PT2046726E - Preparação da (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2- trimetilpentanamina - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DA (2R,3R)-3-(3—METOXIFENIL)-N, N,2-TRIMETILPENTANAMINA" A presente invenção é relativa a um processo melhorado para a preparação da (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina, que é um intermediário na preparação do analgésico tapentadol. 0 Tapentadol é a DCI (Denominação Comum Internacional) do mono-hidrocloreto de 3-[(IR,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]-fenol, sendo o composto representado pela fórmula:
tapentadol A estrutura química do tapentadol foi revelada no EP-A-0,693,475 como o composto (+21). A síntese do tapentadol encontra-se descrita no Exemplo 1 e no Exemplo 24, etapas 1 a 3, e encontra-se esquematizada em baixo com os números de compostos como mencionados no referido EP-A-0,693,475. 2
HBrΔΤ
0 precursor sintético do tapentadol no esquema anterior é a (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N, N,2-trimetilpentanamina (o intermediário (+23) no esquema anterior), que se pode obter pela remoção do grupo hidroxi terciário do (2S, 3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, pela transformação consecutiva no halogeneto correspondente com cloreto de tionilo e por posterior remoção do Cl pelo tratamento com boro-hidreto de zinco, cianoboro-hidreto de zinco e/ou cianoboro-hidreto de estanho. Este procedimento tem a desvantagem de o composto halogeneto ser preparado com uma quantidade em excesso de cloreto de tionilo, que é uma agente de cloração agressivo. Além disso, os reagentes de hidrogenação como o boro-hidreto de zinco, o cianoboro- 3 hidreto de zinco e o cianoboro-hidreto de estanho apresentam um risco considerável de incêndio e para a saúde quando empregues à escala industrial. 0 WO-2004/108658 revela um processo alternativo de obter a (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina, ao transformar o (2S,3S)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol numa mistura de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina como esquematizado em baixo.
(2S*3$) <ZH'2R) + (HH2R) (2KM) (2R,3S) A mistura resultante das (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina tem de ser separada nos respectivos estereoisómeros individuais, de modo a obter a (2R, 3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina pretendida, que pode ser depois transformada no tapentadol através, por exemplo, de aquecimento com ácido hidrobrómico concentrado, como descrito no EP-A-0,693,475. 0 WO-2005/000788 revela um processo alternativo de obter a (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina, ao transformar o (2S,3S)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol numa mistura de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina como esquematizando em baixo. 4
ν catalisador Η, ΔΤ/ΔΡ
(2RM) A mistura resultante de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina tem de ser separada nos respectivos estereoisómeros individuais, de modo a obter a (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina pretendida, que pode ser depois transformada no tapentadol, através, por exemplo, de aquecimento com ácido hidrobrómico concentrado, como descrito no EP-A-0,693,475.
Ambos os processos alternativos do WO-2004/108658 e do W0-2005/00078 têm a desvantagem de a [3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina ser obtida na forma de uma mistura dos estereoisómeros (2R,3R) e (2R,3S), que têm de ser separados de modo a obter o estereoisómero (2R,3R) pretendido. O estereoisómero (2R,3S) indesejado não pode ser transformado no estereoisómero (2R,3R) pretendido e tem de ser eliminado 5 como resíduo químico, o que é indesejável em termos económicos seja qual for a escala de produção industrial. A presente invenção tem por objectivo proporcionar um método melhorado de síntese da (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina, que seja mais conveniente e mais eficiente do que os métodos anteriormente conhecidos. A presente invenção atinge este objectivo ao proporcionar um processo melhorado para a preparação da (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina, ou de um respectivo sal de adição ácida, que se caracteriza pelas etapas de a) acilação do (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
com uma agente de acilação; b) hidrogenólise estereosselectiva do composto assim obtido (III)
6 empregando um catalisador apropriado num solvente inerte na reacção na presença de hidrogénio; e c) transformação opcional da (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina assim obtida
num sal de adiçao ácida. 0 agente de acilação da etapa a) é um halogeneto de acilo orgânico ou um anidrido de ácido orgânico seleccionado de anidrido acético, cloreto de acetilo, anidrido trifluoroacético, anidrido cloroacético, cloreto de cloro-acetilo, anidrido dicloroacético, anidrido tricloroacético, anidrido benzóico, cloreto de benzoilo, anidrido ftálico, dicloreto de ftaloilo, dicloreto de tereftaloilo, anidrido succinico, cloreto de succinilo, cloreto de etiloxalilo, cloreto de metiloxalilo, ácido de Meldrum, cloroformato de etilo, cloroformato de metilo, cloreto de acetilsaliciloilo ou qualquer outro agente de acilação apropriado. É possível realizar a reacção de acilação da etapa a) na presença de uma base apropriada, como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou trietilamina, para capturar o ácido libertado durante a reacção.
Selecciona-se o catalisador da etapa b) de um catalisador de paládio ou de outro catalisador apropriado, como, por 7 exemplo, níquel Raney, platina, platina sobre carbono, ruténio ou ródio sobre carbono. 0 catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogéneo, como, por exemplo, Pd(0Ac)2/· PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3) 2CI2, Pd2(dba)3 (tris-(dibenzilidenoacetona)- dipaládio), metalaciclo de paládio-tiometilfenilglutaramida e outros do género, ou um catalisador de Pd heterogéneo, como, por exemplo, paládio sobre carvão, paládio sobre óxidos metálicos, paládio sobre zeólitos. Em termos preferenciais, o catalisador de paládio é um catalisador de Pd heterogéneo, com maior preferência paládio sobre carvão ou paládio sobre carbono (Pd/C). 0 Pd/C é um catalisador recuperável, estável e relativamente barato. Pode ser facilmente separado (filtração) da mistura de reacção, reduzindo assim o risco de vestígios de Pd no produto final. A utilização de Pd/C também evita a necessidade de ligandos, como, por exemplo, ligandos de fosfina, que são caros, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.
Selecciona-se o solvente inerte na reacção da etapa b) dentre éter dietilico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano ou dentre as respectivas misturas.
Numa execução da presente invenção, realiza-se as etapas a) e b) como um procedimento de "síntese de cadinho único". A presente invenção é igualmente relativa a novos compostos com a Fórmula (III) 8 8
(ΠΙ) Ο grupo acilo nos compostos com a Fórmula (III) representa CH3-CO-, CF3-CO-, CH2CI-CO-, CHCI2-CO-, CCI3-CO-, CH3O-CO-CO-, CH3O-CO-, CH3CH2O-CO-, CH3CH2O-CO-CO, f enil-CO- ou meta-ClFCOO-fenil-CO-, se o agente de acilação empregue na preparação dos compostos com a Fórmula (III), como anteriormente definido, for seleccionado de anidrido acético, cloreto de acetilo, anidrido trifluoroacético, anidrido cloroacético, cloreto de cloro-acetilo, anidrido dicloroacético, anidrido tricloroacético, cloreto de metiloxalilo, cloreto de etiloxalilo, cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, anidrido benzóico, cloreto de benzoílo ou cloreto de acetilsaliciloilo.
Preparou-se o material inicial para o processo da presente invenção, ou seja, o (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (composto 4), ao fazer reagir a (2Sj-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-l-propanona (composto 3) com cloreto de etil-magnésio em THF sob as condições de reacção de Grignard.
9 A reacção de reagente de Grignard com o composto cetona (3) introduz um segundo átomo de carbono assimétrico. A reacção de Grignard da (2 S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-l-propanona (composto 3) com um halogeneto de etil-magnésio é altamente estereoespecífica. Determinou-se uma pureza óptica do composto inicial (3) de 98,0%. Analisou-se que o composto (4) apresentava 96,8% do enantiómero (2S,3R) pretendido, menos de 0,4% do enantiómero (2S,3S) e 3,0% do enantiómero (2R,3S). A Tabela 1 apresenta uma lista da pureza estereoisomérica do composto (4) se preparado como acima referido. É possível transformar o composto (4) no composto (5), ao acilar o composto (4) com anidrido trifluoroacético e por meio de posterior hidrogenólise com um catalisador de paládio, recorrendo ao 2-metiltetra-hidrofurano como solvente, num procedimento de "síntese de cadinho único".
A pureza óptica do composto inicial (4) era de 96,8% do enantiómero (2S,3R). Verificou-se que a hidrogenólise após acilação do composto (4) é altamente estereoespecífica relativamente a originar o enantiómero pretendido, o enantiómero (2R,3R), do composto (5) com uma pureza óptica de 96,3%. A produção adicional de sais do composto (5) melhora ainda 10 a pureza óptica do composto (5). Por exemplo, atingiu-se um excesso diastereomérico > 99%, ao transformar o composto (5) no respectivo composto de sal de ácido hidroclórico (6) empregando o 2-propanol como solvente de cristalização.
Tabela 1: Pureza estereoisomérica dos compostos (4), (5) e (6)
Pureza óptica Composto (3) Enantiómero 2S: 98,0 Enantiómero 2R: 2,0 2S, 3R 2S, 3S 2R, 3R 2R, 3S Composto (4) 96,8 < 0,4 - 3,0 Composto (5) ~ < 2,5 96,3 1,2 Composto (6) ~ ~ 99, 7 0,3
Parte experimental.
Exemplo 1: Síntese da 3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-l-propanona (1)
11
Agita-se uma mistura de 1-(3-metoxifenil)-1-propanona (240 g) em 2-propanol (584 mL) à temperatura ambiente. Adiciona-se hidrocloreto de dimetilamina (238,3 g) , a que se segue paraformaldeido (109,5 g) e uma solução aquosa de HC1 (26,5 mL, 35% w/w). Aquece-se a mistura de reacção para a temperatura de refluxo, e agita-se e sujeita-se a mesma a refluxo durante 5 horas. Deixa-se a mistura de reacção arrefecer para os 20°C, e adiciona-se água (730 mL) e tolueno (146 mL). Rejeita-se a fase orgânica superior e adiciona-se uma solução aquosa de NaOH (50% w/w, 175,2 mL) à fase aquosa, enquanto se agita durante 10 minutos e se mantém a temperatura abaixo dos 25°C. Passados 10 minutos, deixa-se que ocorra a separação das fases, isola-se a fase orgânica superior e lava-se a mesma com água (219 mL) . Isola-se e concentra-se a fase orgânica, obtendo-se a 3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-l-propanona na forma de um resíduo oleico (294,9 g).
Exemplo 2: Síntese e isolamento da (2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-l-propanona (3)
12 a) 0 composto (1) (114,7 g) em etanol (50 mL) é adicionado a uma solução de mono-hidrato do ácido L-(-)-dibenzoiltartárico (188,2 g) em etanol (950 mL) , e a mistura de reacção é aquecida para os 38 °C e é agitada durante 48 horas nos 38°C. Em seguida, deixa-se a mistura de reacção arrefecer para os 22°C e agita-se a mesma durante 14 horas nos 22°C. Separa-se o precipitado por filtração, lava-se duas vezes com etanol (50 mL) e seca-se no vácuo a uma temperatura de 40°C, dando origem ao composto (2) (207, 5 g) . b) Suspende-se o composto (2) (202,9 g) em éter metil- terc.-butílico (1 050 mL) e adiciona-se dietilamina (72,4 mL) . Agita-se a suspensão durante 3 horas à temperatura ambiente e remove-se o precipitado por filtração. Concentra-se o filtrado a baixa pressão, dando origem à (2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-l-propanona (3) na forma de um óleo (73,9 g).
Um procedimento alternativo ao procedimento b: c) Suspende-se o composto (2) (312,8 g) em 2-metiltetra- hidrofurano (405 mL) e água (540 mL) . Adiciona-se NH4OH aquoso (93 mL, 51% w/w) e deixa-se em seguida a mistura sob agitação durante 30 minutos. Separa-se as fases e lava-se a fase orgânica superior isolada com água (100 mL) , concentra-se depois a baixa pressão dando origem à (2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-l-propanona (3) na forma de um óleo amarelo (109,0 g). O composto (3), preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, tem tipicamente uma pureza enantiomérica de 97% ou mais. 13
Exemplo 3: Síntese do (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3- metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (4)
Agitou-se uma solução de EtMgCl em THF (242 mL, 2M) e arrefeceu-se a mesma para os 2°C. Adicionou-se lentamente o composto (3) (101,3 g, 0,44 moles) durante um período de 50 minutos, ao mesmo tempo que se manteve a temperatura da mistura de reacção abaixo dos 25°C. Agitou-se a mistura durante 3 horas nos 22°C, embebeu-se depois lentamente numa mistura de água gélida (352 mL) e ácido acético (63,9 mL) . Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se depois NH40H aquoso (98,8 mL, 51% w/w) e, em seguida, sujeitou-se a agitação durante 10 minutos à temperatura ambiente. Separa-se as fases e a fase orgânica superior isolada é depois lavada com água (44 mL), a mesma é em seguida concentrada a baixa pressão até ao estado seco dando origem ao (2S, 3.R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (4) na forma de um óleo amarelo, o qual se solidifica após permanecer à temperatura ambiente (112,0 g). O composto (4), preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 4, contém 96,8% do enantiómero (2S,3R) pretendido, 14 menos de 0,4% do enantiómero (2S,3S) e 3,0% do enantiómero (2R,3S).
Exemplo 4 : Síntese da (2R, 3R) -3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina (5)
1) (CF^CO)oO 2Me-THF 2) Pd/C 10% H2 a) Uma solução do composto (4) (50,3 g) dissolvido em 2-metiltetra-hidrofurano (120 mL) foi agitada e arrefecida para os 5°C. Em seguida, adicionou-se lentamente anidrido trifluoroacético (30,6 mL) durante um período de 10 minutos, enquanto se manteve a temperatura da mistura de reacção abaixo dos 20°C. Após a adição, deixou-se a mistura de reacção sob agitação durante 1 hora nos 20°C. b) Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão activo (molhado a 50%) (2,52 g), agitou-se a mistura de reacção nas 800 rpm e sujeitou-se a uma pressão de 2 atmosferas (202,65 kPa) com gás de hidrogénio. Aqueceu-se a mistura de reacção para os 40°C e agitou-se durante 4 horas nos 40°C. Deixou-se a mistura arrefecer para os 20°C e filtrou-se sob atmosfera de nitrogénio. Lavou-se o filtro com 2-metiltetra-hidrofurano (10 mL). Adicionou-se água (160 mL) ao filtrado e agitou-se a mistura, em seguida adicionou-se uma solução aquosa de NaOH (28,6 mL, 50% w/w) durante um período de 10 minutos, enquanto se manteve a temperatura abaixo dos 20°C. Permitiu-se a separação da fase orgânica e da fase aquosa, 15 isolou-se a fase orgânica e lavou-se com água (50 mL) , e procedeu-se a concentração a baixa pressão até ao estado seco, dando origem à (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetil-pentanamina (5) na forma de um óleo incolor (46,10 g) · O composto (5), preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 5, contém 96,3% do enantiómero (2R,3R) pretendido, 2,5% do enantiómero (2S,3S) e 1,2% do enantiómero (2R,3S).
Seguindo um procedimento análogo ao descrito em a), mas substituindo o anidrido trifluoroacético por cloreto de acetilo ou cloreto de etiloxalilo, e adicionando trietilamina à mistura de reacção, deu-se origem aos compostos (7) e (8), respectivamente. Transformou-se os referidos compostos (7) e (8) no composto (8) seguindo o procedimento anterior b).
16
Exemplo 5: Síntese do mono-hidrocloreto da (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina (6) 16
. HC1 (6)
Dissolveu-se o composto (5) (23,0 g) em 2-propanol (50 mL) e agitou-se à temperatura ambiente. Depois, adicionou-se lentamente uma solução de HC1 em 2-propanol (20,3 g, 17,9% w/w) durante um período de 5 minutos. A mistura foi alimentada com o composto (6) (10 mg) e deixou-se a mistura de reacção sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi arrefecida para uma temperatura de 0°C e foi agitada durante 4 horas. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com 2-propanol (5 mL) e secou-se sob vácuo, dando origem ao mono-hidrocloreto de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina (6) na forma de um sólido branco (22,9 g). O composto (6), preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, contém 99,7% do enantiómero (2R,3R) pretendido e 0,3% do enantiómero (2R,3S).
Lisboa, 7 de Abril de 2010
Claims (13)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar a (2.R, 3.R)-3-(3-metoxifenil) -N,N,2-trimetil-pentanamina, ou um respectivo sal de adição ácida, que contempla as etapas de a) acilação do (2S, 3R)-1-(dimetilamino)-3-(3- metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
com um agente de acilação; b) hidrogenólise do composto assim obtido (III), em que acilo representa CH3-CO-, CF3-CO-, CH2C1-C0-, CHC12- C0-, CC13-C0-, CH30-C0-, ch3ch2o-co-, ch3o-co-co, CH3CH20-C0-C0-, fenil-CO- ou meta-CH3COO-fenil-CO-,
empregando um catalisador apropriado num solvente inerte na reacção na presença de hidrogénio; e c) transformação opcional da (2R,3R)-3-(3- 2 metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina assim obtida
num sal de adiçao ácida.
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de acilação da etapa a) é um halogeneto de acilo orgânico ou um anidrido de ácido orgânico.
3. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que o halogeneto de acilo orgânico ou o anidrido de ácido orgânico é seleccionado dentre anidrido acético, cloreto de acetilo, anidrido trifluoroacético, anidrido cloroacético, cloreto de cloro-acetilo, anidrido dicloroacético, anidrido tricloroacético, anidrido benzóico, cloreto de benzoilo, anidrido ftálico, dicloreto de ftaloilo, dicloreto de tereftaloilo, anidrido succinico, cloreto de succinilo, cloreto de etiloxalilo, cloreto de metiloxalilo, ácido de Meldrum, cloroformato de etilo, cloroformato de metilo ou cloreto de acetilsaliciloilo.
4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que o anidrido de ácido é o anidrido trifluoroacético.
5. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que o halogeneto de acilo orgânico é o cloreto de acetilo ou o cloreto de etiloxalilo. 3
6. Um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que o catalisador da etapa b) é seleccionado de níquel Raney, paládio, paládio sobre carbono, platina, platina sobre carbono, ruténio ou ródio sobre carbono, ou de outro catalisador apropriado qualquer.
7. Um processo de acordo com a reivindicação 6, em que o catalisador é paládio sobre carbono.
8. Um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que o solvente inerte na reacção da etapa b) é seleccionado de éter dietílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano ou das respectivas misturas.
9. Um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que a (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetil-pentanamina é transformada no seu respectivo sal de adição do ácido hidroclórico.
10. Um processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que se realiza as etapas a) e b) numa reacção de cadinho único.
11. Um composto com a Fórmula (III), em que acilo representa CH3-CO-, CF3-CO-, CH2C1-C0-, CHC12-C0-, CC13-CO-, CH3O-CO-, CH3CH2O-CO-, CH3O-CO-CO, CH3CH20-C0-C0-, fenil-CO- ou meta-CH3COO-fenil-CO-. 4
(ΠΙ)
12 . Um re
13 . Um re CH: composto com ívindicação 11, a Fórmula (III) de acordo com em que acilo representa CF3-CO-. a composto com a Fórmula (III) de acordo com a Ívindicação 11, em que acilo representa CH3-CO- ou íCH20-C0-C0- . Lisboa 7 de Abril de 2010
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