JPWO2004083166A1 - （ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体の製造法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬中間体、特にコレステリルエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤として有用な（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体を、入手容易な出発原料から簡便に製造できる方法を提供する。本発明においては、入手容易な原料から（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを製造し、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを経由して、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを製造する。更に（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンとカルバミン酸エステルの反応により、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体を製造する。
Description
本発明は医薬中間体、特にコレステリルエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤として有用な（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体の製造法に関するものである。
従来、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体の製造方法として以下の方法が知られている。
即ち、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護した後、水酸基のメシル化、シアノ化、続いてアミノ保護基の脱保護をすることにより、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルを製造し、次に、酢酸パラジウムと２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニルから調製される触媒を用いて、４−（トリフルオロメチル）クロロベンゼンとカップリングさせて、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタンニトリルを製造し、続いて濃硫酸を用いて水和させることにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを製造する。更に、この（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドは塩基の存在下にクロロ炭酸エステルと反応させることにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体に変換される（ＷＯ０２／０８８０６９、ＷＯ０２／０８８０８５）。
しかしながら、この方法は工程数が多く、毒性の強い青酸ナトリウムを使用しており、更には非常に高価なパラジウム触媒とホスフィン配位子を使用しているため、工業的に有利な方法とは言いがたい。
発明の要約
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬中間体、特にコレステリルエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤として有用な（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体を、安価且つ入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提供することにある。
本発明者らは上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、安価且つ入手容易な原料から、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体を簡便に製造できる方法を開発するに至った。
即ち、本発明は、下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンと、下記式（９）；
（式中、Ｒ４は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表す。）で表されるカルバミン酸エステルを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、下記式（８）；
（式中、Ｒ４は前記に同じ。）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体の製造法に関する。
また、本発明は、ｉ）下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンをアミド化すること、又は、
ｉｉ）前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンの加水分解若しくは加アルコール分解により得られた下記式（５）；
（式中、Ｒ２は水素原子、又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸誘導体をアミド化すること、
を特徴とする下記式（３）；
で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドの製造法に関する。
また、本発明は、Ｉ）下記式（１）；
で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを脱水縮合剤を用いて環化すること、又は、
ＩＩ）前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドをスルホニル化することにより、下記式（４）；
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を製造し、続いて塩基で処理すること、
を特徴とする下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンの製造法に関する。
また、下記式（１）；
で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドであり、
更に下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンであり、
更に下記式（４）；
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体である。
さらに本発明は、下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンの単離精製法であって、混入している（Ｓ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを炭化水素系溶媒からの晶析により除去し、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを光学純度の向上した結晶として取得することを特徴とする、単離精製法である。
さらに本発明は、下記式（４）；
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体の単離精製法であって、混入している（Ｒ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を芳香族炭化水素系溶媒からの晶析により除去し、前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を光学純度の向上した結晶として取得することを特徴とする、単離精製法である。
発明の詳細な開示
本発明の概要は下記のスキームで表される。
以下に、本発明を工程ごとに順を追って詳述する。
化合物（６）から化合物（７）に至る工程
本工程において、下記式（６）；
で表される３−オキソペンタン酸エステル誘導体と、４−（トリフルオロメチル）アニリンを反応させることにより、下記式（７）；
で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを製造する。
前記式（６）において、Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基である。
４−（トリフルオロメチル）アニリンの使用量は、前記化合物（６）に対し、好ましくは０．１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜２倍モル量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から０〜２００℃であり、更に好ましくは５０〜１５０℃である。
反応は無溶媒で行ってもよいし、反応混合物の流動性を確保する目的で溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール等のエーテル系溶媒；クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくはトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、又はｐ−キシレンである。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上併用する場合、混合比は制限されない。前記溶媒の使用量としては、前記化合物（６）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは１〜１０倍重量である。
反応の際の３−オキソペンタン酸エステル誘導体、４−（トリフルオロメチル）アニリン及び反応溶媒の添加方法や、添加の順序は特に制限されない。
また、反応収率向上の観点から、副生するアルコールを系外に流出させながら反応を行ってもよく、さらにアルコールの流出効率を高める目的で、反応溶媒を連続して添加しながら、反応溶媒とともにアルコールを流出させる方法が好ましい。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（７）から化合物（１）に至る工程
本工程において、前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを不斉還元することにより、下記式（１）；
で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを製造する。
ここで、前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドは、文献未知の新規化合物であり、両対掌体の内、僅かにＳ体が過剰なものは全て本発明に含まれる。
本工程における不斉還元方法としては、前記化合物（７）のカルボニル基をＳ選択的に還元できる方法であれば特に限定されず、光学活性化合物によって修飾されたヒドリド還元剤を用いて還元する方法；不斉遷移金属触媒存在下に水素化する方法；不斉遷移金属触媒存在下に水素移動型で還元する方法；微生物、或いは微生物由来の酵素を用いて還元する方法等が挙げられる。
具体的には、光学活性化合物によって修飾されたヒドリド還元剤としては、光学活性酒石酸と水素化ホウ素ナトリウムから調製される還元剤、光学活性オキサボロリジン誘導体とボランから調製される還元剤、光学活性ケトイミナト型コバルト錯体と水素化ホウ素ナトリウムとテトラヒドロフラン−２−メタノールから調製される還元剤、光学活性１，１’−ビ−２−ナフトールと水素化アルミニウムリチウムから調製される還元剤等が挙げられる。
また、不斉遷移金属触媒存在下に水素化する場合、不斉遷移金属触媒としては、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、又は白金等の周期律表第ＶＩＩＩ族元素の金属錯体が好ましく、錯体の安定性や入手容易さ、経済性の観点からルテニウム錯体がより好ましい。該金属錯体中の不斉配位子としてはホスフィン系配位子が好ましく、ホスフィン系配位子として好ましくは二座配位子である。二座配位子として好ましくは、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル）；Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）等のＢＩＮＡＰ誘導体；ＢＤＰＰ（２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン）；ＤＩＯＰ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン）；ＢＰＰＦＡ（１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン）；ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ（２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）；ＤＥＧＰＨＯＳ（１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン）；ＤｕＰＨＯＳ（１，２−ビス（２，５−置換ホスホラノ）ベンゼン）；ＤＩＰＡＭＰ（１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン）等が挙げられ、更に好ましくはＢＩＮＡＰ（２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル）であり、Ｓ選択的にカルボニル基を還元するためには（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いればよい。ここで、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ錯体として好ましくは、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＢｒ２、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２、又は［（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２ＮＥｔ３等が挙げられる。不斉遷移金属触媒の使用量として好ましくは、前記化合物（７）に対して０．１倍モル量以下であり、更に好ましくは０．０５〜０．０００１倍モル量である。
本工程の水素圧として、好ましくは１〜１００ｋｇ／ｃｍ２であり、更に好ましくは１〜３０ｋｇ／ｃｍ２である。
反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒であり、より好ましくは、これらアルコール溶媒と、水の混合溶媒である。更に好ましくはメタノールと水の混合溶媒である。アルコール溶媒と水の混合溶媒を用いる場合、アルコール溶媒／水の混合比率は任意に選択できるが、好ましくはアルコール溶媒／水の容量比が１００／１〜１／１であり、更に好ましくは２０／１〜４／１である。前記溶媒の使用量としては、前記化合物（７）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、還元の選択性向上、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜６０℃である。
反応の際の前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド、不斉還元剤及び溶媒の添加方法や、添加順序は特に制限されない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧、若しくは加圧濾過にて遷移金属触媒を除去した後、減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
また、本工程は、前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを立体選択的に還元する活性を有する酵素源を用いて行うこともできる。
酵素源となる微生物は、以下に説明する方法によって見いだすことができる。まず微生物の培養液５ｍｌから遠心分離等によって菌体を集め、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド２．５〜１．２５ｍｇ及びグルコース１２５ｍｇを含んだ１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）２．５ｍｌに懸濁し、試験管中で２〜３日間、３０℃で振とうする。目的とする還元能力の評価は、振とう反応後の反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液中に生成したＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを高速液体クロマトグラフィーによって分析することにより行い得る。
使用する微生物は、細菌、放線菌、かび、酵母及び不完全菌の中から上記の検定に合格するものが選ばれる。なかでもアースロバクター属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、フラボバクテリウム属、ルテオコッカス属、ミクロバクテリウム属、シュードモナス属、パエニバチルス属、セラチア属、ノカルディア属、ラサリバクター属、ロドコッカス属、キャンディダ属、及びクリプトコッカス属に属する微生物からなる群より選ばれる微生物が好適に使用できる。
具体的には、例えば、アースロバクター・パラフィネウス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｐａｒａｆｆｉｎｅｕｓ）ＡＴＣＣ２１２１８、バチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）ＩＦＯ３４６６、バチルス・サチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＩＡＭ１１９３、バチルス・アミロリクエファシエンス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＦＯ３０２２、バチルス・リチェンフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）ＩＦＯ１２１９５、ブレビバクテリウム・イオジニウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｏｄｉｎｕｍ）ＩＦＯ３５５８、クロストリジウム・シリンドロスポラム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｏｒｕｍ）ＩＦＯ１３６９５、コリネバクテリウム・フラベッセンス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）ＪＣＭ１３１７、コリネバクテリウム・キセロシス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｘｅｒｏｓｉｓ）ＩＦＯ１２６８４、フラボバクテリウム・フラベッセンス（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）ＪＣＭ７４５６、ルテオコッカス・ジャポニカス（Ｌｕｔｅｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ１２４２２、ミクロバクテリウム・ラクチカム（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌａｃｔｉｃｕｍ）ＪＣＭ１３９７、シュードモナス・スツテェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）ＩＦＯ１３５９６、シュードモナス・フルオレスセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）ＩＦＯ３０８１、パエニバチルス・アミロリティカス（Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｙｔｉｃｕｓ）ＩＦＯ１３６２５、パエニバチルス・ポリミクサ（Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｏｌｙｍｙｘａ）ＩＦＯ３０２０、パエニバチルス・アルベイ（Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ ａｌｖｅｉ）ＩＦＯ３３４３、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）ＩＦＯ３０４６、ノカルディア・グロベルーラ（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｇｌｏｂｅｒｕｌａ）ＩＦＯ１３５１０、ラサリバクター・ラサリ（Ｒａｔｈａｙｉｂａｃｔｅｒ ｒａｔｈａｙｉ）ＪＣＭ９３０７、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）ＩＦＯ１２３２０、キャンディダ・グリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）ＩＦＯ０４５４、キャンディダ・インターメディア（Ｃａｎｄｉｄａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）ＩＦＯ０７６１、キャンディダ・モリシェイアーナ（Ｃａｎｄｉｄａ ｍｏｌｉｓｃｈｉａｎａ）ＩＦＯ１０２９６、クリプトコッカス・アルビダス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｉｄｕｓ）ＩＦＯ０３７８等が挙げられる。
これら微生物は一般に、入手又は購入が容易な保存株から得ることができる。また、自然界から分離することもできる。なお、これらの微生物に変異を生じさせてより本反応に有利な性質を有する菌株を得ることもできる。
これら微生物の培養は、下記の方法により行うことができる。培養には、通常これらの微生物が資化しうる栄養源であれば何でも使用しうる。例えば、グルコース、シュークロース、マルトース等の糖類、乳酸、酢酸、クエン酸、プロピオン酸等の有機酸類、エタノール、グリセリン等のアルコール類、パラフィン等の炭化水素類、大豆油、菜種油等の油脂類、又はこれらの混合物等の炭素源や、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、尿素、酵母エキス、肉エキス、ペプトン、コーンスチープリカー等の窒素源を混合することもできる。更に、その他の無機塩、ビタミン類等の栄養源を適宜混合することもできる。
微生物の培養は通常一般の条件により行うことができ、例えば、ｐＨ４．０〜９．５、温度範囲２０℃〜４５℃の範囲で、好気的に１０〜９６時間培養する。
本発明において、酵素源としては、上記微生物の培養物及び／又は上記微生物から得られる酵素を使用することができる。ここで、「培養物」とは上記微生物の培養液、培養液の濃縮物、微生物菌体又は菌体処理物を表す。
上記微生物の菌体処理物としては特に限定されず、例えば、アセトンや五酸化二リンによる脱水処理又はデシケーターや扇風機を利用した乾燥によって得られる乾燥菌体、界面活性剤処理物、溶菌酵素処理物、固定化菌体又は菌体を破砕した無細胞抽出標品等をあげることができる。更に、培養物よりエナンチオ選択的還元反応を触媒する酵素を精製し、これを使用してもよい。
還元反応の際には、基質であるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを反応の初期に一括して添加してもよく、反応の進行にあわせて分割して添加してもよい。
また、反応時の温度は、通常１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃であり、反応時のｐＨは２．５〜９、好ましくは５〜９である。
反応液中の微生物の濃度は、これらの基質を還元する能力に応じ適宜決定すればよい。また、反応液中の基質濃度は０．０１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、０．１〜３０％（Ｗ／Ｖ）である。
反応は通常、振とう又は通気攪拌しながら行う。反応時間は基質濃度、微生物の濃度及びその他の反応条件により適宜決定される。通常、２〜１６８時間で反応が終了するように各条件を設定することが好ましい。
還元反応を促進させるために、反応液にグルコース、エタノール等のエネルギー源を１〜３０％の割合で加えると優れた結果が得られるので好ましい。また、一般に生物学的方法による還元反応に必要とされている還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）等の補酵素を添加することにより、反応を促進させることもできる。具体的には、反応液に直接これらを添加してもよく、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨを生成する反応系を酸化型の補酵素とともに反応液に添加してもよい。例えば、ギ酸脱水素酵素がギ酸から二酸化炭素と水とを生成する際にＮＡＤをＮＡＤＨに還元する反応系や、グルコース脱水素酵素がグルコースからグルコノラクトンを生成する際にＮＡＤ又はＮＡＤＰをＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨにそれぞれ還元する反応系を利用することができる。
また、トリトン（ナカライテスク社製）、スパン（関東化学社製）、ツイーン（ナカライテスク社製）等の界面活性剤を反応液に添加することも効果的である。さらに、基質及び／又は還元反応の生成物であるアルコール体による反応の阻害を回避する目的で、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソプロピルエーテル、トルエン等の水に不溶な有機溶媒を反応液に添加してもよい。さらに、基質の溶解度を高める目的で、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等の水に可溶な有機溶媒を添加することもできる。
還元反応により生成した光学活性なＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドの採取は、反応液から直接、あるいは菌体等を分離後、酢酸エチル、トルエン等の溶剤で抽出し、脱溶剤することにより行う。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等により精製すれば高純度の当該化合物を得ることができる。
化合物（１）から化合物（２）に至る工程
本工程において、前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを脱水縮合剤を用いて環化することにより、下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを製造する。
ここで、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンは、文献未知の新規化合物であり、両対掌体の内、僅かにＲ体が過剰なものは全て本発明に含まれる。
該環化反応は脱水縮合剤を用いることにより行うことができる。脱水縮合剤としては、シアノメチレン−トリブチルホスホラン、シアノメチレン−トリメチルホスホラン等のホスホラン化合物；アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等のアゾ化合物と、トリメチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とを組み合わせた試剤等が挙げられる。好ましくは、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルから選択される少なくとも１つのアゾ化合物と、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン及びトリフェニルホスフィンから選択される少なくとも１つのホスフィン化合物との組み合わせである。
前記ホスホラン化合物の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。前記アゾ化合物の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜５倍モル量であり、更に好ましくは１〜２倍モル量である。また、前記ホスフィン化合物の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜５倍モル量であり、更に好ましくは１〜２倍モル量である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上併用する場合、混合比は制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（１）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、−２０〜１５０℃であり、更に好ましくは０〜１００℃である。
反応の際の前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド、脱水縮合剤及び溶媒の添加方法や、添加の順番は特に制限されない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（１）から化合物（４）に至る工程
本工程において、前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドをスルホニル化することにより、下記式（４）；
で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を製造する。
ここで、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基等が挙げられる。Ｒ１として好ましくは、メチル基、４−メチルフェニル基である。
また、前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体は、文献未知の新規化合物であり、両対掌体の内、僅かにＳ体が過剰なものは全て本発明に含まれる。
本工程は、塩基存在下にスルホニル化剤を用いることにより行うことができる。ここで、前記スルホニル化剤としては、ハロゲン化スルホニル、スルホン酸無水物等が挙げられる。ハロゲン化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。スルホン酸無水物としては、無水トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは塩化メタンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニルである。前記スルホニル化剤の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
また、前記塩基としては、特に制限されないが、第３級アミン類が好ましく、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。更に好ましくはトリエチルアミン、ピリジンである。前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
反応溶媒としては、塩基をそのまま反応溶媒として使用してもよいし、又は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（１）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１５０℃であり、更に好ましくは０〜１００℃である。
前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド、スルホニル化剤、塩基及び溶媒の添加方法や、添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、また必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液、或いは塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（４）の単離精製工程
本工程では、前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を芳香族炭化水素系溶媒から晶析することにより、混入している（Ｒ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を除去し、前記化合物（４）を光学純度の向上した結晶として取得する。ここで、Ｒ１は前記と同じであり、好ましくはメチル基である。
前記芳香族炭化水素系溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、１，３，５−メシチレン、クメン等が挙げられる。好ましくは、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等であり、更に好ましくはトルエンである。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
前記溶媒の使用量は、前記化合物（４）の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば前記化合物（４）に対し、好ましくは約５０倍重量以下であり、更に好ましくは約１〜３０倍重量である。
また、本発明において、前記式（４）で表される化合物の収量、処理濃度、液性状、及び得られる結晶の物性のうち少なくとも１つを改善するために、さらに補助的な溶媒を用いて前記化合物（４）の結晶化を行うことができる。
ここで、前記補助的な溶媒としては特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これら補助的な溶媒は単独で用いても、２種以上を混合してもよく、その混合比は特に制限されない。好ましくはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくはヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンである。前記補助的な溶媒の好適な使用量は、簡単な実験で求めることが出来る。好ましくは例えば、結晶化のための操作が終了した時点で、前記芳香族炭化水素系溶媒との容量比（前記補助的な溶媒／前記芳香族炭化水素系溶媒）が１０以下、更に好ましくは１以下となる量である。
本工程において、前記化合物（４）の結晶化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法を用いることが出来る。これらの晶析方法は組み合わせて用いてもよい。なお、前記濃縮晶析は、前記溶媒以外の他の溶媒からなる溶液を前記溶媒からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。
本単離精製法は、室温付近で実施することができるが、必要に応じて、加温又は冷却を行うことができ、例えば、約６０℃以下、好ましくは−４０℃〜５０℃で行う。
このようにして得られた前記化合物（４）は固液分離を行い、取得結晶中に母液が残存して品質を低下させる場合には必要に応じて、更に取得結晶を洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。前記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
化合物（４）から化合物（２）に至る工程
本工程において、前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を環化することにより、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを製造する。Ｒ１は前記と同じである。該環化反応は前記化合物（４）に塩基を作用させることにより行うことができる。
前記塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、１，７−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の第３級アミン類等が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物であり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（４）に対し、１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
反応溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（４）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体、塩基及び溶媒の添加方法や添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加えるか、又は必要に応じて塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（２）の単離精製工程
本工程では、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを炭化水素系溶媒から晶析することにより、混入している（Ｓ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを除去し、前記化合物（２）を光学純度の向上した結晶として取得する。
前記炭化水素系溶媒として例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、１，３，５−メシチレン、クメン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンである。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。
前記炭化水素系溶媒の使用量は、前記化合物（２）の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば前記化合物（２）に対し、好ましくは約５０倍重量以下であり、更に好ましくは約１〜３０倍重量である。
本工程において、前記化合物（２）の結晶化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法を用いることが出来る。これらの晶析方法は組み合わせて用いてもよい。なお、前記濃縮晶析は、前記溶媒以外の他の溶媒からなる溶液を前記溶媒からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。
本単離精製法は、室温付近で実施することができるが、必要に応じて、加温又は冷却を行うことができ、例えば、約６０℃以下、好ましくは−４０℃〜５０℃で行う。
このようにして得られた前記化合物（２）は、固液分離を行い、取得結晶中に母液が残存して品質を低下させる場合には必要に応じて、更に取得結晶を洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。前記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
化合物（２）から化合物（５）に至る工程
本工程において、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを、加水分解又は加アルコール分解することにより、下記式（５）；
で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸誘導体を製造する。
ここで、Ｒ２は水素原子、又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。炭素数１〜５のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。Ｒ２として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基である。
本工程で加水分解を行う場合、前記化合物（２）を酸、又はアルカリ水溶液で処理することによって行うことができる。前記酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸である。前記酸の使用量としては、好ましくは前記化合物（２）に対し、０．１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。また、前記アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。前記アルカリの使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。また、水の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜１００倍重量であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
また、本工程で加アルコール分解を行う場合、アルコール溶媒中で、酸又は塩基で処理することによって行うことができる。アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノールである。当該アルコール溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合割合に特に制限はない。前記アルコール溶媒の使用量は、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜１００倍重量であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
前記酸としては、塩化水素、硫酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸である。前記酸の使用量としては、好ましくは前記化合物（２）に対し、０．１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。また、前記塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドである。前記塩基の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン、水又はアルコール、及び、酸又は塩基の、添加方法及び添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、また必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液や、塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（５）から化合物（３）に至る工程
本工程において、前記式（５）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸誘導体をアミド化することにより、下記式（３）；
で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを製造する。前記化合物（５）において、Ｒ２は前記と同じである。
本工程は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記水、アルコール、又は水とアルコールの混合溶媒の使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは１００倍重量以下であり、更に好ましくは５０倍重量以下である。
本工程のアミド化は、アンモニアで処理することによって行うことができる。
ここで、アンモニアは液化させたものを用いてもよく、水、又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールに溶解させたものを用いてもよく、これらの混合溶媒に溶解させたものを用いてもよい。混合溶媒を用いる場合、混合比は特に制限されない。好ましくは、水、メタノール、又はエタノールに溶解させたアンモニア；水とメタノール、又は水とエタノールの混合溶媒に溶解させたアンモニアである。
前記アンモニアの使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１０〜５０倍モル量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
本反応において、水、又は水とアルコールの混合溶媒にアンモニアを溶解させて用いる場合、競争する加水分解反応を最小限に抑制するために、更にアンモニウム塩を添加すると効果的である。前記アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、メタンスルホン酸アンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニウム等が挙げられる。好ましくは、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、メタンスルホン酸アンモニウムであり、更に好ましくは塩化アンモニウムである。これらアンモニウム塩はアンモニアを溶解させた溶媒に、酸を添加して反応系中で調製してもよい。前記酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸であり、更に好ましくは塩酸である。前記アンモニウム塩の使用量として好ましくは、前記化合物（５）に対して０．１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。
また、本工程で前記化合物（５）のＲ２が水素原子である場合は、カルボン酸を活性カルボニル化合物に誘導化した後に、アンモニアで処理することによって、アミド化を行うことができる。
ここで、前記活性カルボニル化合物としては例えば、塩化チオニル、三塩化リン、塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応させることにより生成する酸塩化物；クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル等のクロロ炭酸エステルと反応させることにより生成する混合酸無水物；塩化メタンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニル等のスルホニル化剤と反応させることにより生成する混合酸無水物；カルボニルジイミダゾール等と反応させることにより生成するアシルイミダゾール等が挙げられる。好ましくは、塩化チオニル、三塩化リン、塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応させることにより生成する酸塩化物である。
ここで、前記化合物（５）のＲ２が水素原子であるカルボン酸と、塩化チオニル、三塩化リン、塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応させることにより酸塩化物を製造する方法について説明する。
前記ハロゲン化剤の使用量としては、前記カルボン酸に対し、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
本工程は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
反応後の処理としては、例えば反応終了後の反応液を減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。
次に、前記酸塩化物をアンモニアで処理することによりアミド化する方法について説明する。
本工程は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。好ましくは、水、テトラヒドロフランである。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。溶媒の使用量としては、前記酸塩化物に対し、好ましくは１００倍重量以下であり、更に好ましくは５０倍重量以下である。
前記アンモニアは液化させたものを用いてもよく、水、又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールに溶解させたものを用いてもよく、これらの混合溶媒に溶解させたものを用いてもよい。混合溶媒を用いる場合、混合比は特に制限されない。好ましくは、水、メタノール、又はエタノールに溶解させたアンモニア；水とメタノール、又は水とエタノールの混合溶媒に溶解させたアンモニアであり、更に好ましくは水に溶解させたアンモニアである。
前記アンモニアの使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１０〜５０倍モル量である。前記アンモニアを溶解させるために用いる溶媒の使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは１〜１００倍重量であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
本反応で使用される、前記式（５）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸誘導体、アミド化に用いる試薬及び溶媒の、添加方法及び添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液を減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（２）から化合物（３）に至る工程
本工程において、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンをアミド化することにより、前記式（３）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを製造する。
本工程は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記水、アルコール、又は水とアルコールの混合溶媒の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１００倍重量以下であり、更に好ましくは５０倍重量以下である。
本工程のアミド化は、アンモニアで処理することによって行うことができる。
ここで、アンモニアは液化させたものを用いてもよく、水、又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールに溶解させたものを用いてもよく、これらの混合溶媒に溶解させたものを用いてもよい。混合溶媒を用いる場合、混合比は特に制限されない。好ましくは、水、メタノール、又はエタノールに溶解させたアンモニア；水とメタノール、又は水とエタノールの混合溶媒に溶解させたアンモニアである。
尚、本反応は前記式（５）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸誘導体が一旦生成し、単離せずに、更にアミド化される場合も含まれる。
前記アンモニアの使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１０〜５０倍モル量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜７０℃である。
本反応において、水、又は水とアルコールの混合溶媒にアンモニアを溶解させて用いる場合、競争する加水分解反応を最小限に抑制するために、更にアンモニウム塩を添加すると効果的である。前記アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、メタンスルホン酸アンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニウム等が挙げられる。好ましくは、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、メタンスルホン酸アンモニウムであり、更に好ましくは塩化アンモニウムである。これらアンモニウム塩は、アンモニアを溶解させた溶媒に、酸を添加して反応系中で調製してもよい。前記酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸であり、更に好ましくは塩酸である。前記アンモニウム塩の使用量として好ましくは、前記化合物（２）に対して０．１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。
前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン、アミド化に用いる試薬及び溶媒の、添加方法及び添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液を減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（３）から化合物（８）に至る工程
本工程において、前記式（３）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドと、下記式（１０）；
で表されるクロロ炭酸エステルを、塩基の存在下に反応させることにより、下記式（８）；
で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体を製造する。
ここで、Ｒ４は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基等が挙げられる。Ｒ４として、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基であり、更に好ましくはメチル基、ベンジル基である。
前記式（１０）で表されるクロロ炭酸エステルの使用量としては、前記化合物（３）に対し、好ましくは１〜２０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
前記塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、１，７−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の第３級アミン類等が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（３）に対し、１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（３）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜１００℃であり、更に好ましくは−３０〜４０℃である。
前記式（３）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド、クロロ炭酸エステル、塩基及び溶媒の添加方法や添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（２）から化合物（８）に至る工程
本工程において、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンと、下記式（９）；
で表されるカルバミン酸エステルを、塩基の存在下に反応させることにより、前記式（８）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体を製造する。ここで、Ｒ４は前記に同じである。
前記式（９）で表されるカルバミン酸エステルの使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜２０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
前記塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、１，７−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の第３級アミン類等が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（２）に対し、１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン、カルバミン酸エステル、塩基及び溶媒の添加方法や添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
即ち、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護した後、水酸基のメシル化、シアノ化、続いてアミノ保護基の脱保護をすることにより、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルを製造し、次に、酢酸パラジウムと２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニルから調製される触媒を用いて、４−（トリフルオロメチル）クロロベンゼンとカップリングさせて、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタンニトリルを製造し、続いて濃硫酸を用いて水和させることにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを製造する。更に、この（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドは塩基の存在下にクロロ炭酸エステルと反応させることにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体に変換される（ＷＯ０２／０８８０６９、ＷＯ０２／０８８０８５）。
しかしながら、この方法は工程数が多く、毒性の強い青酸ナトリウムを使用しており、更には非常に高価なパラジウム触媒とホスフィン配位子を使用しているため、工業的に有利な方法とは言いがたい。
発明の要約
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬中間体、特にコレステリルエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤として有用な（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体を、安価且つ入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提供することにある。
本発明者らは上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、安価且つ入手容易な原料から、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体を簡便に製造できる方法を開発するに至った。
即ち、本発明は、下記式（２）；
また、本発明は、ｉ）下記式（２）；
ｉｉ）前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンの加水分解若しくは加アルコール分解により得られた下記式（５）；
を特徴とする下記式（３）；
また、本発明は、Ｉ）下記式（１）；
ＩＩ）前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドをスルホニル化することにより、下記式（４）；
を特徴とする下記式（２）；
また、下記式（１）；
更に下記式（２）；
更に下記式（４）；
さらに本発明は、下記式（２）；
さらに本発明は、下記式（４）；
発明の詳細な開示
本発明の概要は下記のスキームで表される。
化合物（６）から化合物（７）に至る工程
本工程において、下記式（６）；
前記式（６）において、Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基である。
４−（トリフルオロメチル）アニリンの使用量は、前記化合物（６）に対し、好ましくは０．１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜２倍モル量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から０〜２００℃であり、更に好ましくは５０〜１５０℃である。
反応は無溶媒で行ってもよいし、反応混合物の流動性を確保する目的で溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール等のエーテル系溶媒；クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくはトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、又はｐ−キシレンである。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上併用する場合、混合比は制限されない。前記溶媒の使用量としては、前記化合物（６）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは１〜１０倍重量である。
反応の際の３−オキソペンタン酸エステル誘導体、４−（トリフルオロメチル）アニリン及び反応溶媒の添加方法や、添加の順序は特に制限されない。
また、反応収率向上の観点から、副生するアルコールを系外に流出させながら反応を行ってもよく、さらにアルコールの流出効率を高める目的で、反応溶媒を連続して添加しながら、反応溶媒とともにアルコールを流出させる方法が好ましい。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（７）から化合物（１）に至る工程
本工程において、前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを不斉還元することにより、下記式（１）；
ここで、前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドは、文献未知の新規化合物であり、両対掌体の内、僅かにＳ体が過剰なものは全て本発明に含まれる。
本工程における不斉還元方法としては、前記化合物（７）のカルボニル基をＳ選択的に還元できる方法であれば特に限定されず、光学活性化合物によって修飾されたヒドリド還元剤を用いて還元する方法；不斉遷移金属触媒存在下に水素化する方法；不斉遷移金属触媒存在下に水素移動型で還元する方法；微生物、或いは微生物由来の酵素を用いて還元する方法等が挙げられる。
具体的には、光学活性化合物によって修飾されたヒドリド還元剤としては、光学活性酒石酸と水素化ホウ素ナトリウムから調製される還元剤、光学活性オキサボロリジン誘導体とボランから調製される還元剤、光学活性ケトイミナト型コバルト錯体と水素化ホウ素ナトリウムとテトラヒドロフラン−２−メタノールから調製される還元剤、光学活性１，１’−ビ−２−ナフトールと水素化アルミニウムリチウムから調製される還元剤等が挙げられる。
また、不斉遷移金属触媒存在下に水素化する場合、不斉遷移金属触媒としては、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、又は白金等の周期律表第ＶＩＩＩ族元素の金属錯体が好ましく、錯体の安定性や入手容易さ、経済性の観点からルテニウム錯体がより好ましい。該金属錯体中の不斉配位子としてはホスフィン系配位子が好ましく、ホスフィン系配位子として好ましくは二座配位子である。二座配位子として好ましくは、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル）；Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）等のＢＩＮＡＰ誘導体；ＢＤＰＰ（２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン）；ＤＩＯＰ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン）；ＢＰＰＦＡ（１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン）；ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ（２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）；ＤＥＧＰＨＯＳ（１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン）；ＤｕＰＨＯＳ（１，２−ビス（２，５−置換ホスホラノ）ベンゼン）；ＤＩＰＡＭＰ（１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン）等が挙げられ、更に好ましくはＢＩＮＡＰ（２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル）であり、Ｓ選択的にカルボニル基を還元するためには（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いればよい。ここで、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ錯体として好ましくは、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＢｒ２、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２、又は［（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２ＮＥｔ３等が挙げられる。不斉遷移金属触媒の使用量として好ましくは、前記化合物（７）に対して０．１倍モル量以下であり、更に好ましくは０．０５〜０．０００１倍モル量である。
本工程の水素圧として、好ましくは１〜１００ｋｇ／ｃｍ２であり、更に好ましくは１〜３０ｋｇ／ｃｍ２である。
反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒であり、より好ましくは、これらアルコール溶媒と、水の混合溶媒である。更に好ましくはメタノールと水の混合溶媒である。アルコール溶媒と水の混合溶媒を用いる場合、アルコール溶媒／水の混合比率は任意に選択できるが、好ましくはアルコール溶媒／水の容量比が１００／１〜１／１であり、更に好ましくは２０／１〜４／１である。前記溶媒の使用量としては、前記化合物（７）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、還元の選択性向上、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜６０℃である。
反応の際の前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド、不斉還元剤及び溶媒の添加方法や、添加順序は特に制限されない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧、若しくは加圧濾過にて遷移金属触媒を除去した後、減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
また、本工程は、前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを立体選択的に還元する活性を有する酵素源を用いて行うこともできる。
酵素源となる微生物は、以下に説明する方法によって見いだすことができる。まず微生物の培養液５ｍｌから遠心分離等によって菌体を集め、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド２．５〜１．２５ｍｇ及びグルコース１２５ｍｇを含んだ１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）２．５ｍｌに懸濁し、試験管中で２〜３日間、３０℃で振とうする。目的とする還元能力の評価は、振とう反応後の反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液中に生成したＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを高速液体クロマトグラフィーによって分析することにより行い得る。
使用する微生物は、細菌、放線菌、かび、酵母及び不完全菌の中から上記の検定に合格するものが選ばれる。なかでもアースロバクター属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、フラボバクテリウム属、ルテオコッカス属、ミクロバクテリウム属、シュードモナス属、パエニバチルス属、セラチア属、ノカルディア属、ラサリバクター属、ロドコッカス属、キャンディダ属、及びクリプトコッカス属に属する微生物からなる群より選ばれる微生物が好適に使用できる。
具体的には、例えば、アースロバクター・パラフィネウス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｐａｒａｆｆｉｎｅｕｓ）ＡＴＣＣ２１２１８、バチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）ＩＦＯ３４６６、バチルス・サチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＩＡＭ１１９３、バチルス・アミロリクエファシエンス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＦＯ３０２２、バチルス・リチェンフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）ＩＦＯ１２１９５、ブレビバクテリウム・イオジニウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｏｄｉｎｕｍ）ＩＦＯ３５５８、クロストリジウム・シリンドロスポラム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｏｒｕｍ）ＩＦＯ１３６９５、コリネバクテリウム・フラベッセンス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）ＪＣＭ１３１７、コリネバクテリウム・キセロシス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｘｅｒｏｓｉｓ）ＩＦＯ１２６８４、フラボバクテリウム・フラベッセンス（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）ＪＣＭ７４５６、ルテオコッカス・ジャポニカス（Ｌｕｔｅｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ１２４２２、ミクロバクテリウム・ラクチカム（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌａｃｔｉｃｕｍ）ＪＣＭ１３９７、シュードモナス・スツテェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）ＩＦＯ１３５９６、シュードモナス・フルオレスセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）ＩＦＯ３０８１、パエニバチルス・アミロリティカス（Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｙｔｉｃｕｓ）ＩＦＯ１３６２５、パエニバチルス・ポリミクサ（Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｏｌｙｍｙｘａ）ＩＦＯ３０２０、パエニバチルス・アルベイ（Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ ａｌｖｅｉ）ＩＦＯ３３４３、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）ＩＦＯ３０４６、ノカルディア・グロベルーラ（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｇｌｏｂｅｒｕｌａ）ＩＦＯ１３５１０、ラサリバクター・ラサリ（Ｒａｔｈａｙｉｂａｃｔｅｒ ｒａｔｈａｙｉ）ＪＣＭ９３０７、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）ＩＦＯ１２３２０、キャンディダ・グリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）ＩＦＯ０４５４、キャンディダ・インターメディア（Ｃａｎｄｉｄａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）ＩＦＯ０７６１、キャンディダ・モリシェイアーナ（Ｃａｎｄｉｄａ ｍｏｌｉｓｃｈｉａｎａ）ＩＦＯ１０２９６、クリプトコッカス・アルビダス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｉｄｕｓ）ＩＦＯ０３７８等が挙げられる。
これら微生物は一般に、入手又は購入が容易な保存株から得ることができる。また、自然界から分離することもできる。なお、これらの微生物に変異を生じさせてより本反応に有利な性質を有する菌株を得ることもできる。
これら微生物の培養は、下記の方法により行うことができる。培養には、通常これらの微生物が資化しうる栄養源であれば何でも使用しうる。例えば、グルコース、シュークロース、マルトース等の糖類、乳酸、酢酸、クエン酸、プロピオン酸等の有機酸類、エタノール、グリセリン等のアルコール類、パラフィン等の炭化水素類、大豆油、菜種油等の油脂類、又はこれらの混合物等の炭素源や、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、尿素、酵母エキス、肉エキス、ペプトン、コーンスチープリカー等の窒素源を混合することもできる。更に、その他の無機塩、ビタミン類等の栄養源を適宜混合することもできる。
微生物の培養は通常一般の条件により行うことができ、例えば、ｐＨ４．０〜９．５、温度範囲２０℃〜４５℃の範囲で、好気的に１０〜９６時間培養する。
本発明において、酵素源としては、上記微生物の培養物及び／又は上記微生物から得られる酵素を使用することができる。ここで、「培養物」とは上記微生物の培養液、培養液の濃縮物、微生物菌体又は菌体処理物を表す。
上記微生物の菌体処理物としては特に限定されず、例えば、アセトンや五酸化二リンによる脱水処理又はデシケーターや扇風機を利用した乾燥によって得られる乾燥菌体、界面活性剤処理物、溶菌酵素処理物、固定化菌体又は菌体を破砕した無細胞抽出標品等をあげることができる。更に、培養物よりエナンチオ選択的還元反応を触媒する酵素を精製し、これを使用してもよい。
還元反応の際には、基質であるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを反応の初期に一括して添加してもよく、反応の進行にあわせて分割して添加してもよい。
また、反応時の温度は、通常１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃であり、反応時のｐＨは２．５〜９、好ましくは５〜９である。
反応液中の微生物の濃度は、これらの基質を還元する能力に応じ適宜決定すればよい。また、反応液中の基質濃度は０．０１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、０．１〜３０％（Ｗ／Ｖ）である。
反応は通常、振とう又は通気攪拌しながら行う。反応時間は基質濃度、微生物の濃度及びその他の反応条件により適宜決定される。通常、２〜１６８時間で反応が終了するように各条件を設定することが好ましい。
還元反応を促進させるために、反応液にグルコース、エタノール等のエネルギー源を１〜３０％の割合で加えると優れた結果が得られるので好ましい。また、一般に生物学的方法による還元反応に必要とされている還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）等の補酵素を添加することにより、反応を促進させることもできる。具体的には、反応液に直接これらを添加してもよく、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨを生成する反応系を酸化型の補酵素とともに反応液に添加してもよい。例えば、ギ酸脱水素酵素がギ酸から二酸化炭素と水とを生成する際にＮＡＤをＮＡＤＨに還元する反応系や、グルコース脱水素酵素がグルコースからグルコノラクトンを生成する際にＮＡＤ又はＮＡＤＰをＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨにそれぞれ還元する反応系を利用することができる。
また、トリトン（ナカライテスク社製）、スパン（関東化学社製）、ツイーン（ナカライテスク社製）等の界面活性剤を反応液に添加することも効果的である。さらに、基質及び／又は還元反応の生成物であるアルコール体による反応の阻害を回避する目的で、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソプロピルエーテル、トルエン等の水に不溶な有機溶媒を反応液に添加してもよい。さらに、基質の溶解度を高める目的で、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等の水に可溶な有機溶媒を添加することもできる。
還元反応により生成した光学活性なＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドの採取は、反応液から直接、あるいは菌体等を分離後、酢酸エチル、トルエン等の溶剤で抽出し、脱溶剤することにより行う。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等により精製すれば高純度の当該化合物を得ることができる。
化合物（１）から化合物（２）に至る工程
本工程において、前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを脱水縮合剤を用いて環化することにより、下記式（２）；
ここで、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンは、文献未知の新規化合物であり、両対掌体の内、僅かにＲ体が過剰なものは全て本発明に含まれる。
該環化反応は脱水縮合剤を用いることにより行うことができる。脱水縮合剤としては、シアノメチレン−トリブチルホスホラン、シアノメチレン−トリメチルホスホラン等のホスホラン化合物；アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等のアゾ化合物と、トリメチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とを組み合わせた試剤等が挙げられる。好ましくは、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルから選択される少なくとも１つのアゾ化合物と、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン及びトリフェニルホスフィンから選択される少なくとも１つのホスフィン化合物との組み合わせである。
前記ホスホラン化合物の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。前記アゾ化合物の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜５倍モル量であり、更に好ましくは１〜２倍モル量である。また、前記ホスフィン化合物の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜５倍モル量であり、更に好ましくは１〜２倍モル量である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上併用する場合、混合比は制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（１）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、−２０〜１５０℃であり、更に好ましくは０〜１００℃である。
反応の際の前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド、脱水縮合剤及び溶媒の添加方法や、添加の順番は特に制限されない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（１）から化合物（４）に至る工程
本工程において、前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドをスルホニル化することにより、下記式（４）；
ここで、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基等が挙げられる。Ｒ１として好ましくは、メチル基、４−メチルフェニル基である。
また、前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体は、文献未知の新規化合物であり、両対掌体の内、僅かにＳ体が過剰なものは全て本発明に含まれる。
本工程は、塩基存在下にスルホニル化剤を用いることにより行うことができる。ここで、前記スルホニル化剤としては、ハロゲン化スルホニル、スルホン酸無水物等が挙げられる。ハロゲン化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。スルホン酸無水物としては、無水トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは塩化メタンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニルである。前記スルホニル化剤の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
また、前記塩基としては、特に制限されないが、第３級アミン類が好ましく、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。更に好ましくはトリエチルアミン、ピリジンである。前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（１）に対して１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
反応溶媒としては、塩基をそのまま反応溶媒として使用してもよいし、又は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（１）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１５０℃であり、更に好ましくは０〜１００℃である。
前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド、スルホニル化剤、塩基及び溶媒の添加方法や、添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、また必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液、或いは塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（４）の単離精製工程
本工程では、前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を芳香族炭化水素系溶媒から晶析することにより、混入している（Ｒ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を除去し、前記化合物（４）を光学純度の向上した結晶として取得する。ここで、Ｒ１は前記と同じであり、好ましくはメチル基である。
前記芳香族炭化水素系溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、１，３，５−メシチレン、クメン等が挙げられる。好ましくは、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等であり、更に好ましくはトルエンである。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
前記溶媒の使用量は、前記化合物（４）の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば前記化合物（４）に対し、好ましくは約５０倍重量以下であり、更に好ましくは約１〜３０倍重量である。
また、本発明において、前記式（４）で表される化合物の収量、処理濃度、液性状、及び得られる結晶の物性のうち少なくとも１つを改善するために、さらに補助的な溶媒を用いて前記化合物（４）の結晶化を行うことができる。
ここで、前記補助的な溶媒としては特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これら補助的な溶媒は単独で用いても、２種以上を混合してもよく、その混合比は特に制限されない。好ましくはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくはヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンである。前記補助的な溶媒の好適な使用量は、簡単な実験で求めることが出来る。好ましくは例えば、結晶化のための操作が終了した時点で、前記芳香族炭化水素系溶媒との容量比（前記補助的な溶媒／前記芳香族炭化水素系溶媒）が１０以下、更に好ましくは１以下となる量である。
本工程において、前記化合物（４）の結晶化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法を用いることが出来る。これらの晶析方法は組み合わせて用いてもよい。なお、前記濃縮晶析は、前記溶媒以外の他の溶媒からなる溶液を前記溶媒からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。
本単離精製法は、室温付近で実施することができるが、必要に応じて、加温又は冷却を行うことができ、例えば、約６０℃以下、好ましくは−４０℃〜５０℃で行う。
このようにして得られた前記化合物（４）は固液分離を行い、取得結晶中に母液が残存して品質を低下させる場合には必要に応じて、更に取得結晶を洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。前記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
化合物（４）から化合物（２）に至る工程
本工程において、前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を環化することにより、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを製造する。Ｒ１は前記と同じである。該環化反応は前記化合物（４）に塩基を作用させることにより行うことができる。
前記塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、１，７−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の第３級アミン類等が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物であり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（４）に対し、１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
反応溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（４）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体、塩基及び溶媒の添加方法や添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加えるか、又は必要に応じて塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（２）の単離精製工程
本工程では、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを炭化水素系溶媒から晶析することにより、混入している（Ｓ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを除去し、前記化合物（２）を光学純度の向上した結晶として取得する。
前記炭化水素系溶媒として例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、１，３，５−メシチレン、クメン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンである。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。
前記炭化水素系溶媒の使用量は、前記化合物（２）の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば前記化合物（２）に対し、好ましくは約５０倍重量以下であり、更に好ましくは約１〜３０倍重量である。
本工程において、前記化合物（２）の結晶化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法を用いることが出来る。これらの晶析方法は組み合わせて用いてもよい。なお、前記濃縮晶析は、前記溶媒以外の他の溶媒からなる溶液を前記溶媒からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。
本単離精製法は、室温付近で実施することができるが、必要に応じて、加温又は冷却を行うことができ、例えば、約６０℃以下、好ましくは−４０℃〜５０℃で行う。
このようにして得られた前記化合物（２）は、固液分離を行い、取得結晶中に母液が残存して品質を低下させる場合には必要に応じて、更に取得結晶を洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。前記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
化合物（２）から化合物（５）に至る工程
本工程において、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを、加水分解又は加アルコール分解することにより、下記式（５）；
ここで、Ｒ２は水素原子、又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。炭素数１〜５のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。Ｒ２として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基である。
本工程で加水分解を行う場合、前記化合物（２）を酸、又はアルカリ水溶液で処理することによって行うことができる。前記酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸である。前記酸の使用量としては、好ましくは前記化合物（２）に対し、０．１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。また、前記アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。前記アルカリの使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。また、水の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜１００倍重量であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
また、本工程で加アルコール分解を行う場合、アルコール溶媒中で、酸又は塩基で処理することによって行うことができる。アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノールである。当該アルコール溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合割合に特に制限はない。前記アルコール溶媒の使用量は、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜１００倍重量であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
前記酸としては、塩化水素、硫酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸である。前記酸の使用量としては、好ましくは前記化合物（２）に対し、０．１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。また、前記塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドである。前記塩基の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン、水又はアルコール、及び、酸又は塩基の、添加方法及び添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、また必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液や、塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（５）から化合物（３）に至る工程
本工程において、前記式（５）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸誘導体をアミド化することにより、下記式（３）；
本工程は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記水、アルコール、又は水とアルコールの混合溶媒の使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは１００倍重量以下であり、更に好ましくは５０倍重量以下である。
本工程のアミド化は、アンモニアで処理することによって行うことができる。
ここで、アンモニアは液化させたものを用いてもよく、水、又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールに溶解させたものを用いてもよく、これらの混合溶媒に溶解させたものを用いてもよい。混合溶媒を用いる場合、混合比は特に制限されない。好ましくは、水、メタノール、又はエタノールに溶解させたアンモニア；水とメタノール、又は水とエタノールの混合溶媒に溶解させたアンモニアである。
前記アンモニアの使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１０〜５０倍モル量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
本反応において、水、又は水とアルコールの混合溶媒にアンモニアを溶解させて用いる場合、競争する加水分解反応を最小限に抑制するために、更にアンモニウム塩を添加すると効果的である。前記アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、メタンスルホン酸アンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニウム等が挙げられる。好ましくは、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、メタンスルホン酸アンモニウムであり、更に好ましくは塩化アンモニウムである。これらアンモニウム塩はアンモニアを溶解させた溶媒に、酸を添加して反応系中で調製してもよい。前記酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸であり、更に好ましくは塩酸である。前記アンモニウム塩の使用量として好ましくは、前記化合物（５）に対して０．１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。
また、本工程で前記化合物（５）のＲ２が水素原子である場合は、カルボン酸を活性カルボニル化合物に誘導化した後に、アンモニアで処理することによって、アミド化を行うことができる。
ここで、前記活性カルボニル化合物としては例えば、塩化チオニル、三塩化リン、塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応させることにより生成する酸塩化物；クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル等のクロロ炭酸エステルと反応させることにより生成する混合酸無水物；塩化メタンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニル等のスルホニル化剤と反応させることにより生成する混合酸無水物；カルボニルジイミダゾール等と反応させることにより生成するアシルイミダゾール等が挙げられる。好ましくは、塩化チオニル、三塩化リン、塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応させることにより生成する酸塩化物である。
ここで、前記化合物（５）のＲ２が水素原子であるカルボン酸と、塩化チオニル、三塩化リン、塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応させることにより酸塩化物を製造する方法について説明する。
前記ハロゲン化剤の使用量としては、前記カルボン酸に対し、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
本工程は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
反応後の処理としては、例えば反応終了後の反応液を減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。
次に、前記酸塩化物をアンモニアで処理することによりアミド化する方法について説明する。
本工程は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。好ましくは、水、テトラヒドロフランである。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。溶媒の使用量としては、前記酸塩化物に対し、好ましくは１００倍重量以下であり、更に好ましくは５０倍重量以下である。
前記アンモニアは液化させたものを用いてもよく、水、又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールに溶解させたものを用いてもよく、これらの混合溶媒に溶解させたものを用いてもよい。混合溶媒を用いる場合、混合比は特に制限されない。好ましくは、水、メタノール、又はエタノールに溶解させたアンモニア；水とメタノール、又は水とエタノールの混合溶媒に溶解させたアンモニアであり、更に好ましくは水に溶解させたアンモニアである。
前記アンモニアの使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１０〜５０倍モル量である。前記アンモニアを溶解させるために用いる溶媒の使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは１〜１００倍重量であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
本反応で使用される、前記式（５）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸誘導体、アミド化に用いる試薬及び溶媒の、添加方法及び添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液を減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（２）から化合物（３）に至る工程
本工程において、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンをアミド化することにより、前記式（３）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを製造する。
本工程は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記水、アルコール、又は水とアルコールの混合溶媒の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１００倍重量以下であり、更に好ましくは５０倍重量以下である。
本工程のアミド化は、アンモニアで処理することによって行うことができる。
ここで、アンモニアは液化させたものを用いてもよく、水、又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコールに溶解させたものを用いてもよく、これらの混合溶媒に溶解させたものを用いてもよい。混合溶媒を用いる場合、混合比は特に制限されない。好ましくは、水、メタノール、又はエタノールに溶解させたアンモニア；水とメタノール、又は水とエタノールの混合溶媒に溶解させたアンモニアである。
尚、本反応は前記式（５）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸誘導体が一旦生成し、単離せずに、更にアミド化される場合も含まれる。
前記アンモニアの使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１０〜５０倍モル量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜７０℃である。
本反応において、水、又は水とアルコールの混合溶媒にアンモニアを溶解させて用いる場合、競争する加水分解反応を最小限に抑制するために、更にアンモニウム塩を添加すると効果的である。前記アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、メタンスルホン酸アンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニウム等が挙げられる。好ましくは、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、メタンスルホン酸アンモニウムであり、更に好ましくは塩化アンモニウムである。これらアンモニウム塩は、アンモニアを溶解させた溶媒に、酸を添加して反応系中で調製してもよい。前記酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸であり、更に好ましくは塩酸である。前記アンモニウム塩の使用量として好ましくは、前記化合物（２）に対して０．１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。
前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン、アミド化に用いる試薬及び溶媒の、添加方法及び添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液を減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（３）から化合物（８）に至る工程
本工程において、前記式（３）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドと、下記式（１０）；
ここで、Ｒ４は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基等が挙げられる。Ｒ４として、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基であり、更に好ましくはメチル基、ベンジル基である。
前記式（１０）で表されるクロロ炭酸エステルの使用量としては、前記化合物（３）に対し、好ましくは１〜２０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
前記塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、１，７−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の第３級アミン類等が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（３）に対し、１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（３）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜１００℃であり、更に好ましくは−３０〜４０℃である。
前記式（３）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド、クロロ炭酸エステル、塩基及び溶媒の添加方法や添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
化合物（２）から化合物（８）に至る工程
本工程において、前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンと、下記式（９）；
前記式（９）で表されるカルバミン酸エステルの使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは１〜２０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
前記塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、１，７−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の第３級アミン類等が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；塩化マグネシウムメトキシド、塩化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、臭化マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のハロマグネシウムアルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（２）に対し、１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン、カルバミン酸エステル、塩基及び溶媒の添加方法や添加順序に特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
なお、実施例中、単離収率は、シリカゲルクロマトグラフィー等の単離精製操作により得られた生成物量を純度１００重量％と仮定して計算した収率である。また、粗収率は、未精製の生成物量を純度１００重量％と仮定して計算した収率である。回収率とは、晶析前の生成物量を１００％とした場合の、晶析後の生成物量の割合である。
実施例１ Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン 酸アミドの製造
３−オキソペンタン酸メチル１０．０ｇ（７６．８ｍｍｏｌ）を１１５℃に加熱し、４−（トリフルオロメチル）アニリン１２．８３ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。同温度で２５分間攪拌した後、トルエン（５０ｍＬ）を加えて、更に１２時間加熱攪拌を行った。反応液を０℃まで冷却することにより固体が析出し、減圧濾別することにより、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを白色固体として得た（１１．２２ｇ、単離収率：５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．１３（３Ｈ，ｔ），２．６４（２Ｈ，ｑ），３．６０（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ），９．５２（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロ キシペンタン酸アミドの製造
実施例１にて製造したＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド１．３０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＢｒ２５０．０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９４，５，６７５．に記載の方法により調製した。）に、メタノール−水（１０／１（容量比））溶液２０ｍＬを加えた。３回水素置換を行い、６０℃まで昇温したのち、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ２）で１２時間反応させた。水素を放棄後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを白色固体として得た（１．２３ｇ、単離収率：９５％）。このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルキラルパックＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝１２．０分、（Ｒ）体＝９．３分）にて算出すると、８４．７％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．００（３Ｈ，ｔ）、１．５−１．７（２Ｈ、ｂｒ）、２．５０（１Ｈ、ｄｄ）、２．５９（１Ｈ、ｄｄ）、２．７５（ｂｒ、１Ｈ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｄ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｂｒ）
実施例３ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタン スルホニルオキシペンタン酸アミドの製造
実施例２にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド１．０７ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６２１ｍｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に、塩化メタンスルホニル７０３ｍｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を０℃で１０分間かけて滴下した。同温度で更に１時間攪拌した後、反応液に水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミドを黄色固体として得た（１．４８ｇ、粗収率：９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．０４（３Ｈ，ｔ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ）
実施例４ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４− メチルフェニル）スルホニルオキシペンタン酸アミドの製造
実施例２にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド３００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９ｍＬ）からなる溶液に、塩化４−メチルベンゼンスルホニル３２８．４ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で５時間、更に室温で５時間攪拌した後、水（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシペンタン酸アミドを白色固体として得た（４５５．１ｍｇ、単離収率：４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．８６（３Ｈ，ｔ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（３Ｈ，ｍ）
実施例５ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの製造
６０重量％水素化ナトリウム１５８．７ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１０．８ｍＬ）からなる混合溶液に懸濁させ、ここに実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド１３４６．２ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１０．８ｍＬ）からなる混合溶液を、室温で１５分間かけて滴下した。更に室温で１時間攪拌を行い、水（２５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体として得た（９９６．３ｍｇ、粗収率：８７％）。このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルキラルパックＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝７．６分、（Ｒ）体＝８．８分）にて算出すると、８３．０％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９９（３Ｈ，ｔ），１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ）
実施例６ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの単離精製
実施例５にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体（８６４ｍｇ）を得た。得られた固体をヘキサン（５．７ｍＬ）に懸濁させ、５０℃に加温溶解させた後、０℃まで徐々に冷却し、同温度で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾別することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを白色結晶として得た（４５４．３ｍｇ、回収率：４７％）。このものの光学純度を実施例５に記載の方法により算出すると、１００％ｅｅであった。
実施例７ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの製造
ナトリウムメトキシド３１．８ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁させ、ここに実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド２００ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、室温で５分間かけて滴下した。更に室温で３．５時間攪拌を行い、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体（１４１．６ｍｇ）として得た。このものの反応収率をＨＰＬＣ分析（カラム：ナカライコスモシール５Ｃ１８−ＡＲパックドカラム ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：アセトニトリル／５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ）にて算出すると、６０％であった。
実施例８ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９９．２ｍｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、ここに実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド３００ｍｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、室温で５分間かけて滴下した。更に室温で５．５時間攪拌を行い、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体（１９４．０ｍｇ）として得た。このものの反応収率を実施例７に記載の方法により算出すると、８１％であった。
実施例９ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの製造
実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド２００ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液（１．６ｍｍｏｌ／ｇ）３６８．４ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）を、室温で５分間かけて滴下した。更に室温で２時間攪拌を行い、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体（１３６．４ｍｇ）として得た。このものの反応収率を実施例７に記載の方法により算出すると、６１％であった。
実施例１０ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル ］−２−アゼチジノンの製造
６０重量％水素化ナトリウム２６．５ｍｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、ここに実施例４にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシペンタン酸アミド２７４．９ｍｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、室温で５分間かけて滴下した。更に、室温で３．５時間攪拌を行い、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体（１７６．１ｍｇ）として得た。このものの反応収率を実施例７に記載の方法により算出すると、８３％であった。
実施例１１ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル ］−２−アゼチジノンの製造
実施例２にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１８８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）からなる懸濁溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル３０９．８ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を、室温で５分間かけて滴下した。同温度で更に１．５時間攪拌を行い、減圧下に溶媒を留去することにより得られる油状物に、０℃に冷却したジエチルエーテルを加えると固体が析出した。減圧濾別により固体を除去し、濾液を減圧濃縮することにより、白色固体（３４２．０ｍｇ）を得た。このものの反応収率を実施例７に記載の方法により算出すると、３０％であった。
実施例１２ （Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペ ンタン酸メチルの製造
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン４２０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、室温で２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液６６８ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去し、１規定塩酸（５．０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸メチルを無色油状物として得た（４５９ｍｇ、粗収率：９７％）。
このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルキラルパックＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝７．０分、（Ｒ）体＝５．９分）にて算出すると、１００％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ）、１．６３（２Ｈ、ｄｑ）、２．５５（２Ｈ，ｄｄ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６２（２Ｈ，ｄ）、７．３８（２Ｈ，ｄ）
実施例１３ （Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペ ンタン酸エチルの製造
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン２００ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）に、３０重量％塩化水素／エタノール溶液２．０ｇ（１６．４５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、４０℃まで加温し、１４時間攪拌を行った。ここに水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸エチルを黄色油状物として得た（１９３．８ｍｇ、粗収率：８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ），１．５５−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ），６．６１（２Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ）
実施例１４ （Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペ ンタン酸アミドの製造
実施例１２にて製造した（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸メチル４０３ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２８重量％アンモニア水溶液（３０ｍＬ）を添加した。同温度で６３時間攪拌した後、減圧濃縮し、酢酸エチルにより抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去することにより得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを白色固体として得た（１８３ｍｇ、単離収率：４８％）。このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルキラルパックＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝２３．５分、（Ｒ）体＝２４．８分）にて算出すると、１００％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｄ）、３．７６（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｄ）、５．５８（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．６４（２Ｈ，ｄ）、７．３８（２Ｈ，ｄ）
実施例１５ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒド ロキシペンタン酸アミドの製造
ポリペプトン１０ｇ、肉エキス１０ｇ、酵母エキス５ｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを試験管に入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、表１に示した微生物を無菌的に１白金耳ずつ接種して、３０℃で２４時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離することにより菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁した。これに、実施例１にて製造したＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド５ｍｇ、グルコース５ｇを添加して、３０℃で２４時間攪拌した。反応後、酢酸エチル５ｍｌを加えて抽出し、実施例２に記載の方法により、収率及び生成した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドの光学純度を測定し、その結果を表１に示した。
実施例１６ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒド ロキシペンタン酸アミドの製造
グルコース４０ｇ、酵母エキス３ｇ、リン酸水素二アンモニウム６．５ｇ、リン酸水素二カリウム１ｇ、硫酸マグネシウム７水和物０．８ｇ、硫酸亜鉛７水和物６０ｍｇ、硫酸鉄７水和物９０ｍｇ、硫酸銅５水和物５ｍｇ、硫酸マンガン４水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１００ｍｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを試験管に入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、表２に示した微生物を無菌的に１白金耳ずつ接種して、３０℃で２４時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離することにより菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁した。これに、実施例１にて製造したＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド５ｍｇ、グルコース５ｇを添加して、３０℃で２４時間攪拌した。反応後、酢酸エチル５ｍｌを加えて抽出し、実施例２に記載の方法により、収率及び生成した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドの光学純度を測定し、その結果を表２に示した。
実施例１７ （Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペ ンタン酸の製造
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン２．９１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及び水酸化カリウム（１．３４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌し、反応終了後にメタノールを留去し、トルエン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えて分液した。有機層に水（１５．２ｍＬ）と３０重量％水酸化カリウム水溶液（１．０２ｇ）を加えて再度分液した。水層をあわせ、濃塩酸でｐＨ＝１．５に調整し、トルエン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を濃縮して得られる残渣をトルエン（９ｍＬ）／ヘキサン（３５ｍＬ）を用いて晶析することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸を白色結晶として得た（２．３８ｇ、単離収率：７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ）、１．５−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．４−２．５（２Ｈ，ｍ）、３．７−３．９（１Ｈ，ｍ）、６．６５（２Ｈ，ｄ）、７．３９（２Ｈ，ｄ）
実施例１８ （Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペ ンタン酸アミドの製造
実施例１７にて製造した（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル２．０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解させ、２８重量％アンモニア水溶液（３．０ｇ）を加えた。３０分室温で攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（１．０ｍＬ）／ヘキサン（４．０ｍＬ）から晶析することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを白色結晶として得た（１４１ｍｇ、単離収率：７１％）。このものの光学純度を実施例１４に記載の方法により算出すると、９９％ｅｅ以上であった。
実施例１９ （Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］− ペンタノイル｝カルバミン酸メチルの製造
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン８６６ｍｇ（３．５７ｍｍｏｌ）とカルバミン酸メチル４０２ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。そのままの温度で２時間攪拌し、水（５．０ｍＬ）を加え、トルエン（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水洗後、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、（Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタノイル｝カルバミン酸メチルを白色固体として得た（８９７ｍｇ、単離収率：７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ）、１．５−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．２（２Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８−３．９（１Ｈ，ｍ）、４．２−４．３（１Ｈ，ｂｒ）、６．６０（２Ｈ，ｄ）、７．３７（２Ｈ，ｄ）、７．９−８．１（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２０ （Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］− ペンタノイル｝カルバミン酸ベンジルの製造
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン８０．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）とカルバミン酸ベンジル７４．８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。そのままの温度で１．５時間攪拌し、水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、（Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタノイル｝カルバミン酸ベンジルを白色固体として得た（１１２ｍｇ、単離収率：８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ）、１．５−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．２（２Ｈ，ｍ）、３．８−３．９（１Ｈ，ｍ）、４．２−４．３（１Ｈ，ｂｒ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、６．６０（２Ｈ，ｄ）、７．３−７．４（７Ｈ，ｍ）、７．５−７．６（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２１ （Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］− ペンタノイル｝カルバミン酸メチルの製造
実施例１４にて製造した（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド５２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸メチル２８３．５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）からなる溶液を−１０℃に冷却し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を１５分で滴下した。同温度で更に１時間攪拌後、水５ｍＬを加えた。酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、褐色油状物７２０．６ｍｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタノイル｝カルバミン酸メチルを白色固体として得た（５８６ｍｇ、単離収率：９２％）。
実施例２２ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタ ンスルホニルオキシペンタン酸アミドの単離精製
実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド２．０ｇ（光学純度：９２．８％ｅｅ．）にトルエン８ｇを加えて、５０℃で加温溶解させた。ここに、ヘキサン４．６ｇを加えて５０℃で３０分攪拌した後、２０℃まで冷却、更に１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾別し、真空乾燥することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミドを白色結晶として得た（１．７７ｇ、回収率：８８％）。このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝１１．１分、（Ｒ）体＝１４．９分）により算出すると、１００％ｅｅ．であった。
実施例２３ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタ ンスルホニルオキシペンタン酸アミドの単離精製
実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド２．０ｇ（光学純度：９２．８％ｅｅ．）にｐ−キシレン１８ｇを加えて、５０℃で加温溶解させた。ここに、ヘキサン４．５ｇを加えて５０℃で３０分攪拌した後、２０℃まで冷却、更に１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾別し、真空乾燥することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミドを白色結晶として得た（１．６５ｇ、回収率：８２％）。このものの光学純度を実施例２２に記載の方法により算出すると、１００％ｅｅ．であった。
なお、実施例中、単離収率は、シリカゲルクロマトグラフィー等の単離精製操作により得られた生成物量を純度１００重量％と仮定して計算した収率である。また、粗収率は、未精製の生成物量を純度１００重量％と仮定して計算した収率である。回収率とは、晶析前の生成物量を１００％とした場合の、晶析後の生成物量の割合である。
実施例１ Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン 酸アミドの製造
３−オキソペンタン酸メチル１０．０ｇ（７６．８ｍｍｏｌ）を１１５℃に加熱し、４−（トリフルオロメチル）アニリン１２．８３ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。同温度で２５分間攪拌した後、トルエン（５０ｍＬ）を加えて、更に１２時間加熱攪拌を行った。反応液を０℃まで冷却することにより固体が析出し、減圧濾別することにより、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを白色固体として得た（１１．２２ｇ、単離収率：５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．１３（３Ｈ，ｔ），２．６４（２Ｈ，ｑ），３．６０（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ），９．５２（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロ キシペンタン酸アミドの製造
実施例１にて製造したＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド１．３０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＢｒ２５０．０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９４，５，６７５．に記載の方法により調製した。）に、メタノール−水（１０／１（容量比））溶液２０ｍＬを加えた。３回水素置換を行い、６０℃まで昇温したのち、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ２）で１２時間反応させた。水素を放棄後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを白色固体として得た（１．２３ｇ、単離収率：９５％）。このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルキラルパックＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝１２．０分、（Ｒ）体＝９．３分）にて算出すると、８４．７％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．００（３Ｈ，ｔ）、１．５−１．７（２Ｈ、ｂｒ）、２．５０（１Ｈ、ｄｄ）、２．５９（１Ｈ、ｄｄ）、２．７５（ｂｒ、１Ｈ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｄ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｂｒ）
実施例３ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタン スルホニルオキシペンタン酸アミドの製造
実施例２にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド１．０７ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６２１ｍｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に、塩化メタンスルホニル７０３ｍｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を０℃で１０分間かけて滴下した。同温度で更に１時間攪拌した後、反応液に水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミドを黄色固体として得た（１．４８ｇ、粗収率：９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．０４（３Ｈ，ｔ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ）
実施例４ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４− メチルフェニル）スルホニルオキシペンタン酸アミドの製造
実施例２にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド３００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９ｍＬ）からなる溶液に、塩化４−メチルベンゼンスルホニル３２８．４ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で５時間、更に室温で５時間攪拌した後、水（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシペンタン酸アミドを白色固体として得た（４５５．１ｍｇ、単離収率：４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．８６（３Ｈ，ｔ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（３Ｈ，ｍ）
実施例５ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの製造
６０重量％水素化ナトリウム１５８．７ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１０．８ｍＬ）からなる混合溶液に懸濁させ、ここに実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド１３４６．２ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１０．８ｍＬ）からなる混合溶液を、室温で１５分間かけて滴下した。更に室温で１時間攪拌を行い、水（２５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体として得た（９９６．３ｍｇ、粗収率：８７％）。このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルキラルパックＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝７．６分、（Ｒ）体＝８．８分）にて算出すると、８３．０％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９９（３Ｈ，ｔ），１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ）
実施例６ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの単離精製
実施例５にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体（８６４ｍｇ）を得た。得られた固体をヘキサン（５．７ｍＬ）に懸濁させ、５０℃に加温溶解させた後、０℃まで徐々に冷却し、同温度で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾別することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを白色結晶として得た（４５４．３ｍｇ、回収率：４７％）。このものの光学純度を実施例５に記載の方法により算出すると、１００％ｅｅであった。
実施例７ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの製造
ナトリウムメトキシド３１．８ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁させ、ここに実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド２００ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、室温で５分間かけて滴下した。更に室温で３．５時間攪拌を行い、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体（１４１．６ｍｇ）として得た。このものの反応収率をＨＰＬＣ分析（カラム：ナカライコスモシール５Ｃ１８−ＡＲパックドカラム ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：アセトニトリル／５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ）にて算出すると、６０％であった。
実施例８ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９９．２ｍｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、ここに実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド３００ｍｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、室温で５分間かけて滴下した。更に室温で５．５時間攪拌を行い、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体（１９４．０ｍｇ）として得た。このものの反応収率を実施例７に記載の方法により算出すると、８１％であった。
実施例９ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −２−アゼチジノンの製造
実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド２００ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液（１．６ｍｍｏｌ／ｇ）３６８．４ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）を、室温で５分間かけて滴下した。更に室温で２時間攪拌を行い、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体（１３６．４ｍｇ）として得た。このものの反応収率を実施例７に記載の方法により算出すると、６１％であった。
実施例１０ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル ］−２−アゼチジノンの製造
６０重量％水素化ナトリウム２６．５ｍｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、ここに実施例４にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシペンタン酸アミド２７４．９ｍｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、室温で５分間かけて滴下した。更に、室温で３．５時間攪拌を行い、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを褐色固体（１７６．１ｍｇ）として得た。このものの反応収率を実施例７に記載の方法により算出すると、８３％であった。
実施例１１ （Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル ］−２−アゼチジノンの製造
実施例２にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１８８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）からなる懸濁溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル３０９．８ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を、室温で５分間かけて滴下した。同温度で更に１．５時間攪拌を行い、減圧下に溶媒を留去することにより得られる油状物に、０℃に冷却したジエチルエーテルを加えると固体が析出した。減圧濾別により固体を除去し、濾液を減圧濃縮することにより、白色固体（３４２．０ｍｇ）を得た。このものの反応収率を実施例７に記載の方法により算出すると、３０％であった。
実施例１２ （Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペ ンタン酸メチルの製造
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン４２０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、室温で２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液６６８ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去し、１規定塩酸（５．０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸メチルを無色油状物として得た（４５９ｍｇ、粗収率：９７％）。
このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルキラルパックＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝７．０分、（Ｒ）体＝５．９分）にて算出すると、１００％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ）、１．６３（２Ｈ、ｄｑ）、２．５５（２Ｈ，ｄｄ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６２（２Ｈ，ｄ）、７．３８（２Ｈ，ｄ）
実施例１３ （Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペ ンタン酸エチルの製造
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン２００ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）に、３０重量％塩化水素／エタノール溶液２．０ｇ（１６．４５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、４０℃まで加温し、１４時間攪拌を行った。ここに水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸エチルを黄色油状物として得た（１９３．８ｍｇ、粗収率：８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ），１．５５−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ），６．６１（２Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ）
実施例１４ （Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペ ンタン酸アミドの製造
実施例１２にて製造した（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸メチル４０３ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２８重量％アンモニア水溶液（３０ｍＬ）を添加した。同温度で６３時間攪拌した後、減圧濃縮し、酢酸エチルにより抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去することにより得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを白色固体として得た（１８３ｍｇ、単離収率：４８％）。このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルキラルパックＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝２３．５分、（Ｒ）体＝２４．８分）にて算出すると、１００％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｄ）、３．７６（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｄ）、５．５８（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．６４（２Ｈ，ｄ）、７．３８（２Ｈ，ｄ）
実施例１５ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒド ロキシペンタン酸アミドの製造
ポリペプトン１０ｇ、肉エキス１０ｇ、酵母エキス５ｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを試験管に入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、表１に示した微生物を無菌的に１白金耳ずつ接種して、３０℃で２４時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離することにより菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁した。これに、実施例１にて製造したＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド５ｍｇ、グルコース５ｇを添加して、３０℃で２４時間攪拌した。反応後、酢酸エチル５ｍｌを加えて抽出し、実施例２に記載の方法により、収率及び生成した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドの光学純度を測定し、その結果を表１に示した。
グルコース４０ｇ、酵母エキス３ｇ、リン酸水素二アンモニウム６．５ｇ、リン酸水素二カリウム１ｇ、硫酸マグネシウム７水和物０．８ｇ、硫酸亜鉛７水和物６０ｍｇ、硫酸鉄７水和物９０ｍｇ、硫酸銅５水和物５ｍｇ、硫酸マンガン４水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１００ｍｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを試験管に入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、表２に示した微生物を無菌的に１白金耳ずつ接種して、３０℃で２４時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離することにより菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁した。これに、実施例１にて製造したＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミド５ｍｇ、グルコース５ｇを添加して、３０℃で２４時間攪拌した。反応後、酢酸エチル５ｍｌを加えて抽出し、実施例２に記載の方法により、収率及び生成した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドの光学純度を測定し、その結果を表２に示した。
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン２．９１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及び水酸化カリウム（１．３４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌し、反応終了後にメタノールを留去し、トルエン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えて分液した。有機層に水（１５．２ｍＬ）と３０重量％水酸化カリウム水溶液（１．０２ｇ）を加えて再度分液した。水層をあわせ、濃塩酸でｐＨ＝１．５に調整し、トルエン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を濃縮して得られる残渣をトルエン（９ｍＬ）／ヘキサン（３５ｍＬ）を用いて晶析することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸を白色結晶として得た（２．３８ｇ、単離収率：７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ）、１．５−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．４−２．５（２Ｈ，ｍ）、３．７−３．９（１Ｈ，ｍ）、６．６５（２Ｈ，ｄ）、７．３９（２Ｈ，ｄ）
実施例１８ （Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペ ンタン酸アミドの製造
実施例１７にて製造した（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル２．０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解させ、２８重量％アンモニア水溶液（３．０ｇ）を加えた。３０分室温で攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（１．０ｍＬ）／ヘキサン（４．０ｍＬ）から晶析することにより、（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドを白色結晶として得た（１４１ｍｇ、単離収率：７１％）。このものの光学純度を実施例１４に記載の方法により算出すると、９９％ｅｅ以上であった。
実施例１９ （Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］− ペンタノイル｝カルバミン酸メチルの製造
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン８６６ｍｇ（３．５７ｍｍｏｌ）とカルバミン酸メチル４０２ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。そのままの温度で２時間攪拌し、水（５．０ｍＬ）を加え、トルエン（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水洗後、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、（Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタノイル｝カルバミン酸メチルを白色固体として得た（８９７ｍｇ、単離収率：７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ）、１．５−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．２（２Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８−３．９（１Ｈ，ｍ）、４．２−４．３（１Ｈ，ｂｒ）、６．６０（２Ｈ，ｄ）、７．３７（２Ｈ，ｄ）、７．９−８．１（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２０ （Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］− ペンタノイル｝カルバミン酸ベンジルの製造
実施例６にて製造した（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン８０．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）とカルバミン酸ベンジル７４．８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。そのままの温度で１．５時間攪拌し、水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、（Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタノイル｝カルバミン酸ベンジルを白色固体として得た（１１２ｍｇ、単離収率：８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ）、１．５−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．２（２Ｈ，ｍ）、３．８−３．９（１Ｈ，ｍ）、４．２−４．３（１Ｈ，ｂｒ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、６．６０（２Ｈ，ｄ）、７．３−７．４（７Ｈ，ｍ）、７．５−７．６（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２１ （Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］− ペンタノイル｝カルバミン酸メチルの製造
実施例１４にて製造した（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド５２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸メチル２８３．５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）からなる溶液を−１０℃に冷却し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を１５分で滴下した。同温度で更に１時間攪拌後、水５ｍＬを加えた。酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、褐色油状物７２０．６ｍｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（Ｒ）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタノイル｝カルバミン酸メチルを白色固体として得た（５８６ｍｇ、単離収率：９２％）。
実施例２２ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタ ンスルホニルオキシペンタン酸アミドの単離精製
実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド２．０ｇ（光学純度：９２．８％ｅｅ．）にトルエン８ｇを加えて、５０℃で加温溶解させた。ここに、ヘキサン４．６ｇを加えて５０℃で３０分攪拌した後、２０℃まで冷却、更に１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾別し、真空乾燥することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミドを白色結晶として得た（１．７７ｇ、回収率：８８％）。このものの光学純度をＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝１１．１分、（Ｒ）体＝１４．９分）により算出すると、１００％ｅｅ．であった。
実施例２３ （Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタ ンスルホニルオキシペンタン酸アミドの単離精製
実施例３にて製造した（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミド２．０ｇ（光学純度：９２．８％ｅｅ．）にｐ−キシレン１８ｇを加えて、５０℃で加温溶解させた。ここに、ヘキサン４．５ｇを加えて５０℃で３０分攪拌した後、２０℃まで冷却、更に１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾別し、真空乾燥することにより、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メタンスルホニルオキシペンタン酸アミドを白色結晶として得た（１．６５ｇ、回収率：８２％）。このものの光学純度を実施例２２に記載の方法により算出すると、１００％ｅｅ．であった。
本発明によれば、医薬中間体、特にコレステリルエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤として有用な（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体を、入手容易な出発原料から、簡便且つ安価に製造、提供することができる。
Claims (44)
- 下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンと、下記式（９）；
（式中、Ｒ４は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表す。）で表されるカルバミン酸エステルを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、下記式（８）；
（式中、Ｒ４は前記に同じ。）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体の製造法。 - Ｒ４がメチル基、又はベンジル基である請求の範囲第１項に記載の製造法。
- 前記塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求の範囲第１又は２項に記載の製造法。
- ｉ）下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンをアミド化すること、又は、
ｉｉ）前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンの加水分解若しくは加アルコール分解により得られた下記式（５）；
（式中、Ｒ２は水素原子、又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸誘導体をアミド化すること、
を特徴とする下記式（３）；
で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドの製造法。 - Ｒ２が水素原子、メチル基、又はエチル基である請求の範囲第４項に記載の製造法。
- 前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンが、
Ｉ）下記式（１）；
で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを脱水縮合剤を用いて環化すること、又は、
ＩＩ）前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドをスルホニル化することにより製造された下記式（４）；
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を、続いて塩基で処理すること、
により製造されることを特徴とする請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の製造法。 - 前記脱水縮合剤が、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルから選択される少なくとも１つのアゾ化合物と、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン及びトリフェニルホスフィンから選択される少なくとも１つのホスフィン化合物との組み合わせであることを特徴とする、請求の範囲第６項に記載の製造法。
- Ｒ１がメチル基、又は４−メチルフェニル基である請求の範囲第６項に記載の製造法。
- 前記塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである請求の範囲第６又は８項に記載の製造法。
- 前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドが、下記式（７）；
で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを、不斉還元することにより製造されることを特徴とする請求の範囲第６〜９項のいずれかに記載の製造法。 - 前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドが、下記式（６）；
（式中、Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表される３−オキソペンタン酸エステル誘導体と、４−（トリフルオロメチル）アニリンを反応させることにより製造されることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の製造法。 - Ｒ３がメチル基、又はエチル基である請求の範囲第１１項に記載の製造法。
- 前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドの不斉還元が、不斉遷移金属触媒存在下で行われることを特徴とする、請求の範囲第１０〜１２項のいずれかに記載の製造法。
- 前記不斉遷移金属触媒が、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＢｒ２、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２又は［（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２ＮＥｔ３である（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表す。）請求の範囲第１３項に記載の製造法。
- 前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドの不斉還元を、当該化合物を立体選択的に還元する活性を有する酵素源を作用させることにより行うことを特徴とする、請求の範囲第１０〜１２項のいずれかに記載の製造法。
- 前記酵素源が、アースロバクター属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、フラボバクテリウム属、ルテオコッカス属、ミクロバクテリウム属、シュードモナス属、パエニバチルス属、セラチア属、ノカルディア属、ラサリバクター属、ロドコッカス属、キャンディダ属、及びクリプトコッカス属に属する微生物からなる群より選ばれた微生物の培養物及び／又はこれらの微生物から得られる酵素である、請求の範囲第１５項に記載の製造法。
- 前記酵素源が、アースロバクター・パラフィネウス、バチルス・セレウス、バチルス・サチルス、バチルス・アミロリクエファシエンス、バチルス・リチェンフォルミス、ブレビバクテリウム・イオジニウム、クロストリジウム・シリンドロスポラム、コリネバクテリウム・フラベッセンス、コリネバクテリウム・キセロシス、フラボバクテリウム・フラベッセンス、ルテオコッカス・ジャポニカス、ミクロバクテリウム・ラクチカム、シュードモナス・スツテェリ、シュードモナス・フルオレスセンス、パエニバチルス・アミロリティカス、パエニバチルス・ポリミクサ、パエニバチルス・アルベイ、セラチア・マルセッセンス、ノカルディア・グロベルーラ、ラサリバクター・ラサリ、ロドコッカス・エリスロポリス、キャンディダ・グリエルモンディ、キャンディダ・インターメディア、キャンディダ・モリシェイアーナ、及びクリプトコッカス・アルビダスからなる群より選ばれた微生物の培養物及び／又はこれら微生物から得られる酵素である、請求の範囲第１６項に記載の製造法。
- 請求の範囲第４〜１７項のいずれかに記載の方法で製造された前記式（３）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミドと、下記式（１０）；
（式中、Ｒ４は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表す。）で表されるクロロ炭酸エステルを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、前記式（８）で表される（Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−ペンタン酸アミド誘導体の製造法。 - Ｒ４がメチル基、又はベンジル基である請求の範囲第１８項に記載の製造法。
- 前記塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求の範囲第１８又は１９項に記載の製造法。
- Ｉ）下記式（１）；
で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドを脱水縮合剤を用いて環化すること、又は、
ＩＩ）前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドをスルホニル化することにより、下記式（４）；
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を製造し、続いて塩基で処理すること、
を特徴とする下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンの製造法。 - 前記脱水縮合剤が、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルから選択される少なくとも１つのアゾ化合物と、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン及びトリフェニルホスフィンから選択される少なくとも１つのホスフィン化合物との組み合わせであることを特徴とする、請求の範囲第２１項に記載の製造法。
- Ｒ１がメチル基、又は４−メチルフェニル基である請求の範囲第２１項に記載の製造法。
- 前記塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである請求の範囲第２１又は２３項に記載の製造法。
- 前記式（１）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミドが、下記式（７）；
で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドを不斉還元することにより製造されることを特徴とする請求の範囲第２１〜２４項のいずれかに記載の製造法。 - 前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドが、下記式（６）；
（式中、Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表される３−オキソペンタン酸エステル誘導体と、４−（トリフルオロメチル）アニリンを反応させることにより製造されることを特徴とする請求の範囲第２５項に記載の製造法。 - Ｒ３がメチル基、又はエチル基である請求の範囲第２６項に記載の製造法。
- 前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドの不斉還元が、不斉遷移金属触媒存在下で行われることを特徴とする、請求の範囲第２５〜２７項のいずれかに記載の製造法。
- 前記不斉遷移金属触媒が、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＢｒ２、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２又は［（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２ＮＥｔ３である（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表す。）請求の範囲第２８項に記載の製造法。
- 前記式（７）で表されるＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸アミドの不斉還元を、当該化合物を立体選択的に還元する活性を有する酵素源を作用させることにより行うことを特徴とする、請求の範囲第２５〜２７項のいずれかに記載の製造法。
- 前記酵素源が、アースロバクター属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、フラボバクテリウム属、ルテオコッカス属、ミクロバクテリウム属、シュードモナス属、パエニバチルス属、セラチア属、ノカルディア属、ラサリバクター属、ロドコッカス属、キャンディダ属、及びクリプトコッカス属に属する微生物からなる群より選ばれた微生物の培養物及び／又はこれらの微生物から得られる酵素である、請求の範囲第３０項に記載の製造法。
- 前記酵素源が、アースロバクター・パラフィネウス、バチルス・セレウス、バチルス・サチルス、バチルス・アミロリクエファシエンス、バチルス・リチェンフォルミス、ブレビバクテリウム・イオジニウム、クロストリジウム・シリンドロスポラム、コリネバクテリウム・フラベッセンス、コリネバクテリウム・キセロシス、フラボバクテリウム・フラベッセンス、ルテオコッカス・ジャポニカス、ミクロバクテリウム・ラクチカム、シュードモナス・スツテェリ、シュードモナス・フルオレスセンス、パエニバチルス・アミロリティカス、パエニバチルス・ポリミクサ、パエニバチルス・アルベイ、セラチア・マルセッセンス、ノカルディア・グロベルーラ、ラサリバクター・ラサリ、ロドコッカス・エリスロポリス、キャンディダ・グリエルモンディ、キャンディダ・インターメディア、キャンディダ・モリシェイアーナ、及びクリプトコッカス・アルビダスからなる群より選ばれた微生物の培養物及び／又はこれら微生物から得られる酵素である、請求の範囲第３１項に記載の製造法。
- 下記式（１）；
で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシペンタン酸アミド。 - 下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノン。 - 下記式（４）；
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体。 - Ｒ１がメチル基、又は４−メチルフェニル基である請求の範囲第３５項に記載の（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体。
- 混入している（Ｓ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを炭化水素系溶媒からの晶析により除去し、下記式（２）；
で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを光学純度の向上した結晶として取得することを特徴とする、（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンの単離精製法。 - 前記炭化水素系溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンである請求の範囲第３７項に記載の単離精製法。
- 請求の範囲第２１〜３２項のいずれかに記載の方法により製造した前記式（２）で表される（Ｒ）−４−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−アゼチジノンを用いることを特徴とする請求の範囲第３７又は３８項に記載の単離精製法。
- 混入している（Ｒ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を芳香族炭化水素系溶媒からの晶析により除去し、下記式（４）；
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体を光学純度の向上した結晶として取得することを特徴とする、（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体の単離精製法。 - Ｒ１がメチル基である請求の範囲第４０項に記載の単離精製法。
- 前記芳香族炭化水素系溶媒が、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、１，３，５−メシチレン、及びクメンから選択される少なくとも１つである請求の範囲第４０又は４１項に記載の単離精製法。
- 前記式（４）で表される（Ｓ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−スルホニルオキシペンタン酸アミド誘導体の、収量、処理濃度、液性状、及び得られる結晶の物性のうちの少なくとも１つを改善するために、さらに補助的な溶媒を用いて前記化合物（４）の結晶化を行うことを特徴とする請求の範囲第４０〜４２項のいずれかに記載の単離精製法。
- 前記補助的な溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、及びイソオクタンから選択される少なくとも１つである請求の範囲第４０〜４３項のいずれかに記載の単離精製法。
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