CZ20032898A3 - Způsob výroby inhibitorů CETP - Google Patents
Způsob výroby inhibitorů CETP Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032898A3 CZ20032898A3 CZ20032898A CZ20032898A CZ20032898A3 CZ 20032898 A3 CZ20032898 A3 CZ 20032898A3 CZ 20032898 A CZ20032898 A CZ 20032898A CZ 20032898 A CZ20032898 A CZ 20032898A CZ 20032898 A3 CZ20032898 A3 CZ 20032898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- base
- reacting
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZSARXINBOJSRD-SECBINFHSA-N (3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanamide Chemical compound NC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RZSARXINBOJSRD-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFUWGHZSEBRWEO-NUBCRITNSA-N [(2r)-1-cyanobutan-2-yl]azanium;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC[C@@H](N)CC#N YFUWGHZSEBRWEO-NUBCRITNSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKCRYMMHDRQANK-SNVBAGLBSA-N methyl n-[(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AKCRYMMHDRQANK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- GYQJEZJHBPGITN-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanenitrile Chemical compound N#CC[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GYQJEZJHBPGITN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJZHEULQLNAULU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(CC)NC(=O)OC(C)(C)C KJZHEULQLNAULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRQMEMUIMPJQNO-MRXNPFEDSA-N benzyl n-[(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](CC)NC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SRQMEMUIMPJQNO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- DNQYOPWDVYBERX-SKDRFNHKSA-N methyl n-[(2r,4s)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]carbamate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N[C@H](CC)C[C@H](NC(=O)OC)C2=C1 DNQYOPWDVYBERX-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ZOYXDRDJRPCCTD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-cyanobutan-2-yl)carbamate Chemical compound N#CCC(CC)NC(=O)OC(C)(C)C ZOYXDRDJRPCCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVPPLRDSFQDFLX-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-aminopentanenitrile Chemical compound CC[C@@H](N)CC#N FVPPLRDSFQDFLX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSGWFMVGDLSSR-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C(C(F)(F)F)CCC2=C1 CQSGWFMVGDLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- NDCSVSUXOZRBDN-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2CCCNC2=C1 Chemical compound [N].C1=CC=C2CCCNC2=C1 NDCSVSUXOZRBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJHZASJTPGNGF-QAPCUYQASA-N benzyl n-[(2r,4s)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C[C@H](NC2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QFJHZASJTPGNGF-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- GPVWUKXZFDHGMZ-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-(2-methylphenyl)phenyl]phosphane Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 GPVWUKXZFDHGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYVRRKNFKPZAE-YPMHNXCESA-N ethyl (2r,4s)-2-ethyl-4-(methoxycarbonylamino)-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(=O)OCC)[C@H](CC)C[C@H](NC(=O)OC)C2=C1 SEYVRRKNFKPZAE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005226 trifluoromethylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobů přípravy určitých inhibitorů transferového proteinu cholesterylesteru (CETP) a souvisejících meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Ateroskleróza a přidružené choroby koronárních artérií (CAD) jsou hlavními příčinami úmrtí v průmyslovém světě. Navzdory pokusům snížit sekundární rizikové faktory (kouření, obezita, nedostatek cvičení) léčení dyslipidemie úpravami diety nebo lékovou terapií, koronární srdeční choroba (CHD) zůstává nejobvyklejší příčinou smrti v USA.
Bylo dokázáno, že riziko rozvoje tohoto stavu je v silném vzájemném vztahu s hladinami určitých lipidů v plasmě. I. když zvýšený LDL-C je nej známější formou dyslipidemie, neznamená to, že pouze významný lipid přispívá ke vzniku CHD. Nízký HDL-C je rovněž známým rizikovým faktorem pro CHD (Gordon, D. J., et al.: Highdensity Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, (1989), 79: 8-15).
Vysoký LDL-cholesterol a hladiny triglyceridů jsou v pozitivním vzájemném vztahu, zatímco vysoké hladiny HDL-cholesterolu jsou v negativním vzájemném vztahu s rizikem rozvoje kardiovaskulárních chorob. Tudíž, dyslipidemie není jednotný rizikový profil pro CHD, ale může se skládat z jedné nebo více lipidových aberací.
• · 1 • · · <
Mezi mnoha faktory ovlivňujícími hladiny v plasmě u těchto chorob, ovlivňuje aktivita transferového proteinu cholesterylesteru (CETP) všechny tři. Úlohou těchto 70 000 Dalton plasmových glykoproteinů nalezených v mnoha živočišných druzích, včetně člověka, je transferovat cholesterylester a triglycerid mezi částicemi lipoproteinu, včetně lipoproteinu o vysoké hustotě (HDL), lipoproteinu o nízké hustotě (LDL), lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a chylomikronů. Výsledkem aktivity CETP je snížení HDL cholesterolu a zvýšení LDL cholesterolu. Tento účinek na lipoproteinový profil se pokládá za proaterogenní, zejména u subjektů jejichž lipidový profil tvoří zvýšené riziko pro CHD.
Neexistuje zcela dostačující terapie zvyšující HDL. Niacin může významně zvýšit HDL, ale vykazuje závažný problém se snášenlivostí, který snižuje jeho vhodnost. Fibráty a inhibitory HMG-CoA reduktázy zvyšují HDL-C pouze mírně. Výsledkem je signifikantní neočekávaná medicínská potřeba dobře tolerovatelného prostředku, který může významně zvýšit hladiny HDL v plasmě a tím obrácení nebo zpomalení progrese atherosklerózy.
PCT přihláška WO 00/02887 popisuje použití katalyzátorů obsahujících určité nové ligandy přechodových kovů pro vytvoření vazeb uhlík-heteroatom a uhlík-uhlík katalyzovaných kovem.
US patent č. 6 140 343, jehož obsah je zde začleněn odkazem, popisuje, inter alia, CETP inhibitor, isopropyl esteru cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny a způsob jeho výroby (např. postup popsaný v Příkladu 46).
• · · · « ·
US patent č. 6 197 786 jehož obsah je zde začleněn, odkazem, popisuje, inter alia, CETP inhibitor, ethylester cis-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l -karboxylové kyseliny a způsob jeho přípravy (např. postup popsaný v Příkladu 7).
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu vynález poskytuje způsoby pro přípravu sloučenin vzorce VIIIA,
O
(VIIIA) zahrnující reakci sloučeniny vzorce VIIA,
O
(VIIA),
V přítomnosti báze, výhodně pyridinu, s ethylchlormravenčanem za vzniku sloučeniny VIIIA.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob pro přípravu sloučeniny IA,
zahrnující reakci výše uvedené sloučeniny vzorce VIIA s 3,5-bis(trifluoromethyl)benzylhalogenidem v přítomnosti báze, kde uvedená báze je výhodně t-butoxid draselný.
Dalším aspektem vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce VIIIB,
CT O
ÍVIIIB), kde R1 je benzyl nebo substituovaný benzyl, Zahrnující reakci sloučeniny vzorce VIIB,
kde R1 je jak je definováno výše pro sloučeniny vzorce VIIIB, s isopropylchlormravenčanem, v přítomnosti báze, výhodně pyridinové báze, za vzniku sloučeniny vzorce VIIIB.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob pro přípravu sloučeniny vzorce IB
zahrnující následující kroky:
redukci sloučeniny vzorce VIIIB, jak je uvedena výše, kde R1 je benzyl nebo substituovaný benzyl, s redukčním činidlem za vzniku isopropylesteru cis-4-amino-2-ethyl-6trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;
• · · · ·
b) reakci uvedeného isopropylesteru cis-4-amino-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2#-chinolin-l-karboxylové kyseliny nejprve s 3,5-bis-trifluoromethylbenzaldehydem za kyselých podmínek a potom s redukčním činidlem za vzniku isopropylesteru cis-4-(3,5-bis-trifluoromethylbenzylamino)-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -dihydro-2íí-chinolin-l-karboxylové kyseliny;
c) reakci uvedeného isopropylesteru cis-4-(3,5-bis-trifluoromethylbenzylamino)-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4,-dihydro-2/í-chinolin-l-karboxylové kyseliny s acetylačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce IB, kde uvedené sloučeniny vzorce VIIIB se připraví způsobem zahrnujícím reakci výše uvedené sloučeniny vzorce VIIB s isopropylchlormravenčanem za vzniku sloučeniny vzorce VIIIB.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina vzorce
VIIIA,
(VIIIA)
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu, uvedená sloučenina vzorce VIIIA se připravuje způsobem zahrnujícím reakci sloučeniny vzorce VII,
• · ·· » · φ · • · · ··· · · ··· ·· ·
(vil), kde R je methyl, s ethylchlormravenčanem za vzniku sloučeniny vzorce VIIIA.
V ještě výhodnějším provedení, se uvedená sloučenina vzorce VII připravuje způsobem zahrnujícím redukci sloučeniny vzorce VI,
kde R je methyl, benzyl nebo substituovaný benzyl, s redukčním činidlem za vzniku redukované sloučeniny a cyklizací redukované sloučeniny za kyselých podmínek za vzniku sloučeniny vzorce VIIA.
V ještě výhodnějším provedení, uvedená sloučenina vzorce VI se připravuje způsobem zahrnujícím reakci sloučeniny vzorce IV, • ·
(ΐνζ se sloučeninou vzorce V,
kde R je methyl, benzyl nebo substituovaný benzyl, v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce VI.
Ve zvláště výhodném provedení se uvedená sloučenina vzorce IV připravuje způsobem zahrnujícím hydrolýzu sloučeniny a vzorce III,
s hydrolyzačním činidlem vybraným z kyseliny a báze za vzniku sloučeniny vzorce IV.
• · • · ·
V ještě výhodnějším provedení, uvedená sloučenina vzorce III se připravuje způsobem zahrnujícím reakci trifluoromethylbenzenu para-substituovaného halogenem nebo
O-triflátem se sloučeninou vzorce II,
(lij.
za vzniku sloučeniny vzorce III.
Termín substituovaný benzyl ve sloučeninách vzorce V, VI a VII znamená benzyl, který je substituován na benzénovém kruhu s jedním nebo více substituenty tak, že tato substituce nebrání: (a) reakci vhodné sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce IV za vzniku vhodné sloučeniny vzorce VI, (b) redukci a cyklizaci vhodné sloučeniny vzorce VI za vzniku vhodné sloučeniny vzorce VIIB, (c) acetylaci sloučeniny vzorce VIIB za vzniku sloučeniny vzorce VIIIB nebo (d) krok deprotekce k odstranění vhodně substituované benzyloxykarbonylskupiny ve sloučenině při přípravě sloučeniny vzorce IB ze sloučeniny vzorce VIIIB. Výhodné substituenty jsou (C1-C3) alkyl a (C1-C3) alkoxy a halogeny.
Chemické struktury jsou zde představovány planárními chemickými strukturními diagramy, které jsou viděny z pohledu nad rovinou struktury. Klínovitá čára (-* ) ob j evu j ící se v takových chemických strukturách představuje vazbu, která směřuje nahoru z roviny struktury • « • · · ·· ··· ·· ·
Podrobný popis vynálezu • Reakční schéma A znázorňuje způsob výroby chirálního isomeru vzorce 11 z(R)-2-amino-l-butanolu. Schéma B znázorňuje způsob inhibitorů transferového proteinu cholesterylesteru vzorce IA a vzorce IB.
SCHÉMA A
Í. boc2o boc NH„ «· MsCl, TMEDA XNH
fH)
NaCN, Bu4NBr DMF • · • · • · · I «·· ··· ·· · · · ·· ·
SCHÉMA Β
• · ·· «·· ··· • · · ···· · · · · • · ·« · ··· ···«· ········
...........
Podle Schématu B, se sloučenina vzorce III připravuje sloučením chirálního isomeru sloučeniny vzorce II ((R)-3-aminopentannitrilu) s trifluoromethylbenzénem, který je para-substituován halogenem nebo O-triflátem (-0-S (O)2CF3) v přítomnosti kovového katalyzátoru, výhodně Pd. Pro optimální spojení, se kopulační reakce provádí v přítomnosti ligandu, výhodně fosfinového ligandu a báze. Výhodným fosfinovým ligandem je ligand dialkylfosfinobífenyl, výhodně vybraný z 2-dicyklohexylfosfino-2'-(N,N-dimethylamino)bifenylu a
2-dicyklohexylfosfino-2'-methylbifenylu. Reakce se výhodně provádí při teplotě asi 60 °C až asi 110 °C. Chirální isomer vzorce II může být připraven z (R)-2-amino-l-butanolu (CAS 005856-633) způsobem, který je odborníkům v oboru známý podle Schématu A a jak je popsáno v Příkladu 9 v Příkladech provedení.
Sloučenina vzorce IV se připravuje hydrolýzou nitrilu, sloučeniny vzorce 1110. Hydrolýzu je možno provádět za kyselých nebo bázických podmínek. Výhodně se hydrolýza provádí za kyselých podmínek, výhodně s použitím kyseliny sírové a vody. Pro hydrolýzu bází, je výhodnou bází hydroxy báze, výhodně hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný nebo alkoxy báze, výhodně methoxid a ethoxid.
Dále, pro hydrolýzu pomocí báze, se výhodně použije peroxid. Hydrolyzační reakce se výhodně provádí při teplotě asi 20 °C až asi 40 °C.
Sloučenina vzorce VI se připravuje reakcí amidu, sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce V chlormravenčanem v přítomnosti báze, výhodně t-butoxidu • · · · • · · · · · · · ··· * · ♦ · · · · · ····· _ ····♦··· ··· ··· ·· ··· ·· · lithného. Reakce se výhodně provádí při teplotě asi 0 °C až asi 35 °C. Jestliže je požadována sloučenina vzorce VI, které má ve významu R methylovou skupinu, použije se methyl chlormravenčan, jako sloučenina vzorce V. Jestliže je požadována sloučenina vzorce VI, která má ve významu R benzyl, potom se použije benzylchlormravenčan.
Sloučenina vzorce VII se připravuje reakcí imidu, sloučeniny vzorce VI s redukčním činidlem, výhodně borohydridem sodným, v přítomnosti aktivátoru Lewisovy kyseliny, výhodně vápníkových nebo hořčíkových iontů za vzniku redukovaného meziproduktu. Reakce pro vytvoření redukovaného meziproduktu se výhodně provádí při teplotě asi -20 °C až asi 20 °C. Za bazických podmínek se meziprodukt stereoselektivnš cyklizuje za vzniku tetrahydrochinolinového kruhu vzorce VII. Cyklizační krok se výhodně provádí při asi 20 °C až asi 50 °C.
CETP inhibitor vzorce IA se výhodně připravuje acylací sloučeniny vzorce VII, kde R je methyl na dusíku tetrahydrochinolinu s ethylchlormravenčanem v přítomnosti báze, výhodně pyridinu, za vzniku sloučeniny vzorce VIIIA. Reakce se výhodně provádí při teplotě asi 0 °C až asi 25 °C.
Vzorec IA CETP inhibitoru se připravuje alkylací sloučeniny vzorce VIII, kde R je methyl, s 3,5-bis-(trifluoromethyl)benzylhalogenidem, výhodně 3,5-bis-(trifluoromethyl)benzylbromidem v přítomnosti báze, výhodně alkoxidu nebo hydroxidu a ještě výhodněji t-butoxidu draselného. Výhodné rozmezí teploty pro reakci je asi 25 °C až asi75 °C.
• · · · · · • · · · · · • · · · · · ··· • ·
acylací substituovaný ··· ···
CETP inhibitor vzorce IB se připravuje sloučeniny vzorce VII, kde R je benzyl nebo benzyl na dusíku tetrahydrochinolinu s isopropylchlormravenčanem v přítomnosti báze, výhodně pyridinu, za vzniku sloučeniny vzorce VIIIB. Výhodná teplota pro tuto reakci je asi 0 °C až asi 25 °C.
CETP inhibitor vzorce IB může být připraven ze sloučeniny vzorce VIIIB tak, že se na sloučeninu vzorce VIIIB nejprve působí přebytkem zdroje vodíku (jako je, cyklohexen, plynný vodík nebo mravenčanem amonným) v přítomnosti vhodného katalyzátoru v polárním rozpouštědle (jako je ethanol) pro odstranění benzyloxykarbonylové skupiny. 3,5-bis-trifluoromethylbenzylová skupina sloučeniny vzorce IB může být potom zavedena reakcí aminu a kyseliny, jako je kyselina octová, s 3,5-bis-trifluoromethylbenzaldehydem následovanou a následně reakcí se zdrojem hydridu, jako je triacetoxyborohydrid sodný. Potom, aminoskupina se acetyluje způsobem, který je odborníkům v oboru známý za vzniku sloučeniny vzorce IB. Způsob přípravy sloučeniny vzorce IB ze sloučeniny vzorce VIIIB je dále popsán v Příkladu 46 US patentu 6 140 343. Obsah US patentu č. 6 140 343 je zde začleněn odkazem.
• · · · • · • · · · ·
Příklady provedení
Teplota tání byla stanovena na přístroji Buchi pro stanovení teploty tání.
NMR spektra byla zaznamenána na přístroji Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA). Chemický posun vyjádřený v parts per million vzhledem k rozpouštědlu. Tvary píku jsou označeny následovně : s=singlet ; d=dublet ; t=triplet ; q=kvartet; m=multiplet ; bs=široký singlet.
Příklad 1 (3R)-3-(4-Trifluoromethylfenylamino)pentannitril
Čistý suchý a plynným dusíkem propláchnutý 100 1 skleněný tank byl naplněn solí (R)-3-aminopentannitrilmethansulfonové kyseliny (3000 g, 15,44 mol), uhličitanem sodným (2 kg, 26 mol) a methylenchloridem (21 1). Heterogennní směs byla dobře míchána po dobu nejméně 2 hodin. Směs byla zfiltrována a filtr byl propláchnut methylenchloridem (3x2 1). Výsledný filtrát byl vpraven do čistého, suchého a plynným dusíkem propláchnutého 50 1 skleněného reakčního tanku. Methylenchlorid byl odstraněn destilací za vnitřní teploty dosahující 50-53 °C do získání volné aminové báze, jako řídkého oleje. Tank byl potom ochlazen na teplotu místnosti naplněn toluenem (20 1), chlor-4-(trifluoromethyl)benzenem (4200 g, 23,26 mol) a uhličitanem česným (7500 g,
23,02 mol). Roztok byl probubláván dusíkem po dobu 1 hodiny. V době blízké dokončení probublávání, byl připraven čerstvý katalyzátorový roztok tak, že byla • · • · « · • · naplněna 21 baňka s kulatým dnem, opatřená míchadlem a vypláchnutá plynným dusíkem, 2-dicyklohexylfosfin-2'-(N,N-dimethylamino)bifenyl (68 g, 0,17 mol), fenylboronovou kyselinou (28 g, 0,23 g) a tetrahydrofuranem (1,2 1) a následně palladiumacetátem (26 g, 0,12 mol). Katalytický roztok byl míchán při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 15 minut. Katalytický roztok byl přidán do 50 1 reakčního tanku s použitím kanyly (bez přístupu vzduchu). Směs byla zahřívána na 79 °C vnitřní teploty pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a filtrován přes Celíte®. Pevný podíl byl propláchnut toluenem (3 x 21) a filtrát byl shromažďován. Všechny filtráty byly spojeny k získání surového roztoku titulní sloučeniny.
Příklad 2
Amid (3R)-3-(4-Trifluormethylfenylamino)pentanové kyseliny
Vodná kyselina sírová (8,2 1 kyseliny sírové a 1,1 1 vody předem smísené a ochlazené na 35 °C nebo nižší) byla přidána k surovému toluenovému roztoku (3R)-3-(4-trifluoromethylfenylamino)pentannitril z Příkladu 1. Výsledný dvouvrstvý roztok byl dobře míchán a zahříván na 35 °C po dobu 17 hodin. Dolní vodná vrstva byla odebrána a proprána vodným hydroxidem sodným (95 1 vody a 10,7 kg hydroxidu sodného) a diisopropyletherem (IPE) (40 1). Po extrakci a odstranění vodné vrstvy, byla organická vrstva spojena a extrahován s nasyceným vodným NaHCO3 (10 1) . Organická fáze z vzniklých dvou vrstev byla koncentrována destilací na objem 19 1. Roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, byl přidán amid (3R)-3-(417
-trifluoromethylfenylamino)pentanové kyseliny a nechal se krystalizovat po dobu 3 hodin zatímco byl míchán.
K heterogenní směsi byl přidán cyklohexan (38 l)a směs krystalizovala po dobu dalších 11 hodin.Pevný podíl byl odfiltrován, promyt cyklohexanem (4 1), vysušen za vakua při 40 °C k zisku 3021 g (75 %) titulní sloučeniny.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 0,98(t, 3, J=7,5), l,60-l,76(m, 2), 2,45 (d, 2,J=5,8), 3,73-3,80 (m, 1), 5,53 (br s, 1), 5,63 (br s, 1), 6,65, (d, 2, J=8,7), 7,39 (d, 2, J=8,7) 13C NMR (100 MHz,CDCl3) 10,74, 27,80, 40,02, 51,95, 112,63, 118,9 (q,J=32,7), 125,18 (q, J=271,0), 126,93 (q, J=3,8), 150, 17, 174,26
Příklad 3
Methylester (3R)-[3-(4-trifluoromethylfenylamino)pentanoyl]karbamové kyseliny
Čistý suchý a plynným dusíkem propláchnutý 100 1 •skleněný tank byl naplněn amidem (3R)-3-(4-trifluormethylfenylamino)pentanové kyseliny (6094 g, 23,42 mol), isopropyletherem (30 1) a methylchlormravenčanem (2,7 kg, mol). Výsledná směs byla ochlazena na 2 °C. Reakční tank byl potom naplněn roztokem t-butoxidu lithného (18-20% v THF, 24,6kg, 58 mol) takovou rychlostí, aby byla udržována vnitřní teplota pod 10 °C a výhodně při teplotě asi 5 °C. Deset minut poté bylo přidávání báze ukončeno. Reakční směs byla uhašena přídavkem 1,5 M kyseliny chlorovodíkové (36 1). Vodná vrstva byla odstraněna a organická fáze extrahována nasyceným roztokem NaCl/voda (10 1). Vodná vrstva byla odstraněna a organická fáze byla koncentrována destilací za vakua a při teplotě asi 50 °C až je objem • · · ·
redukován asi na 24 1.Cyklohexan (48 1) byl přidán do reakční nádoby a potom byla destilace znovu opakována při vnitřní teplotě asi 45-50 °C za vakua, až je objem roztoku v nádobě redukován na 24 1. Druhá část cyklohexanu (48 1) byl přidán do reakční nádoby a destilace byla znovu opakována při vnitřní teplotě asi 45-50 °C za vakua až je objem roztoku v nádobě redukován na 24 1. Zatímco byla teplota udržována na 50 °C, k roztoku byl přidán methylester (3R)-[3-(4-trifluoromethylfenylamino)pentanoyl]karbamové kyseliny a pak se nechal za míchání krystalizovat po dobu 2 hodin. Potom byl roztok pomalu ochlazen (během 1,5 hodiny) na teplotu místnosti a nechal se krystalizovat za míchání po dobu 15 hodin. Směs byla přefiltrována. Výsledný pevný podíl byl propláchnut cyklohexanem (10 l)a vysušen za vakua při 40 °C za zisku 7504 g titulní sloučeniny (94 %) .
t. t. = 142,3-142,4 °C.
XH NMR (400 MHz, d6-Aceton) : 0,96 (t, 3, J=7,4), 1,55-1,75 (m, 2), 2,86 (dd, 1, J=6,6,16,2,2,96 (dd,l, J=6,2,16,2), 3,69 (s,3), 3,92-3,99 (m, 1), 5,49 (br d,l, J=8,7), 6,76 (d, 2, J=8,7), 7,37 (d, 2, J=8,7), 9,42 (br s, 1), 13C NMR (100 MHz,CDC13) : 10, 62, 28,10, 0, 19, 1,45, 3,42, 12,54, 118,98 (q, J=32,70), 125,16 (q, J=270,2), 126,90 (q J=3,8), 150,10, 152,71, 173,40.
Příklad 4
Methylester (2R,4S)-(2-ethyl-6-trifluormethvl-1,2,3,4 tetrahydro-chinolin-4-yl)karbamové kyseliny • · « 9
Čistý suchý a plynným dusíkem propláchnutý 100 1 skleněný tank byl naplněn methylesterem (3R)-[3-(4-trifluoromethylfenylamino)pentanoyl]karbamové kyseliny (7474 g) a dále 2B ethanolem (46 1) a vodou (2,35 1). Borohydrid sodný (620 g) byl přidán k roztoku v jedné dávce. Proplachování plynným dusíkem bylo udržováno. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 minut a potom ochlazena na -10 °C. Byl přidán roztok 3,3 M vodného roztoku chloridu hořečnatého (4,68 kg MgCl2 . 6 H2O v 7 1 vody) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřekročila -5 °C. Jakmile bylo přidávání dokončeno, reakční roztok byl zahřát na 0 °C po dobu 45 min. Reakce byla uhašena převedením reakční směsi do 200 1 tanku obsahujícího methylenchlorid (70 1) a 1 M kyselinu chlorovodíkovou/roztok kyseliny citrónové (5,8 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 64 1 vody a 10,5 kg kyseliny citrónové). Horní prostor tanku byl proplachován plynným dusíkem. Tento dvojvrstvá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Fáze byly odděleny a nižší vrstva organického produktu byla odstraněna. Po odstranění vodné vrstvy, byla organická fáze vrácena do reakční nádoby a extrahována vodným roztokem kyseliny citrónové (6,3’ kg kyseliny citrónové, 34 1 vody). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a byla ponechána usadit se přes noc. Vrstvy byly odděleny a k organickému podílu byl přidán Darjo® aktivovaný uhlík (třída G-60, 700 g) (Atlas Powder Co.,Wilmington, DE) a roztok byl míchán po dobu 30 minut. Směs byla přefiltrována přes Celíte®, a uhlík byl propláchnut dvakrát methylen chloridem (14 1 a 8 1).
Filtrát byl destilován, přičemž byly periodicky přidávány hexany tak, aby tyto hexany nahradily methylen chlorid na konečný objem 70 1 (bylo použito celkem 112 1 hexanů). Produkt krystalizoval během nahrazování. Jakmile byla • Β
• · Β Β Β # *
Β Β Β · · · ·
Β Β · · · « Β • * * · · ^0 <·Β ·Β· «» *·· dosažena ustálená destilační teplota, roztok byl ochlazen a krystalizoval za míchání při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Pevný podíl byl odfiltrován, propláchnut hexany (14 1) a vysušen při teplotě 40 °C za vakua, za zisku titulní sloučeniny (5291 g). (80 %).
t. t. =139,0-140,5 °C.
XH NMR (400 MHz, dg-Aceton) : 1,00 (t, 3, J=7,5),
1,51-1,67 (m, 3), 2,19 (ddd, 1, J=2,9, 5,4, 12,4),
3,44-3, 53 (m,l), 3,67 (s, 3), 4,89-4,96 (m, 1), 5,66 (br s, 1), 6,56 (br d, 1, J=8,7), 6,65 (d, 1, J=8,7), 7,20 (d, 1, J=8,7), 7,30 (br s, 1).
53C NMR (100 MHz,CDCl3) : 9,88, 29,24, 35,47, 48,09, 52,42, 52,60, 113,66, 118,90 (q, J=33,l), 121,40, 124,08 (q,
J=3, 8), 125,08 (q, J=270,6), 125, 70 (q,J=3, 8), 147, 68, 157,30.
Příklad 5
Ethylester (2R,4S)-2-ethyl-4-methoxykarbonylamino-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2ff-chinolin-l-karboxylové kyseliny
Čistý suchý a plynným dusíkem propláchnutý 100 1 skleněný tank byl naplněn methylesterem (2R,4S)-(2-ethyl-6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)karbamové kyseliny (5191 g, 17,17 mol), methylen chloridem (21 1) a pyridinem (4,16 1, 51,4 mol). Reakční nádoba byla ochlazena na -10 °C. Potom byl pomalu přidáván ethylchlormravenčan (4,10 L, 42,9 mol) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřekročila -5 °C. Reakční roztok byl potom přiveden na < · ···· · A A r * A * « • · · * · · * · • · · · ««··« • · · « « ·· ··· ·· ·
O °C a udržován tak po dobu 20 hodin. Reakce byla uhašena přidáním diisopropyletheru (IPE) (36 1), methylen chloridu (6,2 l)a 1,5M roztoku kyseliny chlorovodíkové (52 1) ke směsi. Výsledné fáze byly odděleny a organická vrstva byla extrahována 1M roztokem hydroxidu sodného (15 1).
Vzniklé fáze byly odděleny a organická vrstva byla proprána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného NaCI (15 1). Vzniklé fáze byly odděleny a organická vrstva byla koncentrována destilací na objem 40 1. Krystalizace započala při nižším objemu. Methylen chlorid byl nahrazen IPE destilací směsi a periodickým přidáváním IPE pro udržování konstantního objemu 40 1 až byla udržována teplota 68 °C (bylo použito celkem 46 1 IPE). Směs byla ochlazena a byla ponechána krystalizovat za míchání při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Pevný podíl byl odfiltrován, propláchnut IPE (8 1) a vysušen za vakua při 40 °C za zisku 5668 g titulní sloučeniny (88 %) . t. t. =157,3-157,6 C.
XH (400 MHz, d6-Aceton) : 0,84 (t,3, J=7, l,26(t, 3,
J=7,0), | 1,44-1,73 (m, 3), 2,59 | (ddd, 1, | J=4,6, 8,3,12,9), |
3,67 (s | , 3), 4,14-4,28 (m, 2), | 4,46-4,54 | (m, 1), 4,66- |
4,74(m, | 1) , 6,82 (br d, 1, J=9 | ,1), 7,53 | (s, 1), 7,58 (d, |
J=8,3), | 7, 69 (d,1, J=8,3) . | ||
13C NMR | (100 MHz,CLOS) : 9,93, | 14,55, 28, | 46, 38,08, 46, 92, |
52,64, 53,70, 62,42, 120,83 (q, J=3,4), 124,32 (q, J=271,7), 124,36 (q, J=3,4), 126,38, 126,46 (q, J=32,7), 134,68, 139,65, 154,66, 156,85.
·· ···· ·· · • * • · · · · · · · * .· · • · ·· · ··· · · ( ·« • · · · ··«»
..............
Přiklad 6
Ethylester (2R, 45)-4-[ (3, 5-bis-trifluoromethylbenzyl) -methoxykarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluoromethy1-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny
Čistý suchý a plynným dusíkem propláchnutý 100 1 skleněný tank byl naplněn ethylesterem (2R,4S)-2-ethyl-4-methoxykarbonylamino-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2-chinolin-l-karboxylové kyseliny (5175 g, 13,82 mol),
CH2CI2 (20 1) a t-butoxidem draselným (1551 g, 13,82 mol) při teplotě místnosti. Směs byla míchána 5 minut.
Potom byl přidán 3,5-bis-(trifluromethyl)benzylbromíd (3,50 1, 19,1 mol) ke směsi v jedné dávce. Vnitřní teplota byla udržována mezi 20-25 °C po dobu 1,5 hodiny. Po 2,3 hodinách reakční doby, byla přidána další dávka t-butoxidu draselného (46,10 g, 0,41 mol). Po celkové reakční době 4,5 hodin byla reakce uhašena. Potom byl přidán
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) (918 g, 8,18 mol) k reakčnímu roztoku a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Potom byly k reakční směsi přidány IPE (40 l)a 0,5 M kyselina chlorovodíková (30 1). Vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny a organická vrstva byla extrahována 0,5M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 30 1). Výsledná organická a vodná fáze byly potom odděleny a organická vrstva byla extrahována nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (15 1) a výsledná organická a vodná fáze byly potom odděleny. Potom byl k organické vrstvě přidán bezvodý síran hořečnatý (3,5 kg) a směs byla míchána po dobu 30 minut. Potom byla směs přefiltrována (filtr 0,5 mikron) do skleněného 50 1 tanku a promyta IPE (8 1) ve dvou dávkách. Filtrát byl koncentrován za vakua na celkový objem 12 1 za vnitřní teploty 35 °C za vzniku oleje.
K oleji byl přidán 2B ethanol (25 1) a roztok byl koncentrován za vakua na objem 12 1. K roztoku byl přidán 2B ethanol (15 1) a roztok byl znovu koncentrován za vakua na objem 1. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a byl přidán ethylester (2R,4S)-[(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny (3 g).
Roztok se nechal krystalizovat po dobu 38 hodin, odfiltrován a promyt 2B ethanolem (4 1+2 1). Pevná látka byla vysušena za vakua (bez zahřívání) k získání 4610 g (55 %) titulní sloučeniny. Matečný louh z výše uvedené filtrace byl koncentrován za vakua (teplota roztoku= 62 °C) ke konečnému objemu 61a ochlazen na 38 °C. K roztoku byl přidán ethylester (2R,4S)-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-t rif luoromethyl-3,4-dihydro-2 Jí-chinolin-1 -karboxylové kyseliny (0,5 g) a pak se nechal ochladit a krystalizovat za míchání po dobu 19 hodin. Směs byla filtrována a pevný podíl byl propláchnut 2B EtOH (2,5 1). Vzniklý koláč byl vysušen za vakua (bez zahřívání) a bylo získáno 1422 g (17 %) titulní sloučeniny jako druhá část výtěžku. Spojením bylo získáno 6032 g (73 %).
Příklad 7
Benzylester (3R)-[3-(4-trifluormethylfenylamino)pentanoyl]karbamové kyseliny
Čistá suchá a plynným dusíkem propláchnutá baňka byla naplněna amidem (3R)-3-(4-trifluormethylfenylamino)pentanové kyseliny (20,11 g, 77,27 mmol) a isopropyletherem (100 ml) a směs byla ochlazena na -12 °C. Potom byl přidán benzylchlormravenčan (13,25 ml, 92,8 mmol) a dále pomalu přidáván roztok 1,0 M terč.-butoxidu lithného v THF (185,5 ml). Roztok terč.-butoxidu lithného takovou rychlostí, aby vnitřní teplota setrvávala pod 0 °C. Patnáct minut po dokončení přidávání báze byla reakce uhašena přidáním směsi k isopropyletheru (100 ml) a 1,5 M kyseliny chlorovodíkové (130 ml). Fáze byly odděleny a organická vrstva byla proprána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (130 ml). Fáze byly odděleny, organická vrstva byla vysušena (MgS04) přefiltrována a koncentrována za parciálního vakua (při 40 °C) na celkový objem 100 ml. Bylo přidáno další množství isopropyletheru (200 ml) a roztok byl znovu koncentrován za parciálního vakua (při 40 °C) na celkový objem 100 ml. Po ochlazení, byl k roztoku přidán benzylester (3Λ)-[3-(4-trifluoromethylfenylamino)pentanoyl]karbamové kyseliny a nechal se míchat při teplotě místnosti přes noc. Zbývající rozpouštědlo bylo nahrazeno cyklohexanem s použitím parciální vakuové destilace (lázeň o teplotě 45 °C, 200 ml a dále 100 ml), Výsledná břečka byla ochlazena a míchána po dobu 40 minut, filtrována a vysušena za vzniku 25,8714 g (85 %) titulní sloučeniny, t. t. 100,6-101,4 °C.
NMR (400 MHz d6-aceton) : 0,96 (t, 3, J=7,5), 1,57l,75(m, 2), 2,87 (dd, 1, J=6,6, 16,2), 2,97 (dd, 1, J=6,2, 16,2), 3,94-4,00 (m,l), 5,16 (s,2), 5,50 (brs, 1), 6,75 (d, 2, J=5,7), 7,33-7,43(m, 7), 9,52 (brs, 1).
13C NMR (100 MHz CDC13) : 10,66, 28,13, 40,28, 51,47, 68,25,
112.52, 118,91 (q, J=32,3), 125,21 (q, J=269,9), 126,92 (q, J=3,8), 128,64, 128,98, 129,04, 135,05, 150,12, 152,12,
173.52.
• · · · • ·
Příklad 8
Benzyl ester (2R,45)-(2-ethyl-6-trifluoromethvl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)karbamové kyseliny
Čistá suchá a plynným dusíkem propláchnutá baňka byla naplněna benzylesterem (3B)-[3-(4-trifluoromethylfenylamino)pentanoyl]karbamové kyseliny (11,51 g,
29,18 mmol) a 95% ethanol (80 ml) a roztok byl ochlazen v lázni tvořené směsí led/aceton (~ -12 °C). Potom byl k roztoku přidán borohydrid sodný (0,773 g, 20,4 mmol). Vnitřní teplota reakce byla -11,5 °C. Do reakční baňky byl pomalu přidán roztok MgCl2 .6 H20 (6,23 g, 30,6 mmol, v 13 ml H20) . Vnitřní teplota byla udržována pod 5 °C přizpůsobením rychlosti přidávání. Jakmile byl přidán všechen roztok chloridu hořečnatého, byla teplota roztoku zvýšena na 0 °C a roztok byl míchán po dobu 30 minut.
Potom byla reakce uhašena přídavkem methylenchloridu (115 ml) , IN kyseliny chlorovodíkové (115 ml) a kyseliny citrónové (14,02 g, 72,97mmol). Tento dvojvrstvý roztok byl potom míchán při teplotě místnosti. Po 3,75 hodinách bylo zjištěno HPLC analýzou, že cyklizační reakce je ukončena a fáze byly odděleny. K organické vrstvě byly přidány voda (58 ml) a kyselina citrónová (8,41 g, 43,77mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Fáze byly odděleny a k organické vrstvě bylo přidáno g-60Darco® aktivované dřevěné uhlí (1,52 g) (Atlas Powder Co., Wilmington, DE). Po míchání po dobu 45 minut byl roztok přefiltrován přes Celíte®) a ten byl promyt methylenchloridem (2 x 15 ml). Filtrát byl potom nahrazen hexany (přibližně 350 ml) destilací za atmosferického tlaku a koncentrováním směsi na celkový objem 230 ml. Směs byla • · • · · • · · ·
míchána při teplotě místnosti po dobu 14 h, přefiltrována a vysušena za zisku 9,0872 g (82 %) titulní sloučeniny, t. t.
154,0-155,2 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz dg-aceton) : 1,00 (t, 3, J=7,5), 1,51-1,69 (m, 3), 2,17-2,26(m, 1), 3,46-3,54 (m, 1), 4,96(ddd, 1, J=5,4, 9,5, 11,6), 5,14 (d, 1, J=12,9), 5,20 (d, 1,
J=12,9), 5,66 (br s, 1), 6,65 (d, 1, J=8,3), 6,71(br d, 1, J=9,l), 7,20(dd, 1, J=l, 9,8,9), 7,30-7,43 (m, 6), 13C NMR (100 MHzCDC13) : 9,89, 29,24, 35,34, 48,16, 52,44, 67,27, 113,70, 118,85 (q, J=32,7), 121,37, 124,12 (q, J=3,8), 125,14 (q, J=270,6), 125,72 (q,J=3,8), 128,38, 128,51, 128,86, 136,57, 147,71, 156,74.
Příklad 9
Sůl (R)-3-aminopentannitrilmethansulfonové kyseliny
Krok 1: 2-terč.-butoxykarbonylaminobutylester methansulfonové kyseliny.
Postup 1 : BOC anhydrid (515,9 g) v ethylacetátu (400 ml) byl přidán k roztoku R-(-)-2-amino-l-butanolu (200,66 g) v ethylacetátu (1105 ml) přidávací nálevkou. Reakční směs byla míchána přibližně 30 minut. Potom byl přidán tetramethylethylendiamin (TMEDA) (360 ml) a reakční směs byla ochlazena přibližně na 10 °C. Dále byl přidán k reakční směsi methansulfonylchlorid (184,7 ml) v průběhu periody 30 minut. Po míchání po dobu 1 hodiny byla reakční směs zfiltrována a filtrát byl shromážděn.
Postup 2 : BOC anhydrid (514,5 g) v ethylacetátu (400 ml) byl přidán k roztoku R-(-)-2-amino-l-butanolu (200,12 g) v ethylacetátu (1101 ml) přidávací nálevkou. Reakční směs
• · · byla míchána po dobu přibližně 30 minut. Potom byl přidán tetramethylethylendiamin (TMEDA) (359,1 ml), reakční směs byla ochlazena přibližně na 10 °C. K reakční směsi byl v průběhu periody 30 minut přidán methansulfonylchlorid (184,1 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny, byla reakční směs spojena s filtrátem z postupu 1 a přefiltrována. Pevný podíl byl proprán 400 ml ethylacetátu. K filtrátu byly přidány hexany (12 1). Směs byla ochlazena v lázni led/voda. Po asi 2,5 hodinách byl pevný podíl isolován filtrací, proprán hexany (2 1) a vysušen za vakua k zisku titulní sloučeniny (971,57 g).
Krok 2: terč.-butylester (1-kyanomethylpropyl)karbamové kyseliny.
Kyanid sodný (24,05 g) byl přidán k dimethylformamidu (DMF) (500 1) a směs byla míchána při 35 °C po dobu 30 minut. K reakční směsi byl přidán tetrabutylammonium bromid a reakční směs byla míchána při teplotě 35 °C po dobu dvou hodin. Potom by přidán 2-terč.-butoxykarbonylaminobutyl ester methansulfonové kyseliny (101,23 g) a reakční směs byla míchána při 35 °C přes noc. Směs byla potom rozdělena mezi dva litry vody a jeden litr isopropyletheru.
Výsledné organická a vodné fáze byly odděleny a proprány postupně vodou a nasycený roztok chloridu sodného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a koncentrována za zisku pevné látky (65,22 g). Pevná látka (61,6 g) byla přemístěna do baňky opatřené horním míchadlem. Byl přidán hexan baňka byla zahřívána na 65 °C. Po rozpuštění pevné látky, byla směs ochlazena na okolní teplotu. Směs byla míchána přes noc. Výsledná pevná látka byla izolována filtrací za zisku titulní sloučeniny (52,32 g).
Krok 3: Sůl (R)-3-Aminopentannitril methansulfonové kyseliny.
Methansulfonová kyselina (71 g) byla přidána k roztoku terč.-butylester (1-kyanomethylpropyl)karbamové kyseliny v tetrahydrofuranu (530 ml). Reakční směs byla zahřívána na 40 °C po dobu přibližně 30 minut. Teplota byla zvýšena na 45 °C a míchána po dobu přibližně jedné hodiny. Teplota byla zvýšena opět na 65 °C a reakční směs byla míchána po dobu pěti hodin. Směs se nechala ochladit na okolní teplotu. Výsledná pevná látka byla izolována filtrací za zisku titulní sloučeniny (41,53 g).
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby sloučeniny vzorce VIIIA, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce VIIA,ÍVIIA), s ethylchlormravenčanem v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce VIIIA.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou bází je pyridinová báze.
- 3. Způsob výroby sloučeniny vzorce IA, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce VIIIA, s 3,5-bis(trifluoromethyl)benzylhalogenidem v přítomnosti báze.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedenou bází je t-butoxid.draselný • ·
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující sloučenina vzorce VIIIA je připravena reakci sloučeniny vzorce VIIA, se tím, že uvedená způsobem zahrnujícím (VIIA), s chlormravenčanem za vzniku sloučeniny VIIIA.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce VIIA je připravena způsobem zahrnujícím redukci sloučeniny vzorce VI, kde R je methyl, s redukčním činidlem za vzniku redukované sloučeniny a cyklizací redukované sloučeniny za kyselých podmínek za vzniku sloučeniny VIIA.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce VI je připravena způsobem zahrnujícím reakci sloučeniny vzorce IV, se sloučeninou vzorce V, kde R je methyl, v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce VI.
- 8. Způsob podle nároku 7, kde uvedená sloučenina vzorce IV je připravena způsobem zahrnujícím hydrolýzu sloučeniny vzorce III,CN (lil), hydrolyzačním činidlem vybraným z kyseliny a báze za vzniku sloučeniny vzorce IV.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce III je připravena způsobem zahrnujícím kopulaci trifluoromethylbenzenu parasubstituovaného halogenem nebo O-triflátem se sloučeninou vzorce II,NH.CN (II), za vzniku sloučeniny vzorce III.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny vzorce VIIIB, (VIIIB), kde R1 je benzyl nebo substituovaný benzyl, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce VIIB, (VIJBJ, kde R1 je jak je definováno pro vzorec VIIIB, s isopropyl chlormravenčanem v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce VIIIB.
- 11. Způsob výroby sloučeniny vzorce IB vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) redukci sloučeniny vzorce VIIIB, • « · · * · • · (VIIIB), kde R1 je benzyl nebo substituovaný benzyl, s redukčním činidlem za vzniku isopropylesteru cis-4-amino-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2#-chinolin-l-karboxylové kyseliny;b) reakci uvedeného isopropylesteru cis-4-amino-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2tf-chinolin-l-karboxylové kyseliny nejprve s 3,5-bís-trifluoromethybenzaldehydem za kyselých podmínek a dále s redukčním činidlem za vzniku isopropylesteru cis-4-(3,5-bis-trifluoromethylbenzylamino)-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4dihydro-2/í-chinolin-l-karboxylové kyseliny;c) reakci uvedeného isopropylesteru cis-4-(3, 3-bis-trif luormethylbenzylamino) -2-ethyl-6-trif'luoromethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny s acetylačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce IB, kde uvedená sloučenina vzorce VIIIB se připravuje způsobem zahrnujícím reakci sloučeniny vzorce VIIB,HN (VIIB) • « · * » · • · · · « s isopropylchlormravenčanem za vzniku sloučeniny vzorceVIIIB.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce VIIB se připravuje způsobem zahrnujícím redukci sloučeniny vzorce VI,OI (VI), kde R1 je benzyl nebo substituovaný benzyl, s redukčním činidlem za vzniku redukované sloučeniny a cyklizaci redukované sloučeniny za kyselých podmínek za vzniku sloučeniny vzorce VIIB
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce VI je připravena způsobem zahrnujícím reakci sloučeniny vzorce IV, (IV) se sloučeninou vzorceO • · · · • · kde R1 je benzyl nebo substituovaný benzyl, v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce VI.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce IV je připravena způsobem zahrnujícím hydrolýzu sloučeniny vzorce III, (HQ hydrolyzačním činidlem vybraným z kyseliny a báze za vzniku sloučeniny vzorce IV.
- 15. Sloučenina vzorce VIIIA,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28752201P | 2001-04-30 | 2001-04-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032898A3 true CZ20032898A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=23103272
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032900A CZ20032900A3 (cs) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Sloučeniny vhodné jako meziprodukty |
CZ20032898A CZ20032898A3 (cs) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Způsob výroby inhibitorů CETP |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032900A CZ20032900A3 (cs) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Sloučeniny vhodné jako meziprodukty |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6600045B2 (cs) |
EP (2) | EP1425270B1 (cs) |
JP (2) | JP3924251B2 (cs) |
KR (2) | KR100591998B1 (cs) |
CN (3) | CN100357265C (cs) |
AR (3) | AR036331A1 (cs) |
AT (2) | ATE321755T1 (cs) |
AU (1) | AU2002253448B2 (cs) |
BR (2) | BR0209291A (cs) |
CA (2) | CA2445623A1 (cs) |
CZ (2) | CZ20032900A3 (cs) |
DE (2) | DE60210265T2 (cs) |
DK (2) | DK1425270T3 (cs) |
ES (2) | ES2256461T3 (cs) |
HK (1) | HK1062294A1 (cs) |
HU (2) | HU225777B1 (cs) |
IL (2) | IL157544A0 (cs) |
MX (2) | MXPA03009936A (cs) |
PL (2) | PL366700A1 (cs) |
PT (1) | PT1425270E (cs) |
RU (2) | RU2259355C2 (cs) |
TW (1) | TWI250974B (cs) |
WO (2) | WO2002088085A2 (cs) |
YU (2) | YU84303A (cs) |
ZA (2) | ZA200306599B (cs) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
JP2006021999A (ja) * | 2002-07-12 | 2006-01-26 | Kaneka Corp | 光学活性β−アミノニトリル化合物およびその対掌体アミド化合物の製造方法 |
US7504508B2 (en) | 2002-10-04 | 2009-03-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
US20090181966A1 (en) * | 2002-10-04 | 2009-07-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
PL376156A1 (en) | 2002-10-04 | 2005-12-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
JP2006513186A (ja) | 2002-12-20 | 2006-04-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | Cetp阻害剤およびhmg−coaレダクターゼ阻害剤を含む剤形 |
WO2004074255A2 (en) * | 2003-02-18 | 2004-09-02 | Takasago International Corporation | Method for producing an optically active tetrahydroquinoline |
WO2004083166A1 (ja) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Kaneka Corporation | (r)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]-ペンタン酸アミド誘導体の製造法 |
US7223859B2 (en) | 2003-03-17 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Method for producing (R)-3-[4-(trifluoromethyl) phenylamino]-pentanoic acid amide derivative |
MXPA06003357A (es) | 2003-09-26 | 2006-06-08 | Japan Tobacco Inc | Metodo para inhibir la produccion de lipoproteina remanente. |
DK1670768T3 (da) * | 2003-10-08 | 2009-11-09 | Lilly Co Eli | Forbindelser og fremgangsmåder til at behandle dyslipidæmi |
ATE428411T1 (de) * | 2003-11-07 | 2009-05-15 | Jj Pharma Inc | Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe |
AR048528A1 (es) * | 2004-04-07 | 2006-05-03 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de quinolina como antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y composiciones farmacéuticas que los contienen. |
JP2008504266A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法 |
DE102004031656A1 (de) * | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydrochinoline |
WO2006069162A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
UA90706C2 (ru) | 2005-02-24 | 2010-05-25 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний |
BRPI0611838A2 (pt) * | 2005-06-20 | 2012-08-28 | Astrazeneca Ab | processo para a preparação de um composto |
UY30244A1 (es) | 2006-03-30 | 2007-11-30 | Tanabe Seiyaku Co | Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina |
DE102006031149A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
DE102006031262A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
DE102006032391A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-17 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
DE102006031143A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-24 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
DE102006031151A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
AR065670A1 (es) | 2007-03-09 | 2009-06-24 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas |
JP2011256110A (ja) * | 2008-09-30 | 2011-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法 |
TWI450896B (zh) * | 2009-06-30 | 2014-09-01 | Lilly Co Eli | 反式-4-〔〔(5s)-5-〔〔〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕甲基〕(2-甲基-2h-四唑-5-基)胺基〕-2,3,4,5-四氫-7,9-二甲基-1h-1-苯并氮呯-1-基〕甲基〕-環己基羧酸 |
AU2012243583B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-22 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Cycloalkenyl aryl derivatives for CETP inhibitor |
AU2012282109B2 (en) * | 2011-07-08 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects |
EP2943474B1 (en) | 2013-01-31 | 2017-07-05 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as cetp inhibitors |
WO2015067405A1 (en) * | 2013-11-11 | 2015-05-14 | Lonza Ltd | Method for preparation of cyano compounds of the 13th group with a lewis acid |
US10112904B2 (en) * | 2014-08-12 | 2018-10-30 | Dezima Pharma B.V. | Process for preparing synthetic intermediates for preparing tetrahydroquinoline derivatives |
CN105294559B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-11-14 | 厦门法茉维特动物药业有限公司 | 一种医药中间体4‑氨基喹啉类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE316532T1 (de) | 1998-07-10 | 2006-02-15 | Massachusetts Inst Technology | Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren |
US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. |
-
2002
- 2002-04-08 HU HU0304041A patent/HU225777B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PL PL02366700A patent/PL366700A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 RU RU2003131870/04A patent/RU2259355C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 MX MXPA03009936A patent/MXPA03009936A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 BR BR0209291-3A patent/BR0209291A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 KR KR1020037014135A patent/KR100591998B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 DK DK02722567T patent/DK1425270T3/da active
- 2002-04-08 CA CA002445623A patent/CA2445623A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 AT AT02722567T patent/ATE321755T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 EP EP02722567A patent/EP1425270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 MX MXPA03009935A patent/MXPA03009935A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 AU AU2002253448A patent/AU2002253448B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 CN CNB2005100529529A patent/CN100357265C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CN CNB028091442A patent/CN1297541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 WO PCT/IB2002/001214 patent/WO2002088085A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-08 PT PT02722567T patent/PT1425270E/pt unknown
- 2002-04-08 PL PL02366584A patent/PL366584A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 YU YU84303A patent/YU84303A/sh unknown
- 2002-04-08 YU YU84403A patent/YU84403A/sh unknown
- 2002-04-08 JP JP2002585387A patent/JP3924251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CA CA002445693A patent/CA2445693A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 ES ES02722569T patent/ES2256461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 CN CNB028091663A patent/CN1267411C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 ES ES02722567T patent/ES2259080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 AT AT02722569T patent/ATE316957T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 IL IL15754402A patent/IL157544A0/xx unknown
- 2002-04-08 CZ CZ20032900A patent/CZ20032900A3/cs unknown
- 2002-04-08 DK DK02722569T patent/DK1383734T3/da active
- 2002-04-08 DE DE60210265T patent/DE60210265T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 EP EP02722569A patent/EP1383734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 HU HU0304039A patent/HUP0304039A3/hu unknown
- 2002-04-08 JP JP2002585373A patent/JP3924250B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CZ CZ20032898A patent/CZ20032898A3/cs unknown
- 2002-04-08 IL IL15754602A patent/IL157546A0/xx unknown
- 2002-04-08 KR KR1020037014134A patent/KR100639745B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 DE DE60209004T patent/DE60209004T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 BR BR0209238-7A patent/BR0209238A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 WO PCT/IB2002/001217 patent/WO2002088069A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-08 RU RU2003131871/04A patent/RU2265010C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 TW TW091108446A patent/TWI250974B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AR ARP020101576A patent/AR036331A1/es unknown
- 2002-04-29 AR ARP020101575A patent/AR035963A1/es unknown
- 2002-04-30 US US10/136,758 patent/US6600045B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-30 US US10/137,314 patent/US6689897B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-18 US US10/418,821 patent/US6706881B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-25 ZA ZA200306599A patent/ZA200306599B/en unknown
- 2003-08-25 ZA ZA200306600A patent/ZA200306600B/en unknown
-
2004
- 2004-06-15 AR ARP040102071A patent/AR044706A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-19 HK HK04105255A patent/HK1062294A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20032898A3 (cs) | Způsob výroby inhibitorů CETP | |
AU2002253448A1 (en) | Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatives | |
US20090292125A1 (en) | process for preparing tetrahydroquinoline derivatives | |
CZ20004407A3 (cs) | Způsob výroby 4-karboxyamino-2-substituovaného 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu | |
MX2008013123A (es) | Derivados de cromen-2-ona. | |
MX2009000524A (es) | Procedimiento de purificacion de montelukast y sus sales de aminas. | |
US7321055B2 (en) | Production method of optically active dephenylalanine compounds | |
CA2676849A1 (en) | Process for the preparation of 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]-ethyl]-2(1h)-quinolinone monohydrochloride | |
EA003280B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ОКТАГИДРО-6,10-ДИОКСО-6H-ПИРИДАЗИНО[1,2-a][1,2]ДИАЗЕПИН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
AU2002253446A1 (en) | Methods and intermediates for preparing 4-aminoquinoline CETP inhibitors | |
EP2050738B1 (en) | Novel imidazolidinone derivative, method of producing the same and method of producing optically active amino acid | |
FR2753968A1 (fr) | Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
KR20010049559A (ko) | 신규한 방법 및 중간체 |