CN105152989B

CN105152989B - 一种(1r,2r)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的制备方法

Info

Publication number: CN105152989B
Application number: CN201510588997.1A
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 王新龙
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2015-09-16
Filing date: 2015-09-16
Publication date: 2017-05-10
Anticipated expiration: 2035-09-16
Also published as: CN105152989A

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体为一种(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的合成方法。本发明将2‑(N‑取代氧甲酰基‑取代苯甲酰氨基)乙酸酯经重排获得2‑取代氧甲酰胺基‑3‑取代苯基‑3‑氧代丙酸酯；经过不对称转移氢化伴随动态动力学拆分获得(2S,3S)‑α‑取代氨基‑β‑羟基酯，再经构型翻转和脱保护获得(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇，本发明条件温和，操作简便，光学纯度高，适合工业化生产。

Description

一种(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法。

背景技术

(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇是合成氨基醇类抗生素氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考的重要中间体。其结构式如(I)所示：

式中R₁为甲巯基、甲亚砜基、甲砜基或硝基。

美国专利(US3927054)报道了采用对甲砜基苯甲醛与甘氨酸通过Aldol缩合合成DL-threo-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的路线。在Aldol反应中，采用氨水为碱、硫酸铜为催化剂，在温和条件下缩合高非对映选择性地得到了苏式的DL-threo-对甲砜基苯丝氨酸，基本上没有赤式非对映异构体的存在，然后再通入H₂S气体去铜离子、酯化得DL-threo-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。随后经d-酒石酸拆分，以41％的拆分收率得到了光学纯的D-threo-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，再酯基还原获得光学纯的化合物(I)。此路线采用拆分方法，收率较低。

颜国和(中国医药工业杂志，1992，23，433-436)等报道了将拆分无效体L-threo对甲砜基苯丝氨酸乙酯转化为D-threo-构型的有效方法。无效体L-threo构型通过水解、成盐消旋化，酯化即得到外消旋体，再经(+)-酒石酸拆分后获得的所需D-threo构型，经过酯化、还原得到化合物(I)。虽然L-构型的产物可以通过消旋化，循环利用，但工序太复杂，收率低等。

印度Sudalai等(Tetrahedron,2006,62,10202-10207.)报道了以对甲巯基苯甲醛为起始原料，与乙烯基溴化镁进行格氏反应，过硫酸氢钾复合盐氧化，动力学拆分，胺甲酰化，烯烃羟胺化，碱水解开环得到(I)。该路线采用不对称Sharpless环氧化进行动力学拆分构建所需的手性中心，但收率低，反应条件苛刻。

中国专利(CN1743308)报道了以甲巯基苯甲醛为起始原料，HNL酶催化的不对称羟氰化反应为关键手性技术的制备(I)的合成路线。首先，对甲巯基苯甲醛与氰化钠经(R)-羟氰裂解酶催化进行不对称羟氰化反应。随后，经羟基保护、缩合、水解等，再经羰基二咪唑关环，氰基水解、酯化、还原,甲巯基经间氯过氧苯甲酸氧化、开环、氢化脱苄获得(I)。此路线采用酶催化建立手性中心，获得很好的立体选择性，但步骤太长，多次使用剧毒和昂贵试剂，总收率较低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种便于工业化生产的(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法。

本发明提供的(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法，是将2-(N-取代氧甲酰基-取代苯甲酰氨基)乙酸酯经重排获得2-取代氧甲酰胺基-3-取代苯基-3-氧代丙酸酯；经过不对称转移氢化伴随动态动力学拆分获得(2S,3S)-α-取代氨基-β-羟基酯；再经构型翻转和脱保护获得(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。具体步骤为：

(1)化合物2-(N-(取代氧甲酰基)-取代苯甲酰胺基)乙酸酯(II)在碱存在下于有机溶剂中经N→C重排反应，制得2-取代氧甲酰胺基-3-取代苯基-3-氧代丙酸酯(III)；

(2)化合物(III)在甲酸盐、表面活性剂存在下，于水中经配体钌催化剂催化不对称转移氢化伴随着动态动力学拆分，制得(2S,3S)-3-羟基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(IV)；

(3)化合物(IV)在碱作用下与甲磺酰氯在有机溶剂中经酯化反应，制得(2S,3S)-3-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(V)；

(4)化合物(V)于有机溶剂中经硼氢化物还原酯基，制得(1S,2R)-1-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(4-(取代苯基)-3-丙醇(VI)；

(5)化合物(VI)在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)存在下于有机溶剂中与乙酸经S_N2亲核取代反应，制得(1R,2R)-1-乙酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(4-(取代苯基)-3-丙醇(VII)；

(6)化合物(VII)在溶剂中经碱水解，制得(1R,2R)-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(取代苯基)-1,3-丙二醇(VIII)；

(7)化合物(VIII)在溶剂中经酸水解，制得(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)。

其合成路线如式所示：

式中，R₁为甲巯基、甲亚砜基、甲砜基或硝基，R₂为C₁-C₄烷基，R₃为C₁-C₄烷基或苄基。

本发明中，化合物(II)可通过与Org.Lett.2013,15,1342-1345中描述的类似方法制得。

本发明步骤(1)中，由化合物(II)经N→C重排反应制备得化合物(III)时，所使用的碱，如叔丁醇钾或二异丙基氨基锂。所使用的有机溶剂，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或和N,N-二甲基甲酰胺。化合物(II)与碱的摩尔比为1:1～2。反应温度为-80℃～25℃，反应时间为0.1～3h。

本发明步骤(2)中，由化合物(III)通过不对称转移氢化伴随着动态动力学拆分制备化合物(IV)中，所使用的甲酸盐为甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂或甲酸铵。所使用的表面活性剂为吐温20，十二烷基磺酸钠或十六烷基三甲基溴化铵。所使用的钌配体催化剂为二价钌盐与手性1,2-二苯基配体原位形成的催化剂；所使用的1,2-二苯基配体为(S,S)-BnDPAE、(S,S)-BnDPEN或(S,S)-TsDPEN。所使用的二价钌盐为二氯苯基钌二聚体或二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体。二价钌盐与手性1,2-二苯基配体的摩尔比为1:(2～3)。化合物(III):甲酸盐:表面活性剂:钌配体催化剂的摩尔比为1:(2～15):(0.1～0.5):(0.01～0.2)。反应温度为0℃～40℃。反应时间为12～48h。

本发明步骤(3)中，由化合物(IV)与甲磺酰氯在有机溶剂中经酯化制备化合物(V)中，所使用碱为无机碱或有机碱，无机碱为钾或钠的氢氧化物(氢氧化钠或氢氧化钾)、钾或钠的碳酸氢盐或钾或钠的碳酸盐(碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾)，有机碱为C₁-C₄三取代胺(三乙胺或二异丙基乙胺)或吡啶。所使用的有机溶剂为C₁-C₄的卤代烃(二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，四氯化碳)、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯。化合物(IV):甲磺酰氯:碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1～3)。反应温度为-20℃～25℃。反应时间为0.5～6h。

本发明步骤(4)中，由化合物(V)通过氢化还原酯基制备化合物(VI)中，所使用有机溶剂为C₁-C₄醇(甲醇，乙醇或异丙醇)或四氢呋喃。所使用的硼氢化物为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钙。化合物(V)与硼氢化物的摩尔比为1:(1～5)。反应温度为0℃～40℃。反应时间为1～6h。

本发明步骤(5)中，在碱DBU作用下，化合物(VI)与乙酸经S_N2亲核取代反应制备化合物(VII)中，所使用有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。化合物(VI):DBU:乙酸的摩尔比为1:(0.5～1.5):(1～3)。反应温度为60℃～150℃。反应时间为6～24h。

本发明步骤(6)中，在化合物(VII)碱水解制备化合物(VIII)中，所使用的碱为钾或钠的氢氧化物(氢氧化钠或氢氧化钾)、钾或钠的碳酸氢盐(碳酸氢钠或碳酸氢钾)、钾或钠的碳酸盐(碳酸钠或碳酸钾)、C₁～C₄醇钾或C₁～C₄醇钠(甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钾)。所使用溶剂为水、C₁～C₄醇(甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇)、四氢呋喃、乙腈，或上述溶剂任意比例组成的混合溶剂。化合物(VII)与碱的摩尔比为1:(0.05～2)。反应温度为0℃～35℃。反应时间为0.5～4h。

本发明步骤(7)中，在化合物(VIII)脱保护制备化合物(I)中，所使用的酸为三氟乙酸、盐酸、甲磺酸。所使用溶剂为水、C₁～C₄卤代烃(二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)、C₁～C₄醇(甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇)、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或二氧六环，或上述溶剂任意比例组成的混合溶剂。化合物(VIII)与酸的摩尔比为1:(1～10)。反应温度为0℃～35℃。反应时间为0.5～4h。

本发明的最佳条件为：

制备化合物(III)时，所使用的有机溶剂优选为四氢呋喃。所使用的碱优选为叔丁醇钾。化合物(II)与碱的摩尔比为1:(1.1～1.5)。反应温度为-20℃～20℃。反应时间为0.5～1h。

制备化合物(IV)时，所使用的甲酸盐优选为甲酸钠。所使用的表面活性剂优选为吐温20。所使用的钌配体催化剂优选为二氯苯基钌二聚体与(S,S)-BnDPAE配体原位形成的催化剂。化合物(III):甲酸盐:表面活性剂:钌配体催化剂的摩尔比为1:(5～10):(0.1～0.3):(0.05～0.1)。反应温度为10℃～30℃。反应时间为20～30h。

制备化合物(V)时，所使用碱优选为碳酸钾或三乙胺。所使用的有机溶剂优选为二氯甲烷或四氢呋喃。化合物(IV):甲磺酰氯:碱的摩尔比为1:(1～1.2):(1.5～2)。反应温度为0℃～20℃。反应时间为0.5～2h。

制备化合物(VI)时，所使用有机溶剂优选为乙醇或四氢呋喃。所使用的硼氢化物优选为硼氢化锂或硼氢化钙。化合物(V)与硼氢化物的摩尔比为1:(2～3)。反应温度为15℃～25℃。反应时间为2～3h。

制备化合物(VII)时，所使用有机溶剂优选为乙酸乙酯或甲苯。化合物(VI):DBU:乙酸的摩尔比为1:(0.8～1.2):(1.5～2.5)。反应温度为70℃～110℃。反应时间为8～12h。

制备化合物(VIII)时，所使用溶剂优选为水或甲醇。所使用的碱优选为甲醇钠或碳酸钾。化合物(VII)与碱的摩尔比为1:(0.5～2)。反应温度为10℃～25℃。反应时间为1～2h。

制备化合物(I)时，所使用溶剂优选为水或二氯甲烷。所使用的酸为三氟乙酸和盐酸。化合物(VIII)与酸的摩尔比为1:(2～3)。反应温度为10℃～25℃。反应时间为1～2h。

本发明克服了现有技术的诸多不足，反应条件温和，操作简便，收率高，具有一定的工业化生产前景。

具体实施方式

以下实施例更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。

(一)、2-((N-叔丁氧甲酰胺基)-3-(4-甲砜基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(III)的制备

实施例1、将化合物(II)2-(N-叔丁氧甲酰胺基)-4-(甲砜基苯甲酰胺)乙酸乙酯(制备方法参照Org.Lett.2013,15,1342-1345)(38.5g,0.1mol)溶于200mL干燥四氢呋喃中，氮气置换，混合体系冷却至0℃，滴加入叔丁醇钾(14.6g,0.13mol)的干燥四氢呋喃溶液，滴毕，升至20℃反应0.5小时。反应毕，重新冷却至0℃，用15％的柠檬酸水溶液中和至pH＝7，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压回收溶剂得白色固体(III)(36.5g,95％)，化合物(III)直接进行下一步反应，纯度为99.8％(HPLC)，M.p.＝101-103℃；IR(neat):ν_max(cm^-1)3354,2982,2931,1736,1680,1511,1278,1149,1004,961,777,728；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.28(d,J＝8.0Hz,2H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),5.89(dd,J＝6.8Hz,17.6Hz,2H),4.20(q,2H),3.10(s,3H),1.46(s,9H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ192.7,167.3,155.9,146.0,139.6,131.2,128.8,82.0,63.8,60.7,45.3,29.2,14.9；HRMS calcd for C₁₇H₂₃NNaO₇S[M+Na]⁺m/z 408.1093,found m/z408.1086。

实施例2将化合物(II)(38.5g,0.1mol)溶于200mL干燥四氢呋喃中，氮气置换，混合体系冷却至-10℃，滴加入叔丁醇钾(16.8g,0.15mol)的干燥四氢呋喃溶液，滴毕，升至0℃反应0.6小时。反应毕，用0.5当量盐酸中和至pH＝7，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压回收溶剂得白色固体(III)(36.5g,95％)。 ¹H NMR,¹³C NMR和HRMS与实施例1一致。

实施例3将化合物(II)(38.5g,0.1mol)溶于300mL干燥四氢呋喃中，氮气置换，混合体系冷却至-20℃，滴加入叔丁醇钾(16.8g,0.15mol)的干燥四氢呋喃溶液，滴毕，升至20℃反应1小时。反应毕，用0.5当量盐酸中和至pH＝7，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压回收溶剂得白色固体(III)(36.5g,95％)。 ¹H NMR,¹³C NMR和HRMS与实施例1一致。

(二)、(2S,3S)-3-羟基-2-(叔丁基氧甲酰胺基)-3-(4-甲砜基苯基)丙酸乙酯(IV)的制备

实施例1将[RuCl₂(benzene)]₂(102mg,0.2mmol)，(S,S)-BnDPAE(206mg,0.68mmol)，吐温20(470mg,1.36mmol)和5mL水加入到25mL三口瓶中，氮气置换，混合体系加热至40℃反应1小时，冷却至室温。将化合物(III)(2.62g,6.8mmol)和无水甲酸钠(4.62g,68mmol)加入到25mL三口瓶中，氮气置换，再将上述制备的催化剂用注射器转移至体系中，混合体系在15℃反应30小时。反应毕，加入乙酸乙酯(40mL)稀释，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(40mL),无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物经乙酸乙酯重结晶得白色固体(IV)(2.2g,85％)。M.p.＝160-161.5℃.；[α]_D ^20.8+25.1(c 1.0,EtOH)；IR(neat):ν_max(cm^-1)3384,2976,2934,1690,1508,1302,1141,1026,956,838,771,659；HPLC(Daicel AD-H,hexanes/isopropanol＝85/15,0.4mL/min,detection at 225nm,30℃):t_R(major)＝58.1min,t_R(minor)＝60.3min；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),5.32(dd,6,8Hz,4.4Hz,2H),4.72(d,J＝2.0Hz,1H),4.48(d,J＝2.0Hz,1H),4.19(q,2H),3.06(s,3H),1.46(s,9H),1.24(t,J＝8.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ169.3,157.5,156.7,146.2,140.1,127.5,81.4,75.0,62.4,60.1,44.7,28.5,14.3；HRMScalcd for C₁₇H₂₅NNaO₇S[M+Na]⁺m/z 410.1249,found m/z 410.1243。

实施例2将[RuCl₂(benzene)]₂(51mg,0.1mmol)，(S,S)-BnDPAE(206mg,0.68mmol)，吐温20(235mg,0.68mmol)和5mL水加入到25mL三口瓶中，氮气置换，混合体系加热至40℃反应1小时，冷却至室温。将化合物(III)(2.62g,6.8mmol)和无水甲酸钠(4.62g,68mmol)加入到25mL三口瓶中，氮气置换，再将上述制备的催化剂用注射器转移至体系中，混合体系在25℃反应20小时。反应毕，加入乙酸乙酯(40mL)稀释，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(40mL),无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物经乙酸乙酯重结晶得白色固体(IV)(2.2g,85％)。¹H NMR,¹³C NMR和HRMS与实施例1一致。

(三)、(2S,3S)-3-羟基-3-甲磺酰基-2-(叔丁基氧甲酰胺基)-3-(4-甲砜基苯基)丙酸乙酯(V)的制备

实施例1在室温下，将化合物(IV)(7.7g,20mmol)溶于干燥二氯甲烷(150mL)，氮气置换，加入三乙胺(4.0g,40mmol)，混合体系冷却至10℃，滴加甲磺酰氯(2.75g,24mmol)。滴毕，升温至20℃反应2小时。反应毕，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液加入饱和食盐水(200mL)淬灭，水相加入二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，淡黄色残留物加入石油醚打浆(50mL×3)，得白色固体(V)(8.9g,95％)。M.p.＝119-120℃,[α]_D ^21.8+43.3(c 1.0,MeOH,ee>99％)；HPLC(Daicel AD-H,hexanes/isopropanol＝80/20,0.5mL/min,detection at 225nm,30℃:t_R(major)＝72.3min,t_R(minor)＝73.9min；IR(neat):ν_max(cm^-1)3461,3362,3003,2926,1674,1513,1355,1288,1146,956,844,774,640；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(s,1H),5.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.76(d,J＝7.2Hz,1H),4.28(q,2H),4.19(q,2H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),1.37(s,9H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)； ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ167.0,127.1,126.9,79.9,61.8,57.8,43.8,38.2,27.6,13.4；HRMS calcd for C₁₈H₂₇NNaO₉S₂[M+Na]⁺m/z488.1025,found m/z 488.1017。

实施例2在室温下，将化合物(IV)(7.7g,20mmol)溶于干燥二氯甲烷(150mL)，氮气置换，加入三乙胺(3.0g,30mmol)，混合体系冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(2.29g,20mmol)。滴毕，升温至20℃反应0.5小时。反应毕，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液加入饱和食盐水(200mL)淬灭，水相加入二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，淡黄色残留物加入乙酸乙酯打浆(50mL×3)，得白色固体(V)(8.9g,95％)。¹HNMR,¹³C NMR和HRMS与实施例1一致。

实施例3在室温下，将化合物(IV)(7.7g,20mmol)溶于干燥四氢呋喃(150mL)，氮气置换，加入三乙胺(4.0g,40mmol)，混合体系冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(2.29g,20mmol)。滴毕，升温至15℃反应0.5小时。反应毕，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液加入饱和食盐水(200mL)淬灭，水相加入二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，淡黄色残留物加入乙酸乙酯打浆(50mL×3)，得白色固体(V)(8.9g,95％)。¹HNMR,¹³C NMR和HRMS与实施例1一致。

(四)、(1S,2R)-1-甲磺酰氧基-2-(叔丁基氧甲酰胺基)-1-(4-甲砜基苯基)-3-丙醇(VI)的制备

实施例1在室温下，将硼氢化钾(1.62g,30mmol)和无水氯化锂(1.27g,30mmol)加入到100mL三口瓶中，加入干燥四氢呋喃(80mL)，氮气置换，混合体系加热回流2小时，冷却至室温，静置。将化合物(V)(4.65g,10mmol)加入到100mL三口瓶中，氮气置换，冷却至0℃，将上述新制的硼氢化锂溶液滴加至反应瓶中。滴毕，升温至15℃反应3小时。反应毕，加入30mL水室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯提取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物(石油醚/乙酸乙酯＝1:1,v/v)重结晶得白色针状晶体(VI)(3.6g,84％)。M.p.＝139.7-141.5℃；[α]_D ²²+34.6(c 1.0,MeOH,)；IR(neat):ν_max(cm^-1)3461,3362,3003,2928,1674,1513,1358,1291,1149,1066,961,846,779；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),5.95(d,J＝4.4Hz,1H),5.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.06(bs,1H),3.63-3.74(q,2H),3.07(s,3H),2.98(s,3H),1.37(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ146.5,140.6,127.8,81.8,75.4,62.8,60.5,45.1,28.8,14.6；HRMS calcd forC₁₆H₂₅NNaO₈S₂[M+Na]⁺m/z 446.0919,found m/z 446.0901。

实施例2在室温下，将硼氢化钠(0.75g,20mmol)和无水氯化钙(1.1g,10mmol)加入到100mL三口瓶中，加入干燥四氢呋喃(80mL)，氮气置换，混合体系加热回流2小时，冷却至室温，静置。将化合物(V)(4.65g,10mmol)加入到100mL三口瓶中，氮气置换，冷却至0℃，将上述新制的硼氢化锂溶液滴加至反应瓶中。滴毕，升温至25℃反应2小时。反应毕，加入30mL水室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯提取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物(石油醚/乙酸乙酯＝1:1,v/v)重结晶得白色针状晶体VI(3.2g,76％)。¹HNMR,¹³C NMR和HRMS与实施例1一致。

(五)、(1R,2R)-1-乙酰氧基-2-(叔丁基氧甲酰胺基)-1-(4-甲砜基苯基)-3-丙醇(VII)的制备

实施例1在室温下，将DBU(1.7g,11.2mmol)和乙酸(2.1g,35mmol)加入到100mL三口瓶中，加入乙酸乙酯(40mL)，氮气置换，混合体系室温搅拌1小时。加入化合物(VI)(5.92g,14mmol)，混合体系加热至70℃反应12小时。反应毕，冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，混合体系加入2.0当量盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:2,v/v)得白色固体(VII)(2.1g,78％)。M.p.＝127-129℃；[α]_D ^20.3-1.1(c 1.0,EtOH).d.r.>20:1(¹HNMR does not show the erythro isomer’s signals)；IR(neat):ν_max(cm^-1)3529,3373,2977,1721,1693, 1511,1283,1255,1141,1055,765；HPLC(Daicel AD-H,hexanes/isopropanol＝70/30,1.0mL/min,detection at 225nm,30℃):t_R(minor)＝6.09min,t_R(major)＝6.80min；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),4.95(q,2H),4.32-4.36(m,1H),4.09-4.13(q,1H),4.04(bs,1H),3.73(bs,1H),3.02(s,3H),2.12(s,3H),1.32(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ171.9,147.8,140.3,127.7,80.8,72.4,64.0,63.9,55.4,45.1,28.7,21.4；HRMS calcd for C₁₇H₂₅NNaO₇S[M+Na]⁺m/z 410.1249,found m/z 410.1241。

实施例2在室温下，将DBU(2.13g,14mmol)和乙酸(1.26g,21mmol)加入到100mL三口瓶中，加入无水甲苯(0mL)，氮气置换，混合体系室温搅拌1小时。加入化合物(VI)(5.92g,14mmol)，混合体系加热至110℃反应8小时。反应毕，冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，混合体系加入2.0当量盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:2,v/v)得白色固体(VII)(2.1g,78％)。¹H NMR,¹³C NMR和HRMS与实施例1一致。

实施例3在室温下，将DBU(2.13g,14mmol)和乙酸(2.1g,21mmol)加入到100mL三口瓶中，加入无水甲苯(0mL)，氮气置换，混合体系室温搅拌1小时。加入化合物(VI)(5.92g,14mmol)，混合体系加热至90℃反应8小时。反应毕，冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，混合体系加入2.0当量盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:2,v/v)得白色固体(VII)(2.1g,78％)。¹H NMR,¹³C NMR和HRMS与实施例1一致。

(六)、(1R,2R)-2-(叔丁基氧甲酰胺基)-1-(4-甲砜基苯基)-1,3-丙二醇(VIII)的制备

实施例1在室温下，将化合物(VII)(1.93g,5mmol)溶于20mL水中，加入碳酸钾(1.38g,10mmol)，混合体系室温搅拌2小时。反应毕，减压除去溶剂，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物经重结晶(石油醚/乙酸乙酯＝1:1,v/v)得白色固体(VIII)(1.55g,90％)。M.p.＝130-132℃；[α]_D ^20.7-17.5(c 1.0,EtOH)；IR(neat):ν_max(cm^-1)3543,3398,2921,1666,1518,1412,1292,1144,1085,750；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),5.28(d,J＝8.8Hz,1H),5.11(bs,1H),4.26(bs,1H),3.69-3.79(m,2H),3.01(s,3H),1.28(s,9H)； ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ155.6,147.5,138.7,126.6,126.5,79.4,72.9,63.2,56.0,43.9,27.5；HRMS calcd for C₁₅H₂₃NNaO₆S[M+Na]⁺m/z 368.1144,foundm/z 368.1129。

实施例2在0℃下，将化合物(VII)(1.93g,5mmol)溶于20mL甲醇中，加入甲醇钠(0.35g,2.5mmol)，混合体系10℃搅拌2小时。反应毕，减压除去溶剂，加入二氯甲烷(20mL×3) 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物经重结晶(石油醚/乙酸乙酯＝1:1,v/v)得白色固体(VIII)(1.55g,90％)。¹H NMR,¹³CNMR和HRMS与实施例1一致。

(七)、(1R,2R)-1-(4-甲砜基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇(I)的制备

实施例1在室温下，将化合物(VIII)(1.02g,3mmol)溶于10mL干燥二氯甲烷中，氮气置换，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(1mL)。滴毕，升至室温反应2小时。反应毕，减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，加入二氯甲烷(20mL×5)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得黄白色固体(I)(0.67g,92％)。M.p.＝140-141℃；[α]_D ^20.4-21.1(c 1.0,EtOH).[α]_D ²⁵-19.8(c 1.0,EtOH))；IR(neat):ν_max(cm^-1)2927,2821,1595,1294,1146,1063,953,766,621.；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),5.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.70(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.56-3.60(m,1H),3.48-3.53(q,1H),3.29(s,3H)；HRMS calcd for C₁₅H₂₃NNaO₆S[M+H]⁺m/z246.0722,found m/z 246.0794。

实施例2在室温下，将化合物(VIII)(1.02g,3mmol)溶于10mL干燥二氯甲烷中，氮气置换，冷却至0℃，滴加6当量盐酸(5mL)。滴毕，升至室温反应2小时。反应毕，减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，加入二氯甲烷(20mL×5)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得黄白色固体(I)(0.67g,92％)。 ¹HNMR,¹³C NMR和HRMS与实施例1一致。

Claims

1.一种(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法，(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的结构式为(I)所示：

其特征在于合成路线为：

其中，R₁为甲巯基、甲亚砜基、甲砜基或硝基，R₂为C₁-C₄烷基，R₃为C₁-C₄烷基或苄基；

制备的具体步骤为：

(1) 化合物2-(N-(取代氧甲酰基)-取代苯甲酰胺基)乙酸酯(II)在碱存在下于有机溶剂中经重排反应，制得2-取代氧甲酰胺基-3-取代苯基-3-氧代丙酸酯(III)；

(2) 化合物(III)在甲酸盐、表面活性剂存在下，于水中经配体钌催化剂催化不对称转移氢化伴随着动态动力学拆分，制得(2S,3S)-3-羟基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(IV)；

(3) 化合物(IV)在碱作用下与甲磺酰氯在有机溶剂中经酯化反应，制得(2S,3S)-3-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(V)；

(4) 化合物(V)于有机溶剂中经硼氢化物还原酯基，制得(1S,2R)-1-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-（4-(取代苯基))-3-丙醇(VI)；

(5) 化合物(VI)在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)存在下于有机溶剂中与乙酸经S_N2亲核取代反应，制得(1R,2R)-1-乙酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-（4-(取代苯基))-3-丙醇(VII)；

(6) 化合物(VII)在溶剂中经碱水解，制得(1R,2R)-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(取代苯基)-1,3-丙二醇(VIII)；

(7) 化合物(VIII)在溶剂中经酸水解，制得(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)；

步骤(1)中所使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺；所使用的碱为叔丁醇钾或二异丙基氨基锂；化合物(II)与碱的摩尔比为1:（1~2）；反应温度为-80℃~25℃，反应时间为0.1~3h；

步骤(2)中所使用的甲酸盐为甲酸的钾盐、钠盐或铵盐；所使用的表面活性剂为吐温、C₆-C₂₀烷基磺酸钠或四C₁-C₂₀烷基卤化铵盐；所使用的钌配体催化剂为二价钌盐与手性1,2-二苯基配体原位形成的催化剂；化合物(III):甲酸盐:表面活性剂:钌配体催化剂的摩尔比为1:（2~15）:（0.1~0.5）:（0.01~0.2）；反应温度为0℃~40℃；反应时间为12~48h；

步骤(3)中所使用碱为无机碱或有机碱，无机碱为钾或钠的氢氧化物、钾或钠的碳酸氢盐或钾或钠的碳酸盐，有机碱为C₁-C₄三取代胺或吡啶；所使用的有机溶剂为C₁-C₄的卤代烃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯；化合物(IV):甲磺酰氯:碱的摩尔比为1:（1~1.5）:（1~3）；反应温度为-20℃~25℃；反应时间为0.5~6h；

步骤(4)中所使用有机溶剂为C₁-C₄醇或四氢呋喃；所使用的硼氢化物为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钙；化合物(V)与硼氢化物的摩尔比为1:（1~5）；反应温度为0℃~40℃；反应时间为1~6h；

步骤(5)中所使用有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；化合物(VI):DBU:乙酸的摩尔比为1:（0.5~1.5）:（1~3）；反应温度为60℃~150℃，反应时间为6~24h；

步骤(6)中所使用溶剂为水、C₁~C₄醇、四氢呋喃或乙腈，或上述溶剂任意比例组成的混合溶剂；所使用的碱选自钾或钠的氢氧化物、钾或钠的碳酸氢盐、钾或钠的碳酸盐、C₁~C₄醇钾或C₁~C₄醇钠；化合物(VII)与碱的摩尔比为1:（0.05~2）；反应温度为0℃~35℃，反应时间为0.5~4h；

步骤(7)中所使用溶剂为水、C₁~C₄卤代烃、C₁~C₄醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或二氧六环，或上述溶剂任意比例组成的混合溶剂；所使用的酸为三氟乙酸、盐酸、甲磺酸；化合物(VIII)与酸的摩尔比为1:（1~10）；反应温度为0℃~35℃，反应时间为0.5~4h。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所使用的二价钌盐为二氯苯基钌二聚体或二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体；所使用的手性1,2-二苯基配体为(S,S)-BnDPAE、(S,S)-BnDPEN或(S,S)-TsDPEN；二价钌盐与手性1,2-二苯基配体的摩尔比为1:（2~3）。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(1)中，所使用的有机溶剂为四氢呋喃，所使用的碱为叔丁醇钾；化合物(II)与碱的摩尔比为1:（1.1~1.5）；反应温度为-20℃~20℃，反应时间为0.5~1h。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤(2)中，所使用的甲酸盐为甲酸钠；所使用的表面活性剂为吐温20；所使用的钌配体催化剂为二氯苯基钌二聚体与(S,S)-BnDPAE配体原位形成的催化剂；化合物(III):甲酸盐:表面活性剂:钌配体催化剂的摩尔比为1:（5~10）:（0.1~0.3）:（0.05~0.1）；反应温度为10℃~30℃，反应时间为20~30h。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤(3)中，所使用的碱为碳酸钾或三乙胺；所使用的有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；化合物(IV):甲磺酰氯:碱的摩尔比为1:（1~1.2）:（1.5~2），反应温度为0℃~20℃，反应时间为0.5~2h。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤(4)中，所使用的有机溶剂为乙醇或四氢呋喃，所使用的硼氢化物为硼氢化锂或硼氢化钙；化合物(V)与硼氢化物的摩尔比为1:（2~3）；反应温度为15℃~25℃，反应时间为2~3h。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤(5)中，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯或甲苯；化合物(VI):DBU:乙酸的摩尔比为1:（0.8~1.2）:（1.5~2.5）；反应温度为70℃~110℃，反应时间为8~12h。

8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤(6)中，所使用的碱为甲醇钠或碳酸钾；化合物(VII)与碱的摩尔比为1:（0.5~2）；反应温度为10℃~25℃，反应时间为1~2h。

9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤(7)中，所使用的溶剂为水或二氯甲烷，所使用的酸为三氟乙酸和盐酸；化合物(VIII)与酸的摩尔比为1:（2~3）；反应温度为10℃~25℃，反应时间为1~2h。