KR100951108B1 - 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린 및 그 유도체의 제조방법 - Google Patents
라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린 및 그 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군에 우수한 치료효과가 있는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 신규로 제조하는 방법으로, 더욱 상세하게는 콜린포스페이트를 출발 물질로 하여 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 및 그의 유도체를 수용액 상에서도 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기 또는 루이스 에시드를 이용하여 상온의 수용액 조건 하에서 고리열림 반응하여 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 고순도와 고수율로 대량 생산하기에 적합한 경제적인 제조방법에 관한 것이다.
콜린포스페이트, 라세믹 및 (S) 또는 (R)-글리시돌, 라세믹 및 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린, 루이스 에시드, 광학 이성질체
Description
본 발명은 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군에 우수한 치료효과가 있는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 신규로 제조하는 방법으로, 더욱 상세하게는 콜린포스페이트를 출발 물질로 하여 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 및 그의 유도체를 수용액 상에서도 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기 또는 루이스 에시드를 이용하여 상온의 수용액 조건 하에서 고리열림 반응을 함으로써, 원팟(One-pot)반응으로 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 고순도와 고수율로 경제적이고 대량 생산하기에 적합한 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 *는 키랄 센터를 의미하며 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 이성질체를 나타내고, R은 수소원자, 벤질기(Benzyl), 벤조일기(Benzoyl), 메실기(Mesyl), 트리틸기(Trityl), 토실기(Tosyl), 노실기(Nosyl) 및 탄소원자수가 2~30개를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 탄소를 갖고 있는 아실기를 의미한다.)
상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체는 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 등의 노인성 인식장애(기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 의욕 및 자발성저하, 집중력감소), 감정 및 행동변화(정서불안, 자극과민성, 관심부족)등의 노인성 가성 우울증 치료에 우수한 효과가 있는 물질로 알려져 있으며, 뇌의 신경전달물질인 아세틸콜린의 생성을 촉진함으로써 아세틸콜린의 부족으로 인한 콜린신경 전달체계의 이상을 정상화시켜 주고 손상된 신경세포의 기능을 정상화시켜 주는 우수한 약물로 알려져 있다.
이와 같이 우수한 약리 효과가 있는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체는 유기합성 방법에 의하여 얻을 수 있고 또는 식물(콩의 레시틴), 동물(난황 또는 소의 뇌)로부터의 아실포스포리피드를 탈아실화하는 것으로도 얻을 수 있으며 그 대표적 방법을 보면 다음과 같다.
먼저, 탈아실화 반응에 의한 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 종래의 예를 보면 대한민국특허공고 제 10-0262281호에는 하기 반응식 1과 같이 천연 또는 합성으로 얻어진 포스포리피드 혼합물을 알코올리시스에 의하여 탈아실화반응을 하고 염기성 이온교환수지를 이용하여 글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있다.
[반응식 1]
(상기 반응식에서 R과 R1은 서로 같거나 다를 수 있는데, C13-C25 알킬, 또는 C13-C25 모노 또는 폴리 미치환된 알케닐을 나타낸다.)
상기 반응식 1에서와 같이 글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법을 보면 출발물질에 과량의 불순물이 포함되어 있는 포스포리피드를 탈아실화 반응하여 정제하는 방법으로 글리세로포스포릴 콜린을 제조하는데 이 방법은 글리세로포스포릴 콜린의 회수율이 낮으며 정제과정에서 염기성 이온교환수지를 사용하고 있어 대량생산에 적합하지 못한 단점이 있다.
미국특허 제 5,250,719에서도 상기 반응식 1과같이 유사한 방법으로 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 공정이 공지되어 있는데 이 방법 역시 이온교환 수지를 사용하여 정제하는 등 정제과정이 복잡하고 L-α-글리세로포스포릴 콜린의 회수율이 낮다.
유럽특허 제 217 765 B1에서는 탈올리에이트된 콩 또는 난황 등에서 추출한 레시틴을 탈아실화 반응을 한 후 L-α-글리세로포스포릴 콜린과 L-α-글리세로포스포릴 에탄올아민을 아연염과 복합체를 형성하여 다른 불순물을 제거하였다. 이를 다시 피리딘을 사용함으로써 복합체를 분해하여 이온교환수지를 이용하여 분리하였고 또한 L-α-글리세로포스포릴 콜린과 L-α-글리세로포스포릴 에탄올아민의 혼합물을 이온교환수지로 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 분리하는 과정으로 제조하였다. 이 제조방법은 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 과정에서 여러 단계로 제조되어 제조공정이 복잡할 뿐만 아니라 정제 과정에서도 두 번의 이온교환수지를 사용하여 정제함으로써 비효율적이며 또한 수율이 매우 낮다는 단점이 있다.
이밖에 식물성 재료 또는 동물의 기관으로부터의 추출에 의하여 탈아실화 반응으로 글리세로포스포릴 콜린을 제조 하는 방법이 Biochim. Biophys. Acta 488, 36(1977), Biochim. Biophys. Acta 1003, 277(1989)에 공지되어 있는데, 포스포리파제 D에 의하여 촉매되는 트랜스포스파티딜화 반응에 의하여 얻어진다. 이 탈아실 화 반응은 반응 조건(반응시간, 온도, 염기 및 용매 종류)에 따라, 예를 들면 D-1,2-글리세로포스페이트와 같은 여러 가지 부산물들이 생성되어 정제과정이 복잡하고 수율이 낮다는 단점이 있다.
상기 공지의 예들에서 보는 바와 같이 식물 또는 동물로부터 추출을 통하여 탈아실화 반응하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 얻는 방법들은 자연에서 쉽게 얻을 수 있다는 장점은 있지만 레시틴 등의 추출과정에서 과량의 불순물이 포함되어 있기 때문에 이온교환수지 등을 이용하여 이를 정제하고 있어 정제과정이 복잡하고 고순도로 얻기가 어렵고 회수율이 낮아 비경제적이며 산업적으로 대량 생산하기에는 부적합하다.
유기합성 방법으로 글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 종래의 방법을 보면 J. Org. Chem. Vol. 26. pp 608(1961)에는 D, L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있는데 하기 반응식 2에서 보는 바와 D, L-아세톤 글리세롤을 출발물질로 총 네 단계로 반응이 진행되는데 반응과정이 복잡하고 또한 무수 조건하에서 반응이 이루어지기 때문에 반응과정이 까다롭다는 단점이 있다. 특히, 출발물질인 D, L-아세톤 글리세롤은 매우 고가이며, 반응의 보호기로 작용하는 페닐기 및 염소이온을 제거하기 위하여 파라듐, 실버카보네이트와 같은 고가의 화합물을 사용하고 있어 산업적으로 적용하기에 어려운 단점이 있다.
[반응식 2]
또한 J. Am. Chem. Soc. Vol. 70. pp 1394(1948)에서도 위와 유사한 방법을 통하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있다.
유럽특허 제 468 100 A1에는 하기 반응식 3과같이 출발물질이 이소프로필리덴 글리세롤과 2-클로로-2-옥사-3,3,2-디옥소포스폴란과 치환반응으로부터 라세믹 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 것으로 공지가 되어 있다.
[반응식 3]
(*는 키랄을 의미하며, 라세믹 또는 L-형태의 광학 이성질체를 나타낸다.)
상기 반응식 3과 같이 이 방법 역시 이소프로필리덴 글리세롤과 2-클로로-2-옥사-3,3,2-디옥소포스폴란과 같은 고가의 출발 물질을 사용하고 있으며 또한 무수조건에서 반응이 진행되어 반응조건이 까다롭다. 그리고 가수분해 반응 후 최종적으로 이온교환수지를 이용하여 라세믹 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하고 있는데 이온교환수지를 사용함으로써 정제과정이 복잡하다는 문제점이 있다.
또한, 대한민국 공개특허공보 10-2007-0119176에 공지된 방법을 보면 칼슘 2-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트클로라이드 테트라하이드레이트를 산 조건하에서 칼슘이온을 제거하여 콜린포스페이트클로라이드를 제조하고 이를 알코올 용매상에서 (R)-글리시돌과 고리열림 반응을 하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린 클로라이드를 제조하였다.
이어 이온교환수지를 이용하여 염소이온을 제거하고 하기 반응식 4와 같이 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하고 있다.
[반응식 4]
상기 반응식 4의 제조공정의 문제점은 2-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트클로라이드 테트라하이드레이트로 부터 콜린포스페이트클로라이드를 제조하는 별도의 제조공정이 필요하며, 콜린포스페이트클로라이드와 (R)-글리시돌의 고리열림 반응과정에서 에탄올 용매 하에서 고온으로 환류 반응을 하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린 클로라이드를 제조하는 것으로 되어 있는데 고온에서 (R)-글리시돌이 불안정 하여 분해가 되기 쉽고 부생성물이 많아 반응 수율이 낮고 고순도로 정제하기가 어렵다. 또한, 최종 단계에서 염소이온을 제거하기 위하여 이온교환수지를 사용하여 정제를 하고 있어, 이러한 여러 가지 문제점 때문에 상기 반응식 4의 제조방법을 이용하여 대량으로 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 데는 많은 문제점이 있다.
상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여, 본 발명의 제 1목적은 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 산업적으로 대량생산 할 수 있는 제조공정을 개발하고자 연구하였고, 그 결과 콜린포스페이트를 출발 물질로 하여 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 및 그의 유도체를 수용액 상에서도 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기 또는 루이스 에시드를 이용하여 상온의 수용액 조건 하에서 고리열림 반응을 함으로써, 원팟(One-pot)반응으로 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 고순도와 고수율로 경제적이며 대량 생산하기에 적합한 개선된 신규 제조방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 저가의 출발물질들을 사용하고 있으며, 수용성이기 때문에 유기용매에 잘 녹지 않는 콜린포스페이트를 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 및 그의 유도체와 수용액 상에서도 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기 또는 루이스 에시드를 이용함으로써, 상온의 수용액 조건 하에서 반응이 이루어 지기 때문에 부생성물 없이 정량적으로 합성이 되어 특별한 정제과정이 없이도 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 고순도와 고수율로 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는데 있다.
상기의 목적들을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법은,
하기 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트와 하기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 및 그의 유도체를 수용액 조건 하에서 고리열림 반응을 통하여 원팟(One-pot)반응으로 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 1]
(상기 화학식 1과 3에서 *는 키랄 센터를 의미하며 라세믹 및 광학 이성질체 를 나타내고, R은 수소원자, 벤질기, 벤조일기, 메실기, 트리틸기, 토실기, 노실기 및 탄소원자수가 2~30개를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 탄소를 갖고 있는 아실기를 의미한다.)
이상에서 설명한 바와 같이, 종래의 방법들과 비교하여 본 발명에서는 저가의 출발물질을 사용한다는 장점이 있으며, 원팟(One-pot)반응으로 반응이 이루어져 제조 과정이 편리하고 또한, 수용액 상에서도 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기, 루이스 에시드를 이용함으로써, 상온의 수용액 조건 하에서 반응이 이루어지기 때문에 부반응 없이 정량적으로 화학식 1의 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조할 수 있다. 따라서, 별도의 정제과정이 필요 없이 간편하고 편리한 공정으로 고 순도 및 수율로 화학식 1의 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조할 수 있기 때문에 경제적이며, 저렴한 가격으로 산업적으로 대량생산이 용이하게 되었다. 따라서, 뇌 기능 개선 치료제에 유용하게 이용할 수 있게 되었을 뿐만 아니라 의약품 또는 기능성 건강보조 식품 등에 중요한 원료로 사용될 수 있는 다양한 포스파티딜 콜린 유도체 합성에 유용하게 사용될 수 있게 되었다.
이하 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 콜린포스페이트를 출발 물질로 하여 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하기 위하여, 하기 화학식 2로 표시되는 콜린 포스페이트와 하기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 및 그의 유도체를 수용액 상에서도 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기 또는 루이스 에시드를 이용함으로써, 상온의 수용액 조건 하에서 고리열림 반응을 통하여 원팟(One-pot)반응으로 하기 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 편리하게 제조할 수 있는 공정을 제공한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 1]
(상기 화학식 1과 3에서 *는 키랄 센터를 의미하며 라세믹 및 광학 이성질체를 나타내고, R은 수소원자, 벤질기, 벤조일기, 메실기, 트리틸기, 토실기, 노실기 및 탄소원자수가 2~30개를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 탄소를 갖고 있는 아실기를 의미한다.)
본 발명의 화학식 1에 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 공정을 간략히 나타내면 다음 하기 반응식 5로 정리될 수 있다.
[반응식 5]
(상기 반응식 5에서 *는 키랄 센터를 의미하며 라세믹 및 광학 이성질체를 나타내고, R은 수소원자, 벤질기, 벤조일기, 메실기, 트리틸기, 토실기, 노실기 및 탄소원자수가 2~30개를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 탄소를 갖고 있는 아실기를 의미한다.)
본 발명에 사용되어 지는 출발물질들인 콜린포스페이트 및 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 및 그 유도체들은 상업화되어 있어 비교 적 저렴한 가격으로 여러 회사들로부터 공급을 받을 수 있기 때문에 상업화된 제품들을 이용하였다.
상기 반응식 5에서와 같이 화학식 1의 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 고리열림 반응을 통하여 제조하는 과정에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 및 그의 유도체는 콜린포스페이트를 기준으로 1에서 5당량 바람직하게는 1에서 2당량을 사용하는 것이 적당하다.
고리열림 반응과정에서 무기염기가 사용될 경우 사용되는 무기염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 포타슘바이카보네이트 등이 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨이 적당하며, 반응물을 기준으로 1에서 5당량 바람직하게는 1에서 2당량을 사용 할 수 있다. 이때 반응의 pH가 중요하며 반응의 pH는 3에서 10, 바람직하게는 6에서 8에서 반응하는 것이 바람직하다. 또한, 반응 온도는 0에서 100℃, 바람직하게는 20에서 25℃이며, 반응시간은 2 내지 48시간 바람직하게는 20에서 24시간이 적당하다.
그리고, 고리열림 반응과정에서 루이스 에시드가 사용될 경우에는 사용될 수 있는 루이스 에시드에는 CuI, CuSO4, CuOTf2, SnSO4, AgPF6, AgBH4, Ag2SO4, BF3/Et2O, CsF, ZnOTf2 등이 사용될 수 있고 바람직하게는 CuI, CuSO4가 바람직하며, 반응물을 기준으로 1에서 5당량 바람직하게는 1에서 2당량을 시용하는 것이 적당하다. 이때 반응의 pH가 중요하며 반응의 pH는 3에서 10, 바람직하게는 6에서 8에서 반응하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0에서 100℃, 바람직하게는 20에서 25℃이며, 반응시간은 2내지 24시간 바람직하게는 8에서 10시간이 적당하다.
또한, 상기의 고리열림 반응에 사용되는 반응 용매로는 물, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며, 물을 사용하여 제조하는 것이 바람직하고 필요에 따라 상기의 유기 극성 용매를 소량첨가 하여 혼합 용매 하에서 반응을 진행할 수 있다.
최종적으로, 반응이 완결된 후 반응물을 농축하고 수용액을 가하여 저급 알콜을 사용하여 층 분리하고 농축함으로써 고순도 및 고수율로 화학식 1의 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 저급 알코올은 탄소원자수가 1에서 5개인 알코올이 사용될 수 있는데, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이 사용될 질 수 있다.
상기의 제조방법에 사용되는 출발물질인 콜린포스페이트는 수용성이기 때문에 일반적인 유기용매에 잘 녹지 않아 유기용매를 사용하여 반응할 경우 반응 수율이 낮아 산업화에 많은 어려움이 있을 수 있는데, 본 발명에서는 수용액상에서도 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기 또는 루이스 에시드를 이용하여 상온의 수용액 조건 하에서 반응을 함으로써, 반응성이 우수하여 반응이 정량적으로 진행되어 경제적인 방법으로 화학식 1의 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 고순도와 고수율로 제조할 수 있게 되었 다.
이와 같이 본 발명에 의하면, 종래의 방법들과 비교하여 저가의 출발물질을 사용한다는 장점이 있으며, 원팟(One-pot)반응으로 반응이 이루어져 제조 과정이 편리하고 또한, 수용액 조건하에서도 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기, 루이스 에시드를 사용함으로써. 상온의 수용액 조건 하에도 반응이 이루어지기 때문에 부반응 없이 정량적으로 화학식 1의 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조할 수 있다. 따라서, 종래의 공지된 방법들과 같이 이온교환수지 등을 사용하여 정제하는 별도의 정제과정이 필요 없이 간편하고 편리한 공정으로 고순도 및 고수율로 화학식 1의 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조할 수 있기 때문에 경제적이며, 저렴한 가격으로 산업적으로 대량생산이 용이하게 되었다. 따라서, 뇌기능 개선치료제에 유용하게 이용할 수 있게 되었을 뿐만 아니라 의약품 또는 기능성 건강보조식품 등에 중요한 원료로 사용될 수 있는 다양한 포스파티딜 콜린 유도체 합성에 유용하게 사용될 수 있게 되었다.
이하 실시 예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 하기 실시 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
<비교
실시예
: L-α-
글리세로포스포릴
콜린 클로라이드의 제조(대한민국 공개특허공보 10-2007-0119176)>
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 500ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 63.27g 포스포릴콜린클로라이드(1당량, 288.1mmol)를 189.8ml 에탄올에 용해시킨 후 80℃로 가열하여 환류시켰다. 여기에 40g의 (R))-글리시돌(1.87 당량, 539.9 mmol)을 천천히 첨가한 후 12시간 반응시킨 다음 이소프로필아민을 이용하여 pH를 8.0으로 조절하여 3시간 더 반응시킨 후 냉각시켰다. 얻은 용액을 감압 농축시켜 얻은 농축물을 313.2ml의 물에 용해시킨 후, 156.1g의 sec-부탄올로 3회 세척하였다. 얻은 수층을 감압 농축하여 수분 함량을 5% 이내로 하였다. 여기에 260.4ml의 에탄올을 넣고 80℃로 가열시켜 용해시킨 뒤, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 130.2ml의 이소프로필알콜을 첨가하였고, 얻은 결정을 여과하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린 클로라이드를 50.8g(수율 60 %) 얻었다.
1H NMR (D2O, 300MHz): δ3.18 (s, 9H), 3.41 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.27 (m, 2H).
<
실시예
1 :
라세믹
-α-
글리세로포스포릴
콜린의 제조>
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 콜린포스페이트(1당량, 450 mmol)를 증류수 200ml에 용해 시킨다. 38.25g의 수산화나트륨(2.2당량, 970 mmol)를 증류수 200ml에 녹인 후 이 용액을 상기의 반응물에 천천히 가한다. 상온에서 2시간 교반시키고 이때 pH를 7~8로 유지한 한 후 64.4g의 라세믹 글리시돌(2당량, 900mmol)을 천천히 가한 후 상온에서 24시간 교반시킨다. 반 응이 완료되면 반응액에 100ml의 아세트산에틸을 가하여 반응물을 2회 세척하고, 수층을 감압 농축한다. 그리고, 여기에 100ml의 증류수를 사용하여 완전히 용해 시킨 후 300ml의 에탄올을 첨가하여 에탄올 층을 얻고, 얻은 에탄올을 감압 농축하여 라세믹-α-글리세로포스포릴 콜린 99g( 수율 85 %)을 얻었다.
1H NMR (D2O, 300MHz): δ 3.23(s, 9H), 3.65(m, 4H), 3.91(m, 4H), 4.29(m, 2H)
<
실시예
2 : 광학적으로 활성이 있는 L-α-
글리세로포스포릴
콜린의 제조>
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 콜린포스페이트(1당량, 450 mmol)를 증류수 200ml에 용해 시킨다. 38.25g의 수산화나트륨(2.2당량, 970 mmol)를 증류수 200ml에 녹인 후 이 용액을 상기의 반응물에 천천히 가한다. 상온에서 2시간 교반 시키고 이때 pH를 7~8로 유지한 후 64.4g의 (R)-글리시돌(2당량, 900 mmol)을 천천히 가한 후 상온에서 24시간 교반 시킨다. 반응이 완료 되면 반응액에 100ml의 아세트산에틸을 가하여 반응물을 2회 세척하고, 수층을 감압 농축한다. 그리고, 여기에 100ml의 증류수를 사용하여 완전히 용해 시킨 후 300ml의 에탄올을 첨가하여 에탄올 층을 얻고, 얻은 에탄올을 감압 농축하여 광학적으로 활성이 높은 L-α-글리세로포스포릴 콜린 101g( 수율 87%)을 얻었다. 얻어진 분석 결과는 실시예 1의 분석 결과와 동일하다.
<
실시예
3 :
라세믹
-α-
글리세로포스포릴
콜린의 제조>
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 콜린 포스페이트(1당량, 450mmol)를 증류수 400ml에 용해 시킨다. 여기에 86.7g의 쿠퍼아이오다이드(1당량, 450mmol)를 가한다. 상온에서 1시간 교반시킨 후 상기의 반응물에 64.4g 라세믹-글리시돌(2당량, 900mmol)을 천천히 가한다. 상온에서 10시간 반응시킨다. 반응이 완료되면 반응액에 100ml의 아세트산에틸을 사용하여 2회 세척하고, 수층을 감압 농축한다. 그리고 100ml의 증류수를 사용하여 완전히 용해시킨 후 300ml의 에탄올을 첨가하여 교반시킨 후 규조토를 통과시켜 침전물을 여과를 하고, 에탄올 층을 분리 후 감압 농축하여 라세믹-α-글리세로포스포릴 콜린 104g(89%)을 얻었다. 얻어진 분석 결과는 실시예 1의 분석 결과와 동일하다.
<
실시예
4 : 광학적으로 활성이 있는 L-α-
글리세로포스포릴
콜린의 제조>
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 콜린 포스페이트(1당량, 450mmol)를 증류수 400ml에 용해시킨다. 여기에 86.7g의 쿠퍼아이오다이드(1당량, 450mmol)를 가한다. 상온에서 1시간 교반 시킨 후 상기의 반응물에 64.4g의 광학적으로 순도가 높은 (R)-글리시돌(2당량, 900mmol)을 천천히 가한다. 상온에서 10시간 반응시킨다. 반응이 완료되면 반응액에 100ml의 에틸아세테이트를 사용하여 2회 세척하고, 수층을 감압 농축한다. 그리고 100ml의 증류수를 사용하여 완전히 용해 시킨 후 300ml의 에탄올을 첨가하여 교반 시킨 후 규조토를 통과시켜 침전물을 여과를 하고, 에탄올 층을 분리 후 감압 농축하여 광학적으로 활성이 높은 L-α-글리세로포스포릴 콜린 105g(수율 90%)을 얻었다. 얻어진 분석결과는 실시예 1의 분석결과와 동일하다.
<
실시예
5 :
라세믹
-1-
부티릴
-α-
글리세로
-3-
포스포릴
콜린의 제조>
온도계, 교반기가 부착된 200ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 10g의 콜린 포스페이트(1당량, 45mmol)를 증류수 20ml에 용해시킨다. 3.82g의 수산화나트륨(2.2당량, 97mmol)를 증류수 20ml에 녹인 후 이 용액을 상기의 반응물에 천천히 가한다. 상온에서 2시간 교반 시킨 후 이때 pH를 7~8로 유지한 후 13g의 라세믹 글리시딜 부티레이트(2당량, 900mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드 3ml를 첨가하여 혼합액을 만들고 상기의 반응물에 천천히 가한다. 상온에서 24시간 반응시킨다. 반응이 완료되면 반응액에 10ml의 아세트산에틸을 사용하여 2회 세척하고, 수층을 감압 농축한다. 그리고 10ml의 증류수를 사용하여 완전히 용해시킨 후 30ml의 에탄올을 첨가하여 에탄올 층을 분리 후 에탄올을 감압 농축하여 라세믹-1-부티릴-α-글리세로-3-포스포릴 콜린 9.2g(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (D2O, 300MHz): δ0.92(t, 3H), 1.62(m, 2H), 2.41(m, 2H) 3.21(s, 9H), 3.62(m, 4H), 3.89(m, 1H), 4.04(m, 1H), 4.22(m, 3H)
<
실시예
6 : 광학적으로 활성이 있는 (R)-1-
부티릴
-α-
글리세로
-3-
포스포릴
콜린의 제조>
온도계, 교반기가 부착된 200ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 10g의 콜린 포스페이트(1당량, 45mmol)를 증류수 20ml에 용해 시킨다. 또 다른 100ml 삼각플라스크에 3.82g의 수산화나트륨(2.2당량, 97mmol)를 증류수 20ml에 녹인 후 이 용액을 상기의 반응물에 천천히 가한다. 상온에서 2시간 교반시킨 후 이때 pH가 7~8로 유지한 후 13g의 (R)-글리시딜 부티레이트(2당량, 900mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드 3ml 첨가하여 혼합액을 만들고 상기의 반응물에 천천히 가한다. 상온에서 24시간 반응시킨다. 반응이 완료되면 반응액에 10ml의 아세트산에틸을 사용하여 2회 세척하고, 수층을 감압 농축한다. 그리고 10ml의 증류수를 사용하여 완전히 용해 시킨 후 30ml의 에탄올을 첨가하여 에탄올 층을 분리 후 에탄올을 감압 농축하여 광학적으로 활성이 높은 (R)-1-부티릴-α-글리세로-3-포스포릴 콜린 9.6 g(수율 65%) 얻었다. 얻어진 분석 결과는 실시예 5의 분석 결과와 동일하다.
Claims (10)
- 하기 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트와 하기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 및 그의 유도체를 수용액 조건 하에서 고리열림 반응을 통하여 원팟(One-pot)반응으로 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 1]
(상기 화학식 1과 3에서 *는 키랄 센터를 의미하며 라세믹 및 광학 이성질체를 나타내고, R은 수소원자, 벤질기, 벤조일기, 메실기, 트리틸기, 토실기, 노실기 또는 탄소원자수가 2~30개를 갖는 아실기를 의미한다.) - 제 1항에 있어서,상기 고리열림 반응에서 반응온도가 10에서 60℃에서 상기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서,상기 고리열림 반응에서 반응 pH를 4에서 9로 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서,상기 고리열림 반응을 수용액상에서도 반응에 활성을 증가시켜주는 무기염기 또는 루이스 에시드를 이용하여 수용액 조건 하에서 반응을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제 4항에 있어서,상기 고리열림 반응에서 무기염기를 사용하여 반응을 수행할 경우 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 포타슘바이카보네이트 중의 어느 하나를 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제 4항에 있어서,상기 고리열림 반응에서 루이스 에시드를 사용하여 반응을 수행할 경우 CuI, CuSO4, CuOTf2, SnSO4, AgPF6, AgBH4, Ag2SO4, BF3/Et2O, CsF, ZnOTf2 중의 어느 하나를 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제 4항에 있어서,상기 고리열림 반응에서 물 단독 용매 하에서 수행하거나 또는 필요에 따라 극성 유기용매를 소량첨가 하여 혼합 용매 하에서 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제 7항에 있어서,물과 함께 사용될 수 있는 용매로는 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 아세토나이트릴 중의 어느 하나를 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서,상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 최종적으로 제조하는 과정에서 추출용매로 사용되는 용매가 저급 알코올인 탄소원자수가 1에서 5개인 알코올류를 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제 4항에 있어서,반응온도가 10에서 60℃이고 반응 pH는 4에서 9인 상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130618 Year of fee payment: 4 |
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| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141229 Year of fee payment: 5 |
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| R401 | Registration of restoration | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151228 Year of fee payment: 6 |
|
| R401 | Registration of restoration | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160427 Year of fee payment: 7 |
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| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170619 Year of fee payment: 8 |
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| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190321 Year of fee payment: 10 |
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| R401 | Registration of restoration | ||
| R401 | Registration of restoration |