CN101495447B - (2r,3r)-3-(3-甲氧苯基)-n,n,2-三甲基戊胺的制备 - Google Patents

(2r,3r)-3-(3-甲氧苯基)-n,n,2-三甲基戊胺的制备 Download PDF

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本发明涉及用于(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺制备的改进方法，(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺是用于制备镇痛药他喷他多的中间体。

Description

(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺的制备
本发明涉及用于(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺制备的改进方法，(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺是用于镇痛药他喷他多制备的中间体。
他喷他多是3-[(1R，2R)-3-(二甲氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚单盐酸盐的INN(国际非专利药品名称)，该化合物用下式表示：
Figure GSB00000693199200011
他喷他多的化学结构在EP-A-0,693,475中作为化合物(+21)被公开。在实施例1和实施例24的步骤1到3中描述了他喷他多的合成，并且下文将通过使用所述EP-A-0,693,475中所提到的化合物编号来概述他喷他多的合成。
Figure GSB00000693199200012
Figure GSB00000693199200021
以上流程中他喷他多的合成前体是(2R，3R)-3-(3-甲氧基-苯基)-N，N，2-三甲基戊胺(以上流程中的中间体(+23))，该化合物可通过利用亚硫酰氯将(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇连续转化成相应的卤化物以去掉其上叔羟基及随后通过硼氢化锌、氰基硼氢化锌和/或氰基硼氢化锡处理去除氯来获得。这一程序的缺点在于卤化物是通过使用过量的强氯化剂亚硫酰氯制得的。而且在工业规模上使用诸如硼氢化锌、氰基硼氢化锌和氰基硼氢化锡的氢化试剂具有相当大的火灾和健康危险。
WO-2004/108658公开了一种通过将(2S，3S)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇转化成(2R，3R)和(2R，3S)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺的混合物来获得(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺的替代方法，所述方法如下所概述。
Figure GSB00000693199200022
必须将所得的(2R，3R)和(2R，3S)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基-戊胺混合物分离成它的单个立体异构体以便获得所需的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺，随后例如可如EP-A-0693475中所描述与浓氢溴酸加热来将(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺转化成他喷他多。
WO-2005/000788公开了一种通过将(2S，3S)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇转化成(2R，3R)和(2R，3S)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺的混合物来获得(2R，3R)-3-(3-甲氧基-苯基)-N，N，2-三甲基戊胺的替代方法，所述方法如下所概述。
Figure GSB00000693199200031
必须将所得的(2R，3R)和(2R，3S)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺混合物分离成它的单个立体异构体以便获得所需的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺，随后例如可如EP-A-0693475中所描述与浓氢溴酸加热来将(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺转化成他喷他多。
WO-2004/108658和WO-2005/00078两个替代方法都具有的缺点在于得到的3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺为(2R，3R)和(2R，3S)立体异构物的混合物，必须将该混合物分离以获得所需的(2R，3R)立体异构体。不需要的(2R，3S)立体异构体不能被转化成所需的(2R，3R)立体异构体且不得不作为化学废物处理掉，这对于任何工业规模的生产在经济上都是不可取的。
本发明的目的在于提供用于合成(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺的改进方法，与以前所知的方法相比该方法更方便更有效。
本发明通过提供用于(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺或其酸加成盐制备的改进方法来实现发明目的，其特征在于以下步骤
a)用酰化剂将(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇
Figure GSB00000693199200041
酰化；
b)在氢的存在下在反应-惰性的溶剂中使用合适的催化剂将由此所得的化合物(III)
Figure GSB00000693199200042
立构选择性氢解；和
c)任选将由此所得的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺
Figure GSB00000693199200043
转化成酸加成盐。
步骤a)中的酰化剂是选自醋酸酐、乙酰氯、三氟醋酸酐、氯乙酸酐、氯代乙酰氯、二氯醋酸酐、三氯乙酸酐、苯甲酸酐、苯甲酰氯、邻苯二甲酸酐、邻苯二甲酰二氯(phtaloyl dichloride)、对苯二甲酰二氯、琥珀酸酐、琥珀酰氯、草酰氯单乙酯、草酰氯单甲酯、Meldrum’s酸、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、乙酰水杨酰氯或其他合适的酰化剂的有机酰卤或有机酸酐。
步骤a)的酰化反应可在合适的碱(例如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺)存在下进行以捕获反应期间释放出的酸。
步骤b)的催化剂选自钯催化剂或任何其他合适的催化剂如拉尼镍、铂、披铂碳、钌或披铑碳。
钯(Pd)催化剂可以是均相Pd催化剂例如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba3)(三(二亚苄基丙酮)合二钯)、硫代甲基苯基戊二酰胺钯金属嵌入环化合物(palladiumthiomethylphenylglutaramide metallacycle)等等，或非均相Pd催化剂如披钯木炭、披钯金属氧化物、披钯沸石。优选钯催化剂是非均相Pd催化剂，更优选地是披钯木炭或披钯碳(Pd/C)。Pd/C是可回收的催化剂，稳定且相对便宜。它可从反应混合物中轻易分离(过滤)出来由此减小了痕量的Pd留在终产物中的风险。Pd/C的使用还避免需要配体，例如膦配体，膦配体昂贵、有毒且是合成产品的污染物。
步骤b)中的反应-惰性的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或它们的混合物。
本发明的实施方案中，步骤a)和b)作为“一锅(one-pot)合成法”程序实施。
本发明还涉及式(III)的新化合物
Figure GSB00000693199200051
当用于制备上文所述式(III)化合物的酰化剂选自醋酸酐、乙酰氯、三氟醋酸酐、氯乙酸酐、氯代乙酰氯、二氯醋酸酐、三氯乙酸酐、草酰氯单甲酯、草酰氯单乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、苯甲酸酐、苯甲酰氯或乙酰水杨酰氯时，式(III)化合物中的酰基代表CH3-CO-、CF3-CO-、CH2Cl-CO-、CHCl2-CO-、CCl3-CO-、CH3O-CO-CO-、CH3O-CO-、CH3CH2O-CO-、CH3CH2O-CO-CO-、苯基-CO-或间-CH3COO-苯基-CO-。
本发明方法的起始物料，即(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇(化合物4)，通过在THF中将(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1-丙酮(化合物3)与氯化乙基镁在格氏反应条件下反应来制得。
Figure GSB00000693199200061
格氏试剂与酮化合物(3)的反应引入了第二不对称碳原子。(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1-丙酮(化合物3)与卤化乙基镁的格氏反应具高度立体特异性。起始化合物(3)的光学纯度为98.0％。经过分析，化合物(4)包含96.8％的所需的(2S，3R)对映异构体、小于0.4％的(2S，3S)对映异构体和3.0％的(2R，3S)对映异构体。表1列出了如上述制备而得的化合物(4)的立体异构体纯度。
通过用三氟醋酸酐将化合物(4)酰化及随后使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂以“一锅合成法”的程序用钯催化剂氢解，可将化合物(4)转化成化合物(5)。
起始化合物(4)的光学纯度是96.8％(2S，3R)对映异构体。化合物(4)酰化后的氢解对于给予具96.3％光学纯度的化合物(5)的所需的对映异构体(2R，3R)-对映异构体具高度立体特异性。
化合物(5)的加成盐的形成进一步提高了化合物(5)的光学纯度。
例如，通过使用2-丙醇作为结晶化溶剂将化合物(5)转化成其盐酸盐化合物(6)来实现大于99％的非对映体过量。
Figure GSB00000693199200071
表1：化合物(4)、(5)和(6)的立体异构体纯度
Figure GSB00000693199200072
实验部分
实施例1：3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1-丙酮(1)的合成
Figure GSB00000693199200073
环境温度下搅拌2-丙醇(584ml)与1-(3-甲氧苯基)-1-丙酮(240g)的混合物。加入二甲胺盐酸盐(238.3g)，然后加入多聚甲醛(109.5g)和HCl的水溶液(26.5ml，35％w/w)。将反应混合物加热到回流温度并搅拌，回流5小时。让反应混合物冷却到20℃，并加入水(730ml)和甲苯(146ml)。弃去上面的有机层并将NaOH的水溶液(50％w/w，175.2ml)加入到水层同时搅拌10分钟并将温度保持在低于25℃。10分钟后分离各层，将上面的有机层分离出并用水(219ml)洗。将有机层分离出并浓缩以获得油状残留物形式的3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1-丙酮(294.9g)。
实施例2：(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1-丙酮(3)的 合成与分离
Figure GSB00000693199200081
a)将乙醇(50ml)中的化合物(1)(114.7g)加入到L-(-)-二苯甲酰-酒石酸一水合物(188.2g)的乙醇(950ml)溶液中并将该反应混合物温热到38℃并在38℃下搅拌48小时。然后让该反应混合物冷却到22℃并在22℃下搅拌14小时。将沉淀物滤出，用乙醇(50ml)洗涤两次并在40℃的温度下真空干燥，得到化合物(2)(207.5g)。
b)将化合物(2)(202.9g)悬浮在甲基-叔丁基醚(1050ml)中并加入二乙胺(72.4ml)。环境温度下将该悬浮液搅拌3小时并通过过滤将沉淀物移除。减压情况下将滤液浓缩，得到油状的(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1-丙酮(3)(73.9g)
程序b的替代程序：
c)将化合物(2)(312.8g)悬浮在2-甲基四氢呋喃(405ml)和水(540ml)中。加入NH4OH的水溶液(93ml，51％w/w)，然后将该混合物搅拌30分钟。分离各层并将该分离的上部有机层用水(100ml)洗，然后减压浓缩，得到黄色油状的(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1-丙酮(3)(109.0g)。
根据实施例2程序制备的化合物(3)通常具有97％或更高的对映异构体纯度。
实施例3：(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇 (4)的合成
将EtMgCl的THF溶液(242ml，2M)搅拌并冷却到2℃。
将化合物(3)(101.3g，0.44mol)缓慢加入(为时50分钟)，同时将反应混合物的温度保持在低于25℃。22℃下将该混合物搅拌3小时，然后在冰-水(352ml)和醋酸(63.9ml)的混合物中缓慢冷却。在环境温度下将该混合物搅拌30分钟，然后将NH4OH的水溶液(98.8ml，51％w/w)加入并在环境温度下搅拌10分钟。
分离个层并将此分离的上部有机层用水(44ml)洗，然后减压浓缩至干，得到黄油状的(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇(4)，环境温度下静置后固化(112.0g)。
根据实施例4的程序制备的化合物(4)包含96.8％的所需的(2S，3R)对映异构体、少于0.4％(2S，3S)对映异构体和3.0％的(2R，3S)对映异构体。
实施例4：(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺(5)的合成
Figure GSB00000693199200092
a)将溶解在2-甲基四氢呋喃(120ml)中的化合物(4)(50.3g)的溶液搅拌并冷却到5℃。然后将三氟醋酸酐(30.6ml)缓慢加入(为时10分钟)，同时将反应混合物的温度保持在低于20℃。加入后，20℃下将该反应混合物搅拌1小时。
b)加入披钯(10％)炭(50％湿)(2.52g)，在800rpm下搅拌该反应混合物并用氢气加压到2个大气压(202.65kPa)。将该反应混合物加热到40℃并在40℃下搅拌4小时。让该混合物冷却到20℃并在氮保护气氛下过滤。用2-甲基四氢呋喃(10ml)洗过滤器。将水(160ml)加入到滤液并搅拌该混合物，然后加入NaOH的水溶液(28.6ml，50％w/w)(为时10分钟)，同时将温度保持在低于20℃。将有机层和水层分离，将有机层分离出并用水(50ml)洗，并减压浓缩至干，得到无色油状的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基-戊胺(5)(46.10g)。
根据实施例5的程序所制备的化合物(5)包含96.3％的所需的(2R，3R)对映异构体、2.5％的(2S，3S)对映异构体和1.2％的(2R，3S)对映异构体。
使用如a)中所述类似程序但用乙酰氯或草酰氯单乙酯代替三氟醋酸酐并将三乙胺加入到反应混合物中，分别得到化合物(7)和(8)。使用上述程序b)将所述化合物(7)和(8)转化成化合物(8)。
Figure GSB00000693199200101
实施例5：(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺单盐酸盐(6) 的合成
Figure GSB00000693199200111
将化合物(5)(23.0g)溶解在2-丙醇(50ml)中并在环境温度下搅拌。然后缓慢加入HCl的2-丙醇溶液(20.3g，17.9％w/w)(为时5分钟)。将该混合物用化合物(6)(10mg)播晶种并在环境温度下将反应混合物搅拌1小时。将该混合物冷却到0℃并搅拌4小时。将沉淀物滤出，用2-丙醇(5ml)洗并真空干燥，得到白色固体状的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺单盐酸盐(6)(22.9g)。
根据实施例6的程序所制备的化合物(6)包含99.7％的所需的(2R，3R)对映异构体和0.3％的(2R，3S)对映异构体。

Claims (11)

1.一种用于制备(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基-戊胺或其酸加成盐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用酰化剂将(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇
酰化；
b)在氢的存在下在反应-惰性的溶剂中使用合适的催化剂将由此所得的化合物(III)
Figure FSB00000978731100012
氢解，所述酰基代表CH3-CO-、CF3-CO-、CH2Cl-CO-、CHCl2-CO-、CCl3-CO-、CH3O-CO-CO-、CH3O-CO-、CH3CH2O-CO-、CH3CH2O-CO-CO-、苯基-CO-或间-CH3COO-苯基-CO-；和
c)任选将所述由此所得的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺
Figure FSB00000978731100013
转化成酸加成盐。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)中所述酰化剂是有机酰卤或有机酸酐。
3.权利要求2的方法，其中所述有机酰卤或有机酸酐选自醋酸酐、乙酰氯、三氟醋酸酐、氯乙酸酐、氯代乙酰氯、二氯醋酸酐、三氯乙酸酐、苯甲酸酐、苯甲酰氯、草酰氯单乙酯、草酰氯单甲酯、氯甲酸乙酯、或氯甲酸甲酯。
4.权利要求3的方法，其中所述有机酸酐是三氟醋酸酐。
5.权利要求3的方法，其中所述有机酰卤是乙酰氯或草酰氯单乙酯。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤b)中所述催化剂选自拉尼镍、钯、披钯碳、铂、披铂碳、钌或披铑碳。
7.权利要求6的方法，其中所述催化剂是披钯碳。
8.权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤b)中所述反应-惰性的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或它们的混合物。
9.权利要求1至5中任一项的方法，其中将(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺转化成其相应的盐酸加成盐。
10.权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤a)和b)用一锅法反应完成。
11.式(III)的化合物，
Figure FSB00000978731100021
其中酰基代表CF3-CO-。
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