CN102477016B - 他喷他多的中间体的合成与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他喷他多的关键中间体：(1R，2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷类化合物的制备方法，以及应用这个关键中间体制备他喷他多及衍生物的方法。

Description

他喷他多的中间体的合成与应用
技术领域
本发明涉及一种合成他喷他多的新中间体的制备方法，以及该关键中间体在制备他喷他多及衍生物中的应用。
背景技术
EP0693475揭示了具有优异镇痛活性和非常好耐受性的1-苯基-3-二甲胺基丙烷类活性化合物，特别是他喷他多，结构式如式(III)所示，
化学名称为(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸，已于2008年11月上市，是由德国Gruenenthal公司研制的一个新型兼有MOR(μ-阿片受体)激动和NE(去甲肾上腺素)再摄取抑制双重作用方式的中枢镇痛药，用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛。
研究结果显示，他喷他多对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良效，其效能介于吗啡和曲马朵之间，比等效镇痛剂量的强阿片类药吗啡更能改善副作用(尤其是胃肠副作用)，且比其更不易产生镇痛耐受和躯体依赖。同时，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，双重作用由单一分子起作用，比弱阿片类药曲马多(左旋、右旋对映异构体的外消旋混合物，起MOR激动和NE重吸收抑制作用的是不同构型的对映异构体分子及其代谢产物)有更好的疗效。他喷他多将在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。
文献已经报道的他喷他多合成方法主要有以下3种：①欧洲专利(EP693475)介绍了最早的合成方法，以1-二甲胺基-2-甲基-3-戊酮为起始原料，与间甲氧基溴化镁发生格氏反应，经手性柱分离，卤化，还原脱卤，再脱去保护基制得未成盐的他喷他多，收率约为17％。此法原料利用率低，手性收率低。②专利(WO2004108658，WO2005000788)对方法①进行了改进，在手性柱分离得到(2S，3S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇后，脱水，催化氢化，再过柱分离，脱保护基制得未成盐的他喷他多，收率约为35％。此法克服路线①的缺点，但酸化后会形成顺式和反式烯，再催化氢化得到(2R，3R)和(2R，3S)构型化合物比例约为4∶1，仍需过柱分离，且浪费严重，经济效益差。合成路线①与②如下所示：
合成路线①与②
③欧洲专利(WO2008012283)介绍了一种较优的合成方法，以间甲氧基苯丙酮为原料，与二甲胺盐酸盐反应生成消旋化合物，经CIDT动态拆分过程形成光活(2S)-3-二甲氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮，经格氏反应、酰化、氢解脱酯基，再脱去保护基，酸化成盐得到他喷他多，总收率约49％。此法克服上述两种路线的缺点，操作简单，收率较高，但在消旋化合物动态拆分形成光活(2S)-3-二甲氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮时，反应时间长，且产率仅为64％，R-构型产物不能再利用，浪费比较严重。合成路线如下所示：
合成路线③
发明内容
文献报道的他喷他多及其中间体使用传统拆分方法难以得到，本发明针对现有技术的不足，对他喷他多合成工艺进行了进一步研究，发明了一种以(1R，2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷类化合物为关键中间体合成他喷他多的路线，此关键中间体中的两个手性中心是由手性辅基控制的不对称合成得到。整个路线操作简单，原料利用率高，产物手性纯度高，总收率比已报道最优方法高。
本发明提供了一种合成他喷他多的新中间体：(1R，2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷类化合物，结构式如式(I)所示：
其中，
R1为常用酚羟基保护基，
优选的酚羟基保护基选自C1-6烷基，选自含有六个碳原子的饱和或不饱和的，支链或无支链的烷基；优选的选自C2-6烷基；更优选的选自C2-5烷基；更优选的选自C3-5烷基；更优选的选自C4-5烷基。
其中优选的C1-6饱和烷基选自甲基，乙基，异丙基，环丙基甲基，环己基；
优选的C1-6不饱和烷基选自烯丙基，炔丙基；
更优选的C1-6烷基选自甲基。
优选的酚羟基保护基选自取代的甲基，取代基选自C1-6饱和烷基，C1-6饱和烷氧基，苄氧基；更优选的选自叔丁基甲氧基甲基，苄氧基甲基；
优选的酚羟基保护基选自取代或非取代的苄基，取代基选自C1-4饱和烷基、C1-4饱和烷氧基、硝基、卤素；选自苄基，2，6-二甲基苄基，4-甲氧基苄基，邻硝基苄基，2，6-二氯苄基，
优选的酚羟基保护基选自取代硅烷基，取代基选自取代基选自C1-4饱和烷基、苯基；选自三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，
更优选的酚羟基保护基选自甲基，苄基，三甲基硅基。
R2为COR3；CH2R4，
其中，R3为-OH；-OC1-6烷基；卤素；-NH2；-NHC1-6烷基；-NC1-6C1-6烷基；手性辅基，
优选的手性辅基选自联萘酚类，酰基磺内酰胺类，吡咯烷类，噁唑酮类，嘧啶酮类等手性辅基；
优选的联萘酚类手性辅基选自S-氨基联萘酚，S-乙酰联萘酚，S-丙酰联萘酚；
优选的酰基磺内酰胺类手性辅基选自L-(+)-樟脑磺酰胺，L-(+)-羟基樟脑磺酰胺；
优选的吡咯烷类手性辅基选自S-2-甲氧基甲基吡咯烷，S-2-乙氧基甲基吡咯烷；
优选的吡咯烷类手性辅基选自R-4-苯基-2-噁唑烷酮，R-4-苄基-2-噁唑烷酮，R-4-异丙基-2-噁唑烷酮，(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮；
优选的嘧啶酮类手性辅基选自S-2-叔丁基-4-嘧啶酮，S-2-异丙基-4-嘧啶酮；
最优选的R3选自OH，Cl，R-4-苯基-2-噁唑烷酮。
R4为常用离去基团，
本发明所指的常用离去基团，选自
Cl，Br，I，NO2；
-OSO2CH3，-OSO2 CHnX3-n并且n为0-3的自然数X为卤素，-OSO2Ph，-OSO2C6H4CH3；更优选的选自-OSO2CF3，-OSO2Ph，-OSO2C6H4CH3
OCOC1-6烷基，OCOC1-6卤素取代的烷基，OCOOC1-6烷基，OCOOC1-6卤素取代的烷基；优选OCOC1-6卤素取代的烷基选自OCOCF3，OCOCH2Cl，OCOCHCl2，OCOCCl3；
其中优选I，-OSO2CH3，-OSO2CF3，-OSO2Ph，-OSO2C6H4CH3；
更优选-OSO2CH3。
本发明提供了合成(1R，2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷类化合物的方法，包括以下步骤：
(1)、以间位氧代的肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到相应的酯或酰胺；
(2)、步骤(1)所得产物与格氏试剂及CuBr发生1，4-加成反应，由手性辅基诱导生成第一个手性中心；
(3)、步骤(2)所得产物与烷基碘，位阻大的碱性试剂反应，在羰基α位引入第二个手性中心；
(4)、步骤(3)所得产物发生水解反应、和/或酰化反应、和/或还原反应、和/或取代反应。
根据本发明，步骤(1)所用的手性辅基为联萘酚，酰基磺内酰胺，吡咯烷，噁唑酮，嘧啶酮类等手性辅基，优选S-氨基联萘酚，S-乙酰联萘酚，S-丙酰联萘酚，L-(+)-樟脑磺酰胺，L-(+)-羟基樟脑磺酰胺，S-2-甲氧基甲基吡咯烷，S-2-乙氧基甲基吡咯烷，R-4-苯基-2-噁唑烷酮，R-4-苄基-2-噁唑烷酮，R-4-异丙基-2-噁唑烷酮，(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，S-2-叔丁基-4-嘧啶酮，S-2-异丙基-4-嘧啶酮，更优选R-4-苯基-2-噁唑烷酮。
根据本发明，步骤(2)所用的格氏试剂为乙基格氏试剂；此反应在CuBr存在下得到1，4-加成产物，可以使用CuBr-Me2S复合物，也可以使用CuBr，加入二甲硫醚溶剂；反应在低温，无水条件下进行，所述的低温为-78-0℃，优选-45℃，所述的无水有机溶剂为无水乙醚，无水四氢呋喃，无水异丙醚，无水甲苯的一种或几种混合，优选无水四氢呋喃。
根据本发明，步骤(3)所用的烷基碘为碘甲烷；所述的位阻大的强碱为二异丙基氨基锂，二异丁基氨基锂，二(三甲基硅基)氨基锂(钠，钾)，二(三乙基硅基)氨基锂，异丙基环己基氨基锂，四甲基哌啶锂，优选二(三甲基硅基)氨基锂；反应在低温，无水条件下进行，所述的低温为-78-0℃，优选-45℃，所述的无水有机溶剂为无水乙醚，无水四氢呋喃，无水异丙醚，无水甲苯的一种或几种混合，优选无水四氢呋喃。
根据本发明，步骤(4)的反应物-含手性辅基的新中间体发生水解反应生成新中间体酸，酸可发生酰化，还原，取代反应生成新中间体酰卤，酰胺，醇，酯类化合物，这些新中间体之间可以发生水解，酰化，还原，取代中的一个或几个反应转化成其他新中间体。
本发明提供了他喷他多及衍生物，其结构式如式(II)所示：
其中
R1为氢或常用酚羟基保护基，
优选的酚羟基保护基选自C1-6烷基，选自含有六个碳原子的饱和或不饱和的，支链或无支链的烷基；优选的选自C2-6烷基；更优选的选自C2-5烷基；更优选的选自C3-5烷基；更优选的选自C4-5烷基。
其中优选的C1-6饱和烷基选自甲基，乙基，异丙基，环丙基甲基，环己基；
优选的C1-6不饱和烷基选自烯丙基，炔丙基；
更优选的C1-6烷基选自甲基。
优选的酚羟基保护基选自取代的甲基，取代基选自C1-6饱和烷基，C1-6饱和烷氧基，苄氧基；更优选的选自叔丁基甲氧基甲基，苄氧基甲基；
优选的酚羟基保护基取代或非取代的苄基，取代基选自C1-4饱和烷基、C1-4饱和烷氧基、硝基、卤素；选自苄基，2，6-二甲基苄基，4-甲氧基苄基，邻硝基苄基，2，6-二氯苄基，
优选的酚羟基保护基取代硅烷基，取代基选自取代基选自C1-4饱和烷基、苯基；选自三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，
最优选的R1选自氢，甲基，苄基，三甲基硅基。
R5为C1-6饱和或不饱和的，支链或无支链的烷基；
优选的选自C2-6烷基；进一步优选的选自C2-5烷基；再一步优选的选自C3-5烷基；更优选的选自C4-5烷基。
其中优选的C1-6饱和烷基选自甲基，乙基，异丙基，环丙基，正丁基。
优选的C1-6不饱和烷基选自乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，
更优选甲基。
本发明还提供了制备他喷他多及衍生物的方法，其合成步骤包括以光学纯的式(I)中间体为原料，这些新中间体除酰胺外通过水解，取代，氧化，酰化反应中的一个或几个反应生成酰胺，然后再发生还原反应、脱去保护基、成盐制得他喷他多及其衍生物。
一种优选的合成他喷他多的合成路线如下所示：
Aux为手性辅基
他喷他多的新合成路线
除非另有说明，本发明所指的常用酚羟基保护基，选自Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts编著，John Wiley & Sons Inc出版的《Protective Groups inOrganic Synthesis》：246-287页所述的酚羟基保护基，其中优选甲基，乙基，异丙基，环丙基甲基，环己基，烯丙基，炔丙基，叔丁基甲氧基甲基，苄氧基甲基，苄基，2，6-二甲基苄基，4-甲氧基苄基，邻硝基苄基，2，6-二氯苄基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，更优选甲基，苄基，三甲基硅基。
本发明所指的手性辅基，选自林国强，陈耀全，陈新滋编著，科学出版社出版的《手性合成-不对称反应及其应用》中所述的能与羰基相连的各类手性辅基，优选S-氨基联萘酚，S-乙酰联萘酚，S-丙酰联萘酚，L-(+)-樟脑磺酰胺，L-(+)-羟基樟脑磺酰胺，S-2-甲氧基甲基吡咯烷，S-2-乙氧基甲基吡咯烷，R-4-苯基-2-噁唑烷酮，R-4-苄基-2-噁唑烷酮，R-4-异丙基-2-噁唑烷酮，(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，S-2-叔丁基-4-嘧啶酮，S-2-异丙基-4-嘧啶酮，更优选R-4-苯基-2-噁唑烷酮。
本发明所指的常用离去基团，选自
Cl，Br，I，NO2；
-OSO2CH3，-OSO2 CHnX3-n并且n为0-3的自然数X为卤素，-OSO2Ph，-OSO2C6H4CH3；-OSO2CF3，-OSO2Ph，-OSO2C6H4CH3
OCOC1-6烷基，OCOC1-6卤素取代的烷基，OCOOC1-6烷基，OCOOC1-6卤素取代的烷基；优选OCOC1-6卤素取代的烷基选自OCOCF3，OCOCH2Cl，OCOCHCl2，OCOCCl3；
其中优选I，-OSO2CH3，-OSO2CF3，-OSO2Ph，-OSO2C6H4CH3；
更优选-OSO2CH3。
本发明所述的C1-6烷基，选自含有六个碳原子的饱和或不饱和的，支链或无支链的烷基；优选的选自C2-6烷基；更优选的选自C2-5烷基；更优选的选自C3-5烷基；更优选的选自C4-5烷基。
其中优选的C1-6饱和烷基选自甲基，乙基，异丙基，环丙基，正丁基。
优选的C1-6不饱和烷基选自乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，
更优选甲基。
具体实施方式
下面结合具体的实施例来对本发明进行阐述。
实施例
实施例1(E，4R)-3-(3′-间甲氧基苯基)丙烯酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮
3L圆底烧瓶中加入65g间甲氧基肉桂酸，用2L四氢呋喃溶解，0℃下加入94g三乙胺，再加入44g特戊酰氯，混合物搅拌1h，加入15.5g氯化锂，再分四次加入R-4-苯基-2-噁唑烷酮(13.5g×4)，0℃反应1h，室温反应1h，抽滤，浓缩，残渣用乙酸乙酯/水萃取分层，有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，再加入600ml乙醚，缓慢升温，搅拌，过滤得97g白色固体，产率为92％。
TOF-MS(m/z)：324[M+1]。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ：7.93(d，1H，J＝18.0Hz)，7.76(d，1H，J＝18.0Hz)，7.45-7.28(m，6H)，7.20(d，1H)，7.11(s，1H)，6.96(d，1H)，5.57(dd，1H)，4.75(t，1H)，4.33(dd，1H)，3.85(s，3H)
mp：156-158℃
实施例2(3′R，4R)-3-(3′-间甲氧基苯基)戊酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮
100ml三颈瓶中放入2.46g镁条，20ml无水四氢呋喃，搅拌下缓慢滴加溴乙烷的无水四氢呋喃溶液(10.14g，20ml)，保持反应处于回流状态，溴乙烷加完后，加热回流1h。
1L圆底烧瓶中加入18.95g溴化亚酮-二甲硫醚复合物，100ml无水四氢呋喃，降温至-45℃，缓慢滴加上述制好的格氏试剂，滴加完毕后反应2h，再加入(E，4R)-3-(3′-间甲氧基苯基)丙烯酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮的无水四氢呋喃溶液(20g，200ml)，反应4h，用10％的NH4Cl溶液终止反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用水，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，减压浓缩蒸干，得18.9g白色固体，产率为87％。
TOF-MS(m/z)：354[M+1]。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ：7.36-7.15(m，6H)，6.78-6.71(m，3H)，5.27(dd，1H)，4.52(t，1H)，4.20(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.44(dd，1H)，3.14(dd，1H)，3.05(m，1H)，1.61(m，2H)，0.75(t，3H)
mp：110-114℃
实施例3(2′R，3′R，4R)-3-(2′-甲基-3′-间甲氧基苯基)戊酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮
500ml圆底烧瓶中加入13g(3′R，4R)-3-(3′-间甲氧基苯基)戊酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮，用100ml无水四氢呋喃溶解，降温至-45℃，缓慢滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1M)40ml，反应2h，缓慢滴加碘甲烷的无水四氢呋喃溶液(5.48g，50ml)，反应2h，升温至-20℃反应2d，加10％的NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用水，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，减压浓缩蒸干，过柱纯化，得10.8g白色固体，产率为80％。
TOF-MS(m/z)：368[M+1]。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ：7.33-7.18(m，6H)，6.78(m，3H)，4.88(dd，1H)，4.23(m，1H)，4.04(t，1H)，3.98(dd，1H)，3.81(s，3H)，2.65(m，1H)，1.89(m，1H)，1.54(m，1H)，1.20(d，3H)，0.71(t，3H)
mp：74-76℃
实施例4(2R，3R)-2-甲基-3-间甲氧基苯基戊酸
500ml圆底烧瓶中加入6.72g(2′R，3′R，4R)-3-(2′-甲基-3′-间甲氧基苯基)戊酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮，用四氢呋喃/水(150ml/50ml)溶解，降温至0℃，搅拌下加入12.52g 30％的双氧水，再加入1.54g氢氧化锂，保持温度在0-25℃反应10h，降温至0℃，加10％的Na2SO3溶液终止反应，用NaHCO3溶液调Ph9-10，蒸干四氢呋喃，用二氯甲烷萃取，弃去有机层，再将水相酸化，调Ph1-2，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减压浓缩蒸干，得到4g淡黄色液体，产率为99％。
TOF-MS(m/z)：223[M+1]。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ：10.80(s，1H)，7.18(t，1H)，6.72(m，3H)，3.75(s，3H)，2.73(m，1H)，2.65(m，1H)，1.76(m，1H)，1.61(m，1H)，1.16(d，3H)，0.73(t，3H)
[α]589 20＝-18.05°(1.01，甲醇)
实施例5(2R，3R)-2-甲基-3-间甲氧基苯基戊酰氯
100ml圆底烧瓶中加入1.8g(2R，3R)-2-甲基-3-间甲氧基苯基戊酸，用20ml苯溶解，搅拌下加入0.64g吡啶，再缓慢滴加4.83g二氯亚砜，混合物加热至50℃反应1h，减压浓缩，残余液加20ml苯，再减压浓缩，加无水乙醚20ml，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色液体。
实施例6(2R，3R)-3-间甲氧基苯基-N，N，2-三甲基戊酰胺
100ml圆底烧瓶中加入(2R，3R)-2-甲基-3-间甲氧基苯基戊酰氯，加入无水乙醚10ml，滴加二甲胺的无水乙醚溶液(0.365g，10ml)，室温搅拌1.5h，用5ml 1M盐酸溶液洗，弃去有机相，水相加乙醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，减压浓缩蒸干，得到1.97g淡黄色液体，产率为98％。
TOF-MS(m/z)：250[M+1]。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ：7.10(t，1H)，6.68(m，3H)，3.71(s，3H)，2.84(m，1H)，2.70(m，1H)，2.64(s，6H)，1.84(m，1H)，1.44(m，1H)，1.12(d，3H)，0.65(t，3H)
[α]589 20＝-67.10°(1.01，甲醇)
实施例7(2R，3R)-2-甲基-3-间甲氧基苯基戊醇
100ml圆底烧瓶中加入1.9g(2R，3R)-2-甲基-3-间甲氧基苯基戊酸，用30ml无水四氢呋喃溶解，冰浴下缓慢注入9ml硼烷-四氢呋喃溶液(1M)，加完后缓慢升至室温搅拌10h，降温至0℃，缓慢滴加水和醋酸(1∶1)的混合溶液，至无气泡产生，减压蒸除溶剂，搅拌下缓慢滴加饱和碳酸钠溶液，搅拌10min，用乙醚萃取，水层用乙醚洗，合并有机层，再用饱和碳酸钠洗，硫酸镁干燥，减压浓缩蒸干，得到1.34g淡黄色液体，产率为75％。
TOF-MS(m/z)：209[M+1]。
实施例8甲磺酸(2R，3R)-2-甲基-3-间甲氧基苯基戊酯
50ml圆底烧瓶中加入1.0g(2R，3R)-2-甲基-3-间甲氧基苯基戊醇，用20ml二氯甲烷溶解，冰浴下缓慢加入0.61g甲磺酰氯和0.73g三乙胺，反应完毕，过滤，加水萃取，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，减压浓缩蒸干，得到1.35g淡黄色液体，产率为98％。
TOF-MS(m/z)：287[M+1]。
实施例9(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊胺
100ml圆底烧瓶中加入1.1g(2R，3R)-3-间甲氧基苯基-N，N，2-三甲基戊酰胺，用30ml无水四氢呋喃溶解，缓慢注入0.54g硼烷-二甲硫醚溶液，室温搅拌1h，加热回流1h，降温至0℃，缓慢滴加甲醇至溶液澄清，搅拌10min，减压蒸除溶剂，加5ml四氢呋喃，再加入10ml 6M盐酸溶液，升温至50℃搅拌5h，蒸除四氢呋喃，加入NaOH颗粒，调Ph10-12，加乙酸乙酯搅拌10min，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，减压浓缩蒸干，得到0.99g淡黄色液体，产率为95％。
TOF-MS(m/z)：236[M+1]。
1H NMR(CDCl3)δ：7.32-7.24(m，1H，CH)，6.81-6.75(t，3H，3×CH)，3.86(s，1H，CH3)，2.43-2.36(m，1H，CH)，2.10(s，6H，2×CH3)，2.08-1.80(m，3H，CH，CH2)，1.76-1.59(m，2H，CH2)，1.02(d，J＝7.3Hz，3H，CH3)，0.81-0.76(t，3H，CH3)。
[α]589 20＝-32.8°(1.04，甲醇)
实施例10(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚
50ml圆底烧瓶中加入1.365g(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊胺，加入6ml甲基磺酸，搅拌下加入1.30gL-蛋氨酸，加热至75℃，反应16h，降至室温，缓慢加水3.5ml，加32％w/w NaOH溶液约8ml，调ph10-12，保持温度低于50℃，加乙酸乙酯5ml，搅拌15min，分离出有机相，用水洗，活性炭脱色30min，过滤，硫酸镁干燥，滤液减压浓缩，得到1.15g淡黄色油状液体，产率为90％。
TOF-MS(m/z)：222[M+1]。
1H NMR(CDCl3)δ：8.37(s，1H，OH)，7.15-7.01(t，1H，CH)，6.67-6.58(m，3H，3×CH)，2.36-2.24(m，1H，CH)，2.18(s，6H，2×CH3)2.18-2.01(m，1H，CH2中的1H)，1.92-1.82(m，1H，CH)，1.79-1.68(m，1H，CH2中的1H)，1.62-1.44(m，2H，CH2)，0.98-0.96(d，J＝6.7Hz，3H，CH3)，0.72-0.68(t，3H，CH3)。
[α]589 20＝-39.2°(1.00，甲醇)，ee％为99％。
实施例11(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
25ml圆底烧瓶中加入0.5g(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚，用5ml THF溶解，室温搅拌下加入含HCl的THF溶液(1.88g，4.6％w/w)，然后降温至0℃搅拌3h，过滤，得到0.56g白色粉末状固体，产率为97％。
TOF-MS(m/z)：222[M+1]。
1H NMR(D2O)δ：7.42-7.37(t，1H，CH)，6.96-6.87(m，3H，3×CH)，3.03-2.95(m，1H，CH)，2.89(s，3H，CH3)，2.84(s，3H，CH3)，2.50-2.38(m，1H，CH2中的1H)，2.38-2.25(m，1H，CH)，2.04-1.85(m，1H，CH2中的1H)，1.79-1.58(m，2H，CH2)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H，CH3)，0.82-0.77(t，3H，CH3)。
mp199-201℃，[α]589 20＝-39.2°(1.00，甲醇)，ee％为99％。

Claims (4)

1.一种(1R,2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示： 
其中, 
R1为C1-6烷基； 
R2为COR3； 
R3选自-OH；-OC1-6烷基；卤素；-NH2；-NHC1-6烷基；-NC1-6C1-6烷基；噁唑烷酮手性辅基； 
所述的噁唑烷酮类手性辅基选自R-4-苯基-2-噁唑烷酮；R-4-苄基-2-噁唑烷酮；R-4-异丙基-2-噁唑烷酮；(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮； 
所述的(1R,2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷类化合物不包括：(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺，(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸甲酯。 
2.根据权利要求1所述的(1R,2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷类化合物，其特征是：R1选自甲基，乙基，异丙基。 
3.制备如权利要求1所述的(1R,2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷类化合物的方法，其特征是包括以下步骤： 
(1)、以间位氧代的肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到相应的酰胺； 
(2)、步骤(1)所得产物与格氏试剂发生1，4-加成反应，由手性辅基诱导生成第一个手性中心； 
(3)、步骤(2)所得产物与烷基碘，位阻大的碱性试剂反应，在羰基α位引入第二个手性中心； 
(4)、步骤(3)所得产物发生水解反应、和/或酰化反应、和/或取代反应； 
其中， 
步骤(1)中的手性辅剂选自R-4-苯基-2-噁唑烷酮，R-4-苄基-2-噁唑烷酮，R-4-异丙基-2-噁唑烷酮，(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮； 
步骤(2)中的格式试剂为乙基格氏试剂； 
步骤(3)中烷基碘为碘甲烷，所述的位阻大的强碱为二异丙基氨基锂，二异丁基氨基锂，二(三甲基硅基)氨基锂(钠，钾)，二(三乙基硅基)氨基锂，异丙基环己基氨基锂，四甲基哌啶锂。 
4.一种合成他喷他多的方法，合成路线如下所示： 
其中R1的限定同权利要求1，Aux为噁唑烷酮类手性辅基，选自R-4-苯基-2-噁唑烷酮；R-4-苄基-2-噁唑烷酮；R-4-异丙基-2-噁唑烷酮；(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮。 
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CN103787898B (zh) * 2014-01-17 2016-05-25 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种他喷他多的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1829681A (zh) * 2003-06-06 2006-09-06 格吕伦塔尔有限公司 取代的3－芳基－丁基－胺化合物的制备方法
CN101495447A (zh) * 2006-07-24 2009-07-29 詹森药业有限公司 (2r,3r)-3-(3-甲氧苯基)-n,n,2-三甲基戊胺的制备
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WO2011092719A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1829681A (zh) * 2003-06-06 2006-09-06 格吕伦塔尔有限公司 取代的3－芳基－丁基－胺化合物的制备方法
CN101495447A (zh) * 2006-07-24 2009-07-29 詹森药业有限公司 (2r,3r)-3-(3-甲氧苯基)-n,n,2-三甲基戊胺的制备
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