만 고순도의 제품을 제조하기 위하여 순차적인 정제 공정이 이루어져야 하는 번거로움을 내포하고 있다.
또 다른 특허, 아데포비어 디피복실의 개선된 제조방법(대한민국 공개번호 10-2010-0032839) 에 관한 특허를 아래 반응식 3으로 표현된다.
[반응식 3] 대한민국 공개특허공보 10-2010-0032839, CJ ,
Figure 112010072826066-pat00007
반응 용매로 디메틸설폭시드를 트리에틸아민의 용매 하에서 화학식 2의 아데포비어를 클로로메틸피발레이트와 30 내지 50 oC 에서 3 내지 7시간 동안 반응시켜, 화학식 6의 부산물을 15% 미만의 제조된 부산물이 포함된 불순한 상태의 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 제조하고 있다. 반응 혼합물의 함유 유기용매 층에 산을 첨가하고 수층으로 추출한 후 수용액(이동상)을 C1 내지 C18 알킬 또는 HP20 등과 같은 물에 용해되지 않는 고분자 물질을 포함하며, 바람직하게는 탄소수 18의 옥타데실 컬럼을 사용하여 역상컬럼에 통과시킨 후 아데포비어 디피복실의 순도는 95% 이상, 바람직하게 99% 이상의 제품을 회수한다고 기재되어있다.
즉, 상기 특허에 기재된 방법은 대한민국 특허10-0618663에서 사용한 1-메틸-3-피롤리디논 대신에 디메틸설폭시드를 사용하여 반응 시간 및 화학식 6의 부산물을 15% 미만의 제조된 부산물이 포함된 불순한 상태의 화학식 1의 아데포비어 디피복실 함유된 수용액층을 탄소수 18의 옥타데실을 컬럼을 사용하여 역상컬럼으로 정제하는 과정을 포함하지만 특허에 첨부된 도면 1에서 4의 HPLC 차트에서 알 수 있듯이 화학식 6과 화학식 1의 아데포비어 디피복실의 컬럼 체류시간(Retention Time)이 각 10.106분, 10.917분으로 상당히 근접한 상태임을 알 수 있다. 즉, 컬럼을 사용하여 분리, 정제하기 위하여 매우 느린 유속으로 이동상을 통과해야 하는 장시간의 분리 작업과 순수한 제품만을 분리하기 위하여 혼합된 용액은 포기 하기 때문에 분리 수율이 25%로 매우 낮음을 보여 주고 있다.
위 3개의 특허를 정리하면, 상기의 특허 실시 예에서 등재된 제조 공정은 간단하지만 실질적으로 부산물이 포함된 불순한 상태의 화학식 1 아데포비어 디피복실을 함유한 유기용매 층으로부터 고순도 아데포비어 디피복실을 제조하기 위해서는 위에서 여러 단계의 정제 공정 i). 재결정 ii). 실리카겔 컬럼 분리를 진행함으로써 최종 화합물을 제조해야 하는 번거로움도 있다. 또한, 매우 고가의 원료인 화학식 2의 아데포비어를 사용하여 반응을 유도함으로 하여 낮은 제조 수율로 화학식 1 아데포비어 디피복실을 분리해야 되기 때문에 대량생산에서 경제적으로 불리하다.
따라서, 전술한 종래 발명의 문제점을 보완하고 동시에 분리 정제 조건을 간결하게 함으로써, 산업적 이용가능성을 극대화할 수 있는 새로운 제조방법에 대한 필요성이 요구되어 왔다.
따라서, 본 발명의 기술적 과제는 항바이러스 치료제로 유용한 약물이며, 뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서 사용되어 탁월한 치료효능을 나타내는 약제인 화학식 1의 화합물 아데포비어 디피복실을 i). 간편하고, ii) 대량생산에 용이하고, iii) 고순도 제품을 회수하고, iv) 수율향상 등의 경제성 있게 합성할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 ⅰ)하기 화학식 2의 아데포비어와 화학식 3의 클로로메틸피발레이트를 반응시켜 비정제 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계,; ⅱ)상기 비정제 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해한 다음 유기산(HA)을 가하여 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염의 형태로 결정화하는 단계,; ⅲ)결정화한 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염을 물에 용해한 후 무기염류를 가하여 화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 형성하는 단계 및; ⅳ)화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 세척 및 건조하는 단계를 포함하는 아데포비어 디피복실 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112010072826066-pat00008
[화학식 2]
Figure 112010072826066-pat00009
[화학식 3]
Figure 112010072826066-pat00010
[화학식 5]
Figure 112010072826066-pat00011
또한, 본 발명은 상기 유기산이 옥살산, 말레인산 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 무기염류가 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상으로, 상기 아데포비어 디피복실의 당량을 기준으로 0.97 내지 1.03당량의 비율로 첨가되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유기용매가 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로판올, 1-프로판올 및 1-부탄올로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 ⅲ)단계가 pH 6 내지 10 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 아데포비어 디피복실 제조방법은 간편하고, 대량생산에 용이하게 고순도 제품을 제조할 수 있으며, 수율향상 등의 경제적인 제조를 가능케 한다.
도 1은 실시예 1에 의해 실시된 합성물의 HPLC 분석 자료
도 2는 실시예 2에 의해 실시된 합성물의 HPLC 분석 자료
도 3은 실시예 8에 의해 실시된 합성물의 HPLC 분석 자료
도 4는 실시예 9에 의해 실시된 합성물의 HPLC 분석 자료
도 5는 실시예 10에 의해 실시된 합성물의 HPLC 분석 자료
본 발명의 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil) 제조방법은 ⅰ)하기 화학식 2의 아데포비어와 화학식 3의 클로로메틸피발레이트를 반응시켜 비정제 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계,; ⅱ)상기 비정제 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해한 다음 유기산(HA)을 가하여 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염의 형태로 결정화하는 단계,; ⅲ)결정화한 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염을 물에 용해한 후 무기염류를 가하여 화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 형성하는 단계 및; ⅳ)화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 세척 및 건조하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112010072826066-pat00012
[화학식 2]
Figure 112010072826066-pat00013
[화학식 3]
Figure 112010072826066-pat00014
[화학식 5]
Figure 112010072826066-pat00015

본 발명에 있어서, 상기 ⅰ)단계의 화학식2의 아데포비어와 화학식 3의 클로로메틸피발레이트와 반응시켜 비정제 아데포비어 디피복실을 제조하는 것은 공지의 화학반응으로, 본 발명의 실시예에서는 화학식 2의 아데포비어와 화학식 3의 클로로메틸피발레이트와의 반응의 온도는 50 내지 55℃ 범위, 반응 시간은 대략 4.5 시간 내지 5.5시간이 소요된다. 반응용매로는, 1,4-디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드 또는 디메틸포름아세트 아미드와 같은 극성 용매 중에서 선택되는 단일 용매 또는 1:1의 혼합용매를 사용하며 반응용매의 중량비는 화학식 2의 중량에 대하여 7 내지 20.0배의 중량비를 사용할 수 있으며, 특히 7 내지 12 중량비가 바람직하다. 또한 사용되는 염기로는 트리에틸아민을 사용하였으며, 염기의 양은 화학식 2의 아데포비어에 대하여 4.5 내지 5.5 당량을 사용하였다. 상기 제조 조건으로 제조된 부산물이 포함된 불순한 상태의 아데포비어 디피복실이 함유된 유기용매 층에 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석한 후 물로 세척하는 작업을 3회 진행한 다음, 제품이 포함된 유기층을 분리하여 따로 보관하고 제품이 일부 용해된 수성 세척액에 소금을 첨가 후 에틸 아세테이트로 역추출하여 얻은 에틸 아세테이트층을 선행하여 얻은 유기층과 혼합한다. 제품이 혼합된 유기층에 소금이 용해된 수용액으로 세척을 진행한 후 분리된 유기용액 층을 무수 소듐술페이트로 처리한 후 여과, 농축을 진행하여 밝은 노란색의 부산물이 포함된 불순한 상태의 아데포비어 디피복실이 함유된 오일상을 얻는다. 유기용매를 제거시 45 내지 50℃(50℃를 넘지 않도록)에서 진공하에 실시되며, 통상적으로 오일상에서 71-83%의 아데포비어 디피복실을 함유한다.
본 발명의 아데포비어 디피복실 제조방법은 ⅱ)상기 비정제 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해한 다음 유기산을 가하여 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염의 형태로 결정화하는 단계를 포함한다. 상기 ⅰ)단계를 거치 후 얻어진 오일상에 유기용매를 첨가한 후 40 내지 45℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반하여 준비하고, 미리 준비한 유기산(organic acid) 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 40 내지 45℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가한 후 천천히 냉각하면 결정이 형성되며, 이를 추가로 교반하고 여과하여 아데포비어 디피복실 산염(Adefovir dipivoxil acid salt)을 99.30~99.88%의 순도의 제품을 얻었다. 아데포비어 디피복실 산염(Adefovir dipivoxil acid salt)을 제조하는 데 있어, 사용되는 유기 용매로는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로판올, 1-프로판올 및 1-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 바람직하며, 이 용매 중에서 선택되는 단일 또는 혼합용매를 사용하였으며, 바람직하게는 에틸 아세테이트와 이소프로판올의 혼합용매이다.
또한 사용되는 유기산은 화학식 2의 아데포비어에 대하여 0.71 내지 0.83당량을 투입하는 것이 바람직하다. 상기 유기산의 종류는 특별히 제한되는 것은 아니며 아데포비어 디피복실과 산염을 형성하여 결정화될 수 있는 것이면 되나, 옥살산, 말레인산 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 수득된 산염의 순도를 고려하면 말레인산이 가장 바람직하다. 이렇게 수득된 아데포비어 디피복실 산염은 99% 이상의 고순도이다.
상기 단계를 거친 후, 본 발명의 아데포비어 디피복실 제조방법은 ⅲ)결정화한 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염을 물에 용해한 후 무기염류를 가하여 화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 형성하는 단계를 거친다. 상기 ⅱ)단계에서 얻어진 고순도 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt)를 물에 투입한 후 50 내지 55℃로 가온 교반하여 맑은 용액을 얻은 후 이 용액에 무기염기가 용해된 수용액을 천천히 적가하면 흰색의 결정이 형성된다. 적가 후 수용액의 수용액의 pH는 6 내지 10, 바람직하게는 7.5 내지 8.5를 유지하며, 결정화된 반응 용액을 15 내지 20℃로 냉각하고, 추가로 교반하고 여과하여 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil)을 99.3~99.8%의 순도의 제품을 얻는다. 사용되는 무기염기로는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 소듐 카본네이트가 바람직하다. 사용되는 양은 디피복실 아데포비어 말레익 산 염 대비 0.97 내지 1.0당량이 바람직하다.
이렇게 수득된 화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물은 세척 및 건조를 하여 최종적으로 고순도의 아데포비어 디피복실을 얻을 수 있다. 세척 및 건조는 당업자라면 모두 잘 알고 있을 것이므로 더 이상의 설명은 하지 않기로 한다.
이하, 본 발명을 하기 실시 예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다.
단, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt 화학식 5) 의 합성
화학식 2의 아데포비어 화합물 (30 g, 109.8 mmol)을 N,N'-디메틸아세트아미드 (360 g)에 현탁하고 실온(~25℃ )에서 트리에틸아민(55.5g, 5.0당량)을 투입한 후 실온(~25℃ )에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 클로로메틸피발레이트(84 g, 5.1당량)을 일시에 투입한 후 가온하여 내부온도를 50 내지 55℃로 유지하고 5.5시간 동안 교반한다. HPLC로 분석하여 화학식 2의 아데포비어가 2.0% 이하가 되면 반응을 종결하기 위하여 반응 온도를 20~25℃로 냉각하고 에틸아세테이트(360gr)을 일시에 투입한 후 내부온도를 10 내지 15℃로 유지한다. 결정이 석출된 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 30분 교반하여 석출된 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거한다. 여과한 용액을 물(360g)을 투입하여 20분간 교반 후 정치, 분리하고 분리한 수용액층은 따로 보관한다(1차 수용액층). 분리한 유기용액 층을 물(180g)을 투입하여 동일하게 세척 작업을 2회 연속 진행한 다음 유기용액은 따로 분리하고(1차 유기층), 2,3차 세척한 수용액 층은 1차 수용액층과 합한 다음 소금(45g)을 투입, 용해한 후 에틸 아세테이트(180g) 을 투입하여 일부 제품을 역추출하여 분리한 유기용액은 이전에 분리한 유기층(1차 유기층)과 합한다. 합하여진 유기용액층에 10% 소금물(250g)을 투입, 20분간 교반한 후 정치, 분리한다. 분리한 유기용액층에 무수 소듐술페이트를 처리하여 무수 처리하고 여과한 후 유기용매를 45 내지 50℃에서 감압하에서 증류, 제거하여 오일상(64.2g)을 얻는다. 수득된 합성물을 HPLC를 통해 분석하였다. 분석 조건은 대한민국 약전별규에 나와 있는 기시법에 따라 분석하였으며, 조건은 아래와 같다.
컬럼 종류- Alltech Mixed Mode ExchangeTM C8(7u,100Å),
유속 - 1.2ml/분,
검출기 - 자외선흡수광도계(측정파장: 260nm),
컬럼 온도 - 25℃,
이동상 A - 인산완충액(pH 6.0):아세토니트릴을 70:30 비율의 혼합용액,
이동상 B - 인산완충액(pH 6.0):아세토니트릴을 50:50 비율의 혼합용액,
희석액 - 인산완충액(pH 3.0):아세토니트릴을 20:30 비율의 혼합용액,
컬럼 작동 조건은 그래디언트(gradient)로 하여 아래와 같다.
시간(분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0 내지 19 100→0 19 0→100
19 내지 36 0 0
36 내지 46 0→100 100→0
상기와 같은 조건에서 합성물의 분석하면 82.7%의 아데포비어 디피복실이 함유되었다.
얻어진 오일상에 에틸아세테이트(417g)을 첨가하여 실온(~25℃ )에서 용해한 후 다른 반응기에 말레익 산(maleic acid, 10.54g, 아데포비어 대비 0.827당량)을 이소프로판올(289g)에 투입하여 50 내지 55℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반한다. 말레익 산이 용해된 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 40 내지 45℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가 시간은 30분이 소요되며, 적가한 후 반응 혼합물을 천천히 냉각한다. 반응 내부 온도가 13℃ 부터 결정이 형성되며, 이를 추가로 5~8℃까지 냉각하고 추가로 같은 온도에서 석출된 결정을 1 시간 동안 교반하고 여과한 후 이소프로판올로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 8시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt)을 수득한다. 수득량은 42.9 g(수율은 63.3 %) 이며, 순도는 99.73% 이다. 수득된 합성물을 이전 조건과 동일하게 HPLC를 통해 분석하였고, 그 결과를 도 1에 기재하였다.
하기 반응식은 실시예 1의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00016

1H NMR(400MHz, DMSO d6)
8.195(1H, s, H-8), 8.139(1H, s, H-2), 7.653(2H, brs, -NH2),
6.194(2H, s, maleic acid -CH=CH-) 5.526(4H, d, -CH2OP(=O)-),
4.335((2H, t, J=4.8Hz, H-1'), 3.943(2H, d, J=7.6Hz, H-4'),
3.884(2H, t, J=5.2Hz, H-2'), 1.116(18H, s)
13C NMR(400MHz, DMSO d6) 175.954(-C(=O)-), 166.781(-C(=O)-, maleic acid), 154.151(C-6), 150.175(C-2), 149.152(C-4), 141.835(C-8), 131.614(-CH=CH-, maleic acid), 118.340(C-5), 81.589(-CH2OP-, d, J=26.4Hz), 70.576(C-2', d, J=42.8Hz), 65.016(C-4'), 63.399(C-4'), 42.684(C-1'), 38.213(-C-(CH3)3), 26.499(-CH3).
녹는점 : 280~283℃
실시예 2: 2 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt 화학식 5) 의 합성
화학식 2의 아데포비어 화합물 (30 g, 109.8 mmol)을 N,N'-디메틸아세트아미드 (210 g)에 현탁하고 실온(~25℃ )에서 트리에틸아민(55.5g, 5.0당량)을 투입한 후 실온(~25℃ )에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 클로로메틸피발레이트(84 g, 5.1당량)을 일시에 투입한 후 가온하여 내부온도를 50 내지 55℃로 유지하고 5.5시간 동안 교반한다. HPLC로 분석하여 화학식 2의 아데포비어가 2.0% 이하가 되면 반응을 종결하기 위하여 반응 온도를 20~25℃로 냉각하고 에틸 아세테이트(210gr)을 일시에 투입한 후 내부온도를 10 내지 15℃로 유지한다. 결정이 석출된 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 30분 교반하여 석출된 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거한다. 여과한 용액을 물(210g)을 투입하여 20분간 교반 후 정치, 분리하고 분리한 수용액층은 따로 보관한다(1차 수용액층). 분리한 유기용액 층을 물(120g)을 투입하여 동일하게 세척 작업을 2회 연속 진행한 다음 유기용액은 따로 분리하고(1차 유기층), 2,3차 세척한 수용액 층은 1차 수용액층과 합한 다음 소금(30g)을 투입, 용해한 후 에틸 아세테이트(120g) 을 투입하여 일부 제품을 역추출하여 분리한 유기용액은 이전에 분리한 유기층(1차 유기층)과 합한다. 합하여진 유기용액층에 10% 소금물(150g)을 투입, 20분간 교반한 후 정치, 분리한다. 분리한 유기용액층에 무수 소듐술페이트를 처리하여 무수 처리하고 여과한 후 유기용매를 45 내지 50℃에서 감압하에서 증류, 제거하여 오일상(65.4g)을 얻는다. 수득된 합성물을 HPLC를 통해 분석하여 78.0%의 아데포비어 디피복실이 함유되었다.
얻어진 오일상에 에틸아세테이트(425g)을 첨가하여 실온(~25℃ )에서 용해한 후 다른 반응기에 말레익 산(maleic acid, 9.92g, 아데포비어 대비 0.780당량)을 이소프로판올(294g)에 투입하여 50 내지 55℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반한다. 말레익 산이 용해된 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 40 내지 45℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가 시간은 30분이 소요되며, 적가한 후 반응 혼합물을 천천히 냉각한다. 반응 내부 온도가 13℃ 부터 결정이 형성되며, 이를 추가로 5~8℃까지 냉각하고 추가로 같은 온도에서 석출된 결정을 1 시간 동안 교반하고 여과한 후 이소프로판올로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 8시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt)을 수득한다. 수득량은 38.9 g(수율은 58.3 %) 이며, 순도는 99.59% 이다.
하기 반응식은 실시예 2의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00017

실시예 3: 2 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt 화학식 5) 의 합성
화학식 2의 아데포비어 화합물 (30 g, 109.8 mmol)을 N,N'-디메틸아세트아미드 (480 g)에 현탁하고 실온(~25℃ )에서 트리에틸아민(55.5g, 5.0당량)을 투입한 후 실온(~25℃ )에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 클로로메틸피발레이트(84 g, 5.1당량)을 일시에 투입한 후 가온하여 내부온도를 50 내지 55℃로 유지하고 5.5시간 동안 교반한다. HPLC로 분석하여 화학식 2의 아데포비어가 2.0% 이하가 되면 반응을 종결하기 위하여 반응 온도를 20~25℃로 냉각하고 에틸 아세테이트(480gr)을 일시에 투입한 후 내부온도를 10 내지 15℃로 유지한다. 결정이 석출된 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 30분 교반하여 석출된 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거한다. 여과한 용액을 물(480g)을 투입하여 20분간 교반 후 정치, 분리하고 분리한 수용액층은 따로 보관한다(1차 수용액층). 분리한 유기용액 층을 물(240g)을 투입하여 동일하게 세척 작업을 2회 연속 진행한 다음 유기용액은 따로 분리하고(1차 유기층), 2,3차 세척한 수용액 층은 1차 수용액층과 합한 다음 소금(60g)을 투입, 용해한 후 에틸 아세테이트(240g) 을 투입하여 일부 제품을 역추출하여 분리한 유기용액은 이전에 분리한 유기층(1차 유기층)과 합한다. 합하여진 유기용액층에 10% 소금물(320g)을 투입, 20분간 교반한 후 정치, 분리한다. 분리한 유기용액층에 무수 소듐술페이트를 처리하여 무수 처리하고 여과한 후 유기용매를 45 내지 50℃에서 감압하에서 증류, 제거하여 오일상(65.3g)을 얻는다. 수득된 합성물을 HPLC를 통해 분석하여 76.0%의 아데포비어 디피복실이 함유되었다.
얻어진 오일상에 에틸아세테이트(424g)을 첨가하여 실온(~25℃ )에서 용해한 후 다른 반응기에 말레익 산(maleic acid, 9.69g, 아데포비어 대비 0.760당량)을 이소프로판올(294g)에 투입하여 50 내지 55℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반한다. 말레익 산이 용해된 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 40 내지 45℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가 시간은 30분이 소요되며, 적가한 후 반응 혼합물을 천천히 냉각한다. 반응 내부 온도가 13℃ 부터 결정이 형성되며, 이를 추가로 5~8℃까지 냉각하고 추가로 같은 온도에서 석출된 결정을 1 시간 동안 교반하고 여과한 후 이소프로판올로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 8시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt)을 수득한다. 수득량은 36.1 g(수율은 53.2 %) 이며, 순도는 99.60% 이다.
하기 반응식은 실시예 3의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00018

실시예 4: 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt 화학식 5) 의 합성
화학식 2의 아데포비어 화합물 (30 g, 109.8 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드
(210 g)에 현탁하고 실온(~25℃ )에서 트리에틸아민(55.5g, 5.0당량)을 투입한 후 실온(~25℃ )에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 클로로메틸피발레이트(84 g, 5.1당량)을 일시에 투입한 후 가온하여 내부온도를 50 내지 55℃로 유지하고 5.5시간 동안 교반한다. HPLC로 분석하여 화학식 2의 아데포비어가 2.0% 이하가 되면 반응을 종결하기 위하여 반응 온도를 20~25℃로 냉각하고 에틸 아세테이트(210gr)을 일시에 투입한 후 내부온도를 10 내지 15℃로 유지한다. 결정이 석출된 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 30분 교반하여 석출된 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거한다. 여과한 용액을 물(210g)을 투입하여 20분간 교반 후 정치, 분리하고 분리한 수용액층은 따로 보관한다(1차 수용액층). 분리한 유기용액 층을 물(150g)을 투입하여 동일하게 세척 작업을 2회 연속 진행한 다음 유기용액은 따로 분리하고(1차 유기층), 2,3차 세척한 수용액 층은 1차 수용액층과 합한 다음 소금(30g)을 투입, 용해한 후 에틸 아세테이트(150g) 을 투입하여 일부 제품을 역추출하여 분리한 유기용액은 이전에 분리한 유기층(1차 유기층)과 합한다. 합하여진 유기용액층에 10% 소금물(150g)을 투입, 20분간 교반한 후 정치, 분리한다. 분리한 유기용액층에 무수 소듐술페이트를 처리하여 무수 처리하고 여과한 후 유기용매를 45 내지 50℃에서 감압하에서 증류, 제거하여 오일상(63.2g)을 얻는다. 수득된 합성물을 HPLC를 통해 분석하여 77.0%의 아데포비어 디피복실이 함유되었다. 얻어진 오일상에 에틸아세테이트(411g)을 첨가하여 실온(~25℃ )에서 용해한 후 다른 반응기에 말레익 산(maleic acid, 9.80g, 아데포비어 대비 0.77당량)을 이소프로판올(284g)에 투입하여 50 내지 55℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반한다. 말레익 산이 용해된 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 40 내지 45℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가 시간은 30분이 소요되며, 적가한 후 반응 혼합물을 천천히 냉각한다. 반응 내부 온도가 13℃ 부터 결정이 형성되며, 이를 추가로 5~8℃까지 냉각하고 추가로 같은 온도에서 석출된 결정을 1 시간 동안 교반하고 여과한 후 이소프로판올로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 8시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt)을 수득한다. 수득량은 37.9 g(수율은 55.9 %) 이며, 순도는 99.58% 이다.
하기 반응식은 실시예 4의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00019

실시예 5: 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt 화학식 5) 의 합성
화학식 2의 아데포비어 화합물 (30 g, 109.8 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드 (105 g)와 1,4-디옥산(105g)에 현탁하고 실온(~25℃ )에서 트리에틸아민(55.5g, 5.0당량)을 투입한 후 실온(~25℃ )에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 클로로메틸피발레이트(84 g, 5.1당량)을 일시에 투입한 후 가온하여 내부온도를 50 내지 55℃로 유지하고 5.5시간 동안 교반한다. HPLC로 분석하여 화학식 2의 아데포비어가 2.0% 이하가 되면 반응을 종결하기 위하여 반응 온도를 20~25℃로 냉각하고 에틸 아세테이트(210gr)을 일시에 투입한 후 내부온도를 10 내지 15℃로 유지한다. 결정이 석출된 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 30분 교반하여 석출된 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거한다. 여과한 용액을 물(210g)을 투입하여 20분간 교반 후 정치, 분리하고 분리한 수용액층은 따로 보관한다(1차 수용액층). 분리한 유기용액 층을 물(150g)을 투입하여 동일하게 세척 작업을 2회 연속 진행한 다음 유기용액은 따로 분리하고(1차 유기층), 2,3차 세척한 수용액 층은 1차 수용액층과 합한 다음 소금(30g)을 투입, 용해한 후 에틸 아세테이트(150g) 을 투입하여 일부 제품을 역추출하여 분리한 유기용액은 이전에 분리한 유기층(1차 유기층)과 합한다. 합하여진 유기용액층에 10% 소금물(150g)을 투입, 20분간 교반한 후 정치, 분리한다. 분리한 유기용액층에 무수 소듐술페이트를 처리하여 무수 처리하고 여과한 후 유기용매를 45 내지 50℃에서 감압하에서 증류, 제거하여 오일상(65.7g)을 얻는다. 수득된 합성물을 HPLC를 통해 분석하여 78.0%의 아데포비어 디피복실이 함유되었다. 얻어진 오일상에 에틸아세테이트(427g)을 첨가하여 실온(~25℃ )에서 용해한 후 다른 반응기에 말레익 산(maleic acid, 10.0g, 아데포비어 대비 0.78당량)을 이소프로판올(289g)에 투입하여 50 내지 55℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반한다. 말레익 산이 용해된 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 40 내지 45℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가 시간은 30분이 소요되며, 적가한 후 반응 혼합물을 천천히 냉각한다. 반응 내부 온도가 13℃ 부터 결정이 형성되며, 이를 추가로 5~8℃까지 냉각하고 추가로 같은 온도에서 석출된 결정을 1 시간 동안 교반하고 여과한 후 이소프로판올로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 8시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt)을 수득한다. 수득량은 35.9 g(수율은 52.9 %) 이며, 순도는 99.40% 이다.
하기 반응식은 실시예 5의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00020

실시예 6: 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt 화학식 5) 의 합성
비정제 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil)제조는 실시예 1과 동일하게 진행한다. 얻어진 오일상에 이소프로판올 (121.3g)을 첨가하여 실온(~25℃ )에서 용해한 후 다른 반응기에 말레익 산(maleic acid, 10.54g 아데포비어 대비 0.83당량)을 이소프로판올(289g)에 투입하여 50 내지 55℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반한다. 말레익 산이 용해된 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 50 내지 55℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가 시간은 30분이 소요되며, 적가한 후 반응 혼합물을 천천히 냉각한다. 반응 내부 온도가 18℃ 부터 결정이 형성되며, 이를 추가로 5~8℃까지 냉각하고 추가로 같은 온도에서 석출된 결정을 1 시간 동안 교반하고 여과한 후 이소프로판올로 세척하여 60 ℃ 에서 8시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt)을 수득한다. 수득량은 38.6 g(수율은 56.9 %) 이며, 순도는 99.86% 이다.
하기 반응식은 실시예 6의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00021

실시예 7: 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt 화학식 5) 의 합성
비정제 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil)제조는 실시예 1과 동일하게 진행한다. 얻어진 오일상에 이소프로판올 (243g)을 첨가하여 실온(~25℃ )에서 용해한 후 다른 반응기에 말레익 산(maleic acid, 10.54g 아데포비어 대비 0.83당량)을 이소프로판올(289g)에 투입하여 50 내지 55℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반한다. 말레익 산이 용해된 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 50 내지 55℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가 시간은 30분이 소요되며, 적가한 후 반응 혼합물을 천천히 냉각한다. 반응 내부 온도가 18℃ 부터 결정이 형성되며, 이를 추가로 5~8℃까지 냉각하고 추가로 같은 온도에서 석출된 결정을 1 시간 동안 교반하고 여과한 후 이소프로판올로 세척하여 60 ℃ 에서 8시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(Adefovir dipivoxil maleic acid salt)을 수득한다. 수득량은 35.8 g(수율은 52.8 %) 이며, 순도는 99.88% 이다.
하기 반응식은 실시예 7의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00022

실시예 8: 아데포비어 디피복실 옥살산 염(Adefovir dipivoxil oxaic acid salt 화학식 5) 의 합성
실시예 1에서 얻어진 82.7%의 아데포비어 디피복실이 함유된 오일상에 에틸아세테이트(417g)을 첨가하여 실온(~25℃ )에서 용해한 후 다른 반응기에 옥살산(oxaic acid, 8.2g, 아데포비어 대비 0.827당량)을 이소프로판올(289g)에 투입하여 50 내지 55℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반한다. 말레익 산이 용해된 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 40 내지 45℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가 시간은 30분이 소요되며, 적가한 후 반응 혼합물을 천천히 냉각한다. 반응 내부 온도가 13℃ 부터 결정이 형성되며, 이를 추가로 3~5℃까지 냉각하고 추가로 같은 온도에서 석출된 결정을 2 시간 동안 교반하고 여과한 후 이소프로판올로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 8시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 옥살산 염(Adefovir dipivoxil oxalic acid salt)을 수득한다. 수득량은 39.7 g(수율은 61.1 %) 이며, 순도는 99.60% 이다. 수득된 합성물을 이전 조건과 동일하게 HPLC를 통해 분석하였고, 도 3에 기재하였다.
하기 반응식은 실시예 8의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00023
1H NMR(400MHz, DMSO d6)
11.870(1H, brs, oxalic acid), 8.205(1H, s, H-8), 8.120(1H, s, H-2),
7.530(2H, brs, -NH2), 5.585(4H, d, -CH2OP(=O)-),
4.348((2H, t, J=4.8Hz, H-1'), 3.970(2H, d, J=8.0Hz, H-4'),
3.912(2H, t, J=5.2Hz, H-2'), 1.143(18H, s)
13C NMR(400MHz, DMSO d6) 175.697(-C(=O)-), 161.343(-C(=O)-, oxalic acid), 154.834(C-6), 150.916(C-2), 149.109(C-4), 141.148(C-8), 118.264(C-5), 81.360(-CH2OP-, d, J=23.2Hz), 70.356(C-2', d, J=42.8Hz), 64.841(C-4'), 63.224(C-4'), 42.353(C-1'), 38.022(-C-(CH3)3), 26.308(-CH3).
녹는점 : 172~175℃
실시예 9: 아데포비어 디피복실 숙신산 염(Adefovir dipivoxil succinic acid salt 화학식 5) 의 합성
실시예 1에서 얻어진 82.7%의 아데포비어 디피복실이 함유된 오일상에 에틸아세테이트(417g)을 첨가하여 실온(~25℃ )에서 용해한 후 다른 반응기에 숙신산(succinic acid, 10.8g, 아데포비어 대비 0.827당량)을 이소프로판올(289g)에 투입하여 50 내지 55℃로 가온하여 맑은 용액으로 전환시점까지 교반한다. 말레익 산이 용해된 용액을 위의 아데포비어 디피복실이 함유된 반응액에 40 내지 45℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 적가 시간은 30분이 소요되며, 적가한 후 반응 혼합물을 천천히 냉각한다. 반응 내부 온도가 9℃ 부터 결정이 형성되며, 이를 추가로 0~1℃까지 냉각하고 추가로 같은 온도에서 석출된 결정을 2 시간 동안 교반하고 여과한 후 이소프로판올로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 8시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 숙신산 염(Adefovir dipivoxil succinic acid salt)을 수득한다. 수득량은 44.0 g(수율은 64.6 %) 이며, 순도는 99.58% 이다. 수득된 합성물을 이전 조건과 동일하게 HPLC를 통해 분석하였다. 도 4는 그 결과이다.
하기 반응식은 실시예 9의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00024

1H NMR(400MHz, DMSO d6)
12.02(1H, brs, succinic acid), 8.145(1H, s, H-8), 8.056(1H, s, H-2),
7.075(2H, brs, -NH2), 5.423(4H, d, -CH2OP(=O)-),
4.339((2H, t, J=4.8Hz, H-1'), 3.980(2H, d, J=7.6Hz, H-4'),
3.925(2H, t, J=5.2Hz, H-2'),
2.443(4H, t, J=4.0Hz, -C(=O)CH2CH2C(=O)-, siccnic acid), 1.151(18H, s)
13C NMR(400MHz, DMSO d6) 175.798(-C(=O)-), 173.364(-C(=O)-, succinic acid), 155.727(C-6), 152.138(C-2), 149.342(C-4), 140.795(C-8), 118.456(-C(=O)CH2CH2C(=O)-, siccnic acid), 81.490(-CH2OP-, d,J=24.0Hz), 70.559(C-2', d, J=42.8Hz), 64.958(C-4'), 63.341(C-4'), 42.330(C-1'), 28.792(-C-(CH3)3), 26.557(-CH3).
녹는점 : 118~123℃
실시예 10: 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil 화학식 1) 의 합성
실시예 1에서 제조한 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(30g)을 물(300g)에 투입한 후 40~ 45℃로 가온 교반하여 맑은 용액을 얻는다. 다른 반응기에 소듐 카본네이트(10g)을 물(80g)에 용해한 후 이 용액을 아데포비어 디피복실 말레익 산 염이 용해된 용액에 천천히 적가하면 흰색의 결정이 형성된다. 적가 후 수용액의 수용액의 pH는 7.5 내지 8.5을 유지하며, 결정이 석출된 용액을 20~ 25℃로 냉각하고 추가로 1시간 교반한 후 여과한 후 충분히 물로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 12시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil)을 수득한다. 수득량은 23.5 g(수율은 96.4 %) 이며, 순도는 99.88% 로, 그 결과는 도 5에 기재하였다.
하기 반응식은 실시예 8의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00025

실시예 11: 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil 화학식 1) 의 합성
실시예 3에서 제조한 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(30g)을 물(300g)에 투입한 후 40~ 45℃로 가온 교반하여 맑은 용액을 얻는다. 다른 반응기에 소듐 카본네이트(10g)을 물(80g)에 용해한 후 이 용액을 아데포비어 디피복실 말레익 산 염이 용해된 용액에 천천히 적가하면 흰색의 결정이 형성된다. 적가 후 수용액의 수용액의 pH는 7.5 내지 8.5을 유지하며, 결정이 석출된 용액을 20~ 25℃로 냉각하고 추가로 1시간 교반한 후 여과한 후 충분히 물로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 12시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil)을 수득한다. 수득량은 23.2 g(수율은 95.2 %) 이며, 순도는 99.81% 이다.
하기 반응식은 실시예 9의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00026

실시예 12: 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil 화학식 1) 의 합성
실시예 4에서 제조한 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(30g)을 물(300g)에 투입한 후 40~ 45℃로 가온 교반하여 맑은 용액을 얻는다. 다른 반응기에 소듐 카본네이트(10g)을 물(80g)에 용해한 후 이 용액을 아데포비어 디피복실 말레익 산 염이 용해된 용액에 천천히 적가하면 흰색의 결정이 형성된다. 적가 후 수용액의 수용액의 pH는 7.5 내지 8.5을 유지하며, 결정이 석출된 용액을 20~ 25℃로 냉각하고 추가로 1시간 교반한 후 여과한 후 충분히 물로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 12시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil)을 수득한다. 수득량은 23.3 g(수율은 95.6 %) 이며, 순도는 99.79% 이다.
하기 반응식은 실시예 10의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00027

실시예 13: 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil 화학식 1) 의 합성
실시예 5에서 제조한 아데포비어 디피복실 말레익 산 염(30g)을 물(300g)에 투입한 후 40~ 45℃로 가온 교반하여 맑은 용액을 얻는다. 다른 반응기에 소듐 카본네이트(10g)을 물(80g)에 용해한 후 이 용액을 아데포비어 디피복실 말레익 산 염이 용해된 용액에 천천히 적가하면 흰색의 결정이 형성된다. 적가 후 수용액의 수용액의 pH는 7.5 내지 8.5을 유지하며, 결정이 석출된 용액을 20~ 25℃로 냉각하고 추가로 1시간 교반한 후 여과한 후 충분히 물로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 12시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil)을 수득한다. 수득량은 23.5 g(수율은 96.4 %) 이며, 순도는 99.84% 이다.
하기 반응식은 실시예 11의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00028

실시예 14: 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil 화학식 1) 의 합성
실시예 8에서 제조한 아데포비어 디피복실 옥살산 염(30g)을 물(300g)에 투입한 후 40~ 45℃로 가온 교반하여 맑은 용액을 얻는다. 다른 반응기에 소듐 카본네이트(10.5g)을 물(80g)에 용해한 후 이 용액을 아데포비어 디피복실 옥살산 염이 용해된 용액에 천천히 적가하면 흰색의 결정이 형성된다. 적가 후 수용액의 수용액의 pH는 7.5 내지 8.5을 유지하며, 결정이 석출된 용액을 20~ 25℃로 냉각하고 추가로 1시간 교반한 후 여과한 후 충분히 물로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 12시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil)을 수득한다. 수득량은 24.0 g(수율은 94.5 %) 이며, 순도는 99.79% 이다.
하기 반응식은 실시예 14의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00029

실시예 15: 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil 화학식 1) 의 합성
실시예 9에서 제조한 아데포비어 디피복실 숙신산 염(30g)을 물(300g)에 투입한 후 40~ 45℃로 가온 교반하여 맑은 용액을 얻는다. 다른 반응기에 소듐 카본네이트(9.8g)을 물(80g)에 용해한 후 이 용액을 아데포비어 디피복실 숙신산 염이 용해된 용액에 천천히 적가하면 흰색의 결정이 형성된다. 적가 후 수용액의 수용액의 pH는 7.5 내지 8.5을 유지하며, 결정이 석출된 용액을 20~ 25℃로 냉각하고 추가로 1시간 교반한 후 여과한 후 충분히 물로 세척한다. 여과물을 60 ℃ 에서 12시간 감압 진공 건조하여 표제화합물 아데포비어 디피복실 (Adefovir dipivoxil)을 수득한다. 수득량은 23.3 g(수율은 95.8 %) 이며, 순도는 99.81% 이다.
하기 반응식은 실시예 15의 반응을 정리한 것이다.
Figure 112010072826066-pat00030
앞에서 설명된 본 발명의 일실시예는 본 발명의 기술적 사상을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 기재된 사항에 의하여만 제한되고, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상을 다양한 형태로 개량 변경하는 것이 가능하다. 따라서 이러한 개량 및 변경은 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것인 한 본 발명의 보호범위에 속하게 될 것이다.

Claims (5)

  1. ⅰ)하기 화학식 2의 아데포비어와 화학식 3의 클로로메틸피발레이트를 반응시켜 비정제 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계,;
    ⅱ)상기 비정제 아데포비어 디피복실을 이소프로판올, 1-프로판올 및 1-부탄올로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 유기용매에 용해한 다음 유기산(HA)을 가하여 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염의 형태로 결정화하는 단계,;
    ⅲ)결정화한 하기 화학식 5의 아데포비어 디피복실 산염을 물에 용해한 후 무기염류를 가하여 pH 6 내지 10 범위에서 화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 형성하는 단계 및;
    ⅳ)화학식 1의 아데포비어 디피복실 침전물을 세척 및 건조하는 단계를 포함하는 아데포비어 디피복실 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112012079738539-pat00031

    [화학식 2]
    Figure 112012079738539-pat00032

    [화학식 3]
    Figure 112012079738539-pat00033

    [화학식 5]
    Figure 112012079738539-pat00034
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유기산은 옥살산, 말레인산 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 무기염류는 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상으로, 상기 아데포비어 디피복실의 당량을 기준으로 0.97 내지 1.03당량의 비율로 첨가되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
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