KR20040015200A - 4-아미노퀴놀린 유도체용 중간체로서 유용한 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 A가 CN, CONH2또는 CONHCOOR이고, 여기서 R이 메틸 또는 임의로 치환된 벤질이고, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제를 위한 중간체로서 유용한 하기 화학식의 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

4-아미노퀴놀린 유도체용 중간체로서 유용한 화합물 {Compounds Useful as Intermediates for 4-Aminoquinoline Derivatives}
죽상경화증 및 그의 관련된 관상 동맥 질환 (CAD)은 산업 세계에서 사망률의 주요 원인이다. 식이 개선법 및 약물 요법으로 2차 위험 인자 (흡연, 비만, 운동 부족) 및 지질혈이상 치료를 개선하기 위한 시도에도 불구하고, 관상 심장 질환 (CHD)은 미국내에서 가장 일반적인 사망 원인으로 남아있다.
이 증상의 발달에 관한 위험은 특정 플라즈마 지질 수준과 매우 관련된 것으로 나타나 있다. 상승된 LDL-C가 지질혈이상에 대한 대부분의 인지 형태일 수 있으나, 이것이 CHD에 대해 유일한 유의적인 지질 관련 공헌물질은 아니다. 낮은 HDL-C는 또한 CHD에 대한 공지된 위험 인자이다 (문헌[Gordon, D. J., et al. :"High-density Lipoprotein Cholesterol and cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15]).
높은 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준은 심장혈관 질환을 발달시키는 위험과 긍정적으로 관련되지만, 높은 수준의 HDL-콜레스테롤은 부정적으로 관련된다. 따라서, 지질혈이상은 CHD에 대해 유일한 위험 프로파일은 아니지만 하나 이상의 지질 이상으로 이루어질 수 있다.
이들 질환 의존 원리에서 플라즈마 수준을 조절하는 다수의 인자 중에, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 활성이 3가지 모두에 영향을 미친다. 인간을 포함한 다수의 동물 종에서 발견되는 이 70,000 달톤의 플라즈마 당단백질의 역할은 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드를 고밀도 지단백질 (HDL), 저밀도 지단백질 (LDL), 초저밀도 지단백질 (VLDL) 및 킬로미크론을 비롯한 지단백질 입자로 전이시키는 것이다. CETP 활성의 순결과는 HDL 콜레스테롤을 저하시키고 LDL 콜레스테롤을 증가시키는 것이다. 지단백질 프로파일에 대한 이러한 효과는, 특히 지질 프로파일이 CHD에 대한 위험 상승에 기여하는 대상체에서 전구-죽종을 형성하게 하는 것으로 믿어진다.
완전히 만족스러운 HDL-상승 요법은 존재하지 않는다. 니아신은 유의적으로 HDL을 증가시킬 수 있으나, 심각한 내성의 결과로 순응도가 감소된다. 피브레이트 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 HDL-C를 약간만 상승시킨다. 결과적으로, 플라즈마 HDL 수준을 증가시킬 수 있으며, 그에 의해 죽상경화증의 진행이 반전되거나 느려질 수 있는 적절한 내성제에 대한 의학적 필요가 상당히 만족되지 않고 있다.
PCT 출원 공개 번호 WO 00/02887에는 전이 금속-촉매화되는 탄소-헤테로원자 및 탄소-탄소 결합 형성에서의 전이 금속에 대한 특정 신규 리간드를 포함하는 촉매의 용도가 기재되어 있다.
공동 양도된 미국 특허 제6,140,343호에는 (그의 개시가 본 명세서에 참고로포함됨), 특히 CETP 억제제인 cis-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 및 그의 제조 방법 (예를 들어, 실시예 46에 개시된 절차)이 개시되어 있다.
공동 양도된 미국 특허 제6,197,786호에는 (그의 개시가 본 명세서에 참고로 포함됨), 특히 CETP 억제제인 cis-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 그의 제조 방법 (예를 들어, 실시예 7에 개시된 절차)이 개시되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명의 한 측면은 화학식 III의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 IV의 화합물이다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 VI의 화합물이다.
상기 식에서, R은 메틸, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택된다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 VII의 화합물이다.
상기 식에서, R은 메틸, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택된다.
본 발명의 화합물 측면에서의 바람직한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물에서 R은 메틸, 벤질, 및 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬옥시 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질로부터 선택된다.
본 발명의 추가 측면은 할로겐 또는 O-트리플레이트로 파라-치환된 트리플루오로메틸벤젠을 하기 화학식 II의 화합물과 커플링시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 상기 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 방법이다.
화학식 III의 화합물을 제조하는 데 관련된 본 발명의 방법 측면에서의 바람직한 실시양태에서, 상기 트리플루오로메틸벤젠 화합물과 상기 화학식 II의 화합물과의 상기 커플링은 전이 금속, 바람직하게는 팔라듐의 존재하에 수행된다.
화학식 III의 화합물을 제조하는 데 관련된 본 발명의 방법 측면에서의 바람직한 실시양태에서, 상기 트리플루오로메틸벤젠 화합물과 상기 화학식 II의 화합물과의 상기 커플링은 바람직하게는 디알킬포스피노비페닐 리간드, 더욱 바람직하게는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐로부터 선택된 포스핀 리간드의 존재하에 수행된다.
화학식 III의 화합물을 제조하는 데 관련된 본 발명의 방법 측면에서의 추가 바람직한 실시양태에서, 상기 트리플루오로메틸벤젠 화합물과 상기 화학식 II의 화합물과의 상기 커플링은 염기, 바람직하게는 탄산세슘의 존재하에 수행된다.
본 발명의 또다른 측면은 산 및 염기, 바람직하게는 산, 더욱 바람직하게는 황산으로부터 선택되는 가수분해제와 물로 상기 화학식 III의 화합물을 가수분해 함으로써 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 상기 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위한 방법이다.
본 발명의 추가 측면은 염기, 바람직하게는 리튬 t-부톡시드의 존재하에 상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 합하여 화학식 VI의 화합물을형성하는 것을 포함하는, 상기 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 방법이다.
상기 식에서, R은 메틸, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택된다.
본 발명의 추가 측면은 상기 화학식 VI의 화합물 (여기서, R은 메틸, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택됨)을 루이스 산, 바람직하게는 칼슘 이온 또는 마그네슘 이온의 존재하에 환원제, 바람직하게는 나트륨 붕수소화물로 환원시켜 환원된 화합물을 형성하고, 이 환원된 화합물을 산성 조건하에 고리화시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 상기 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 방법이다.
화학식 V, VI 및 VII의 화합물에 대하여, 용어 "치환된 벤질"은 벤젠 고리 상에서 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질을 의미하며, 상기 치환은 (a) 적절한 화학식 VI 화합물을 형성하기 위한 적절한 화학식 V 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응, (b) 적절한 화학식 VIIB 화합물을 형성하기 위한 적절한 화학식 VI의 환원 및 고리화, (c) 화학식 VIIIB 화합물을 형성하게 하는 화학식 VIIB 화합물의 아세틸화 또는 (d) 화학식 VIIIB의 화합물로부터 화학식 IB 화합물을 형성하는데 있어서 적절한 치환된 벤질옥시카르보닐기를 제거하기 위한 탈보호 단계를 방해하지 않도록 한다. 바람직한 치환기에는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시 및 할로겐이 있다.
본 명세서에서의 화학 구조식은 구조식 평면 위에 원근도를 보여주는 평면 화학 구조 도식으로 나타낸다. 이러한 화학 구조식에서 보여지는 쐐기선 ()은 구조에서 평면으로부터의 위로 돌출된 결합을 나타낸다.
본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제를 위한 중간체로서 유용한 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
반응식 A는 (R)-2-아미노-1-부탄올로부터 화학식 II의 키랄 이성질체를 제조하기 위한 방법을 도시하고 있다. 반응식 B는 화학식 IA 및 화학식 IB의 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제를 제조하기 위한 방법을 도시하고 있다.
반응식 B에 따라, 화학식 III 화합물은 금속 촉매, 바람직하게는 Pd의 존재하에 화학식 II의 키랄 이성질체 화합물 ((R)-3-아미노-펜탄니트릴)을 할로겐 또는 O-트리플레이트 (-O-S(O)2CF3)로 파라-치환된 트리플루오로메틸벤젠과 합함으로써 제조된다. 최적의 커플링을 위하여, 커플링 반응은 리간드, 바람직하게는 포스핀리간드, 및 염기 존재하에 수행된다. 바람직한 포스핀 리간드에는 디알킬포스피노비페닐 리간드가 있고, 바람직하게는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐로부터 선택된다. 반응은 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행된다. 반응식 A에 따라서 및 실험적 절차의 실시예 9에 기재된 바와 같이 당업자들에게 공지된 방법에 의해, (R)-2-아미노-1-부탄올 (CAS# 005856-633)로부터 화학식 II의 키랄 이성질체를 제조할 수 있다.
화학식 IV 화합물은 화학식 III 화합물인 니트릴을 가수분해함으로써 제조된다. 가수분해는 산성 또는 염기성 조건하에 수행될 수 있다. 가수분해의 방법은 바람직하게는 황산 및 물을 사용하는 산성 조건하에서가 바람직하다 . 염기를 사용하는 가수분해를 위해, 바람직한 염기에는 수산화 염기, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 또는 알콕시 염기, 바람직하게는 메톡시드 및 에톡시드가 있다. 또한, 염기를 사용하는 가수분해를 위해, 퍼록시드를 사용하는 것이 바람직하다. 가수분해 반응은 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다.
화학식 VI 화합물은 염기, 바람직하게는 리튬 t-부톡시드 존재하에 화학식 IV 화합물인 아미드를 화학식 V 클로로포름산염과 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다. 메틸로서의 R을 갖는 화학식 VI 화합물을 목적하는 경우, 이후에 메틸 클로로포름산염을 화학식 V 화합물로서 사용한다. 벤질로서의 R을 갖는 화학식 VI 화합물을 목적하는 경우, 이후에 벤질 클로로포름산염을 사용한다.
화학식 VII 화합물은 루이스 산 활성화제, 바람직하게는 칼슘 또는 마그네슘 이온의 존재하에 화학식 VI 화합물인 이미드를 환원제, 바람직하게는 나트륨 붕수소화물과 반응시켜 환원된 중간체를 생성함으로써 제조된다. 환원된 중간체를 제조하기 위한 반응은 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행된다. 산성 조건 하에, 중간체를 부분입체선택적으로 고리화시켜 화학식 VII의 테트라히드로퀴놀린 고리를 형성한다. 고리화 단계는 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 50℃에서 수행된다.
화학식 IA의 CETP 억제제는 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에 화학식 VII의 화합물 (여기서, R은 메틸임)을 테트라히드로퀴놀린 질소에서 에틸 클로로포름산염으로 아세틸화시켜 화학식 VIIIA의 화합물을 형성함으로써 제조된다. 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
화학식 IA의 CETP 억제제는 염기, 바람직하게는 알콕시드 또는 히드록시드, 및 더욱 바람직하게는 칼륨 t-부톡시드 존재하에 화학식 VIII 화합물 (여기서, R은 메틸임)을 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 할로겐화물, 바람직하게는 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브롬화물과 알킬화시킴으로써 제조된다. 반응의 바람직한 온도 범위는 약 25℃ 내지 약 75℃이다.
화학식 IB의 CETP 억제제는 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에 화합물 VII (여기서, R은 벤질 또는 치환된 벤질임)을 테트라히드로퀴놀린 질소에서 이소프로필 클로로포름산염으로 아실화시켜 화학식 VIIIB의 화합물을 형성함으로써 제조된다. 이 반응의 바람직한 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃이다.
화학식 IB의 CETP 억제제는 이어서 적합한 촉매 존재하 극성 용매 (예를 들어, 에탄올) 중에서 화합물 VIIIB를 과량의 수소 공급원 (예를 들어, 시클로헥센, 수소 기체 또는 포름산암모늄)으로 우선 처리하여 벤질옥시카르보닐기를 제거함으로써 화학식 VIIIB 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 IB 화합물의 3,5-비스-트리플루오로메틸벤질기는 이어서 아민 및 산, 예를 들어 아세트산을 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈알데히드로 처리한 다음 수소화물 공급원, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시붕수소화물로 처리함으로써 도입될 수 있다. 이후에, 아미노기를 화학식 IB 화합물을 형성하기 위해 당업자들에게 공지된 방법으로 아세틸화시킨다. 화학식 VIIIB의 화합물로부터 화학식 IB의 화합물을 제조하기 위한 절차는 또한 공동 양도된 미국 특허 제6,140,343호의 실시예 46에 기재되어 있다. 미국 특허 제6,140,343호의 개시는 본 명세서에 참고로 포함되는 것으로 한다.
실험 절차
융점은 부치 (Buchi) 융점 기구로 측정하였다. NMR 스펙트럼은 바리안 유니티 (Varian Unity) 400 (바리안 코. (Varian Co.), 팔로 알토 (Palo Alto), CA)으로 기록하였다. 화학 이동은 용매로부터 백만 당 부 (ppm) 낮은 장으로 표현되어 있다. 피크 모양은 하기와 같이 표시된다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; m = 다중선; bs = 넓은 단일선.
실시예 1
(3R)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜탄니트릴
투명, 건조 및 질소 기체 퍼징된 100 L 들이 유리 탱크에 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염 (3000 g, 15.44 mol), 탄산나트륨 (2.8 kg, 26.4 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (21 L)를 충전시켰다. 비균질 혼합물을 2 시간 이상 잘 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 그 필터를 메틸렌 클로라이드 (3 x 2 L)로 헹구었다. 생성된 여액을 투명, 건조 및 질소 기체 퍼징된 50 L 들이 유리 반응 탱크에 넣었다. 메틸렌 클로라이드를 내부 온도가 50 내지 53℃에 도달할 때까지 증류로 제거하여 유리-염기 아민을 연한 오일로서 수득하였다. 탱크를 이어서 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (20 L), 클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (4200 g, 23.26 mol) 및 탄산세슘 (7500 g, 23.02 mol)을 충전시켰다. 용액을 질소 기체로 1 시간동안 살포하였다. 살포 완료 시간 정도에, 새로운 촉매 용액을 교반 막대가 장치되고 질소 기체로 플러싱된 2L 들이 둥근-바닥 플라스크에 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (68 g, 0.17 mol), 페닐보론산 (28 g, 0.23 g) 및 테트라히드로푸란 (1.2 L)에 이어서 팔라듐 아세테이트 (26 g, 0.12 mol)를 충전시킴으로써 제조하였다. 촉매 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 15 분동안 교반하였다. 촉매 용액을 캐뉼러 (공기를 제거함)를 이용하여 50 L 들이 반응 탱크에 가하였다. 혼합물을 내부 온도 79℃로 질소 분위기 하에 16 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 고체를 톨루엔 (3 x 2 L)으로 헹구고, 그 여액을 수집하였다. 모든 여액을 합하여 표제 화합물의 조질 용액을 수득하였다.
실시예 2
(3R)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜탄산 아미드
수성 황산 (황산 8.2 L 및 물 1.1 L를 미리 혼합하고 35℃ 이하로 냉각시킴)을 실시예 1로부터의 (3R)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜탄니트릴 조질 톨루엔 용액에 가하였다. 생성된 이중층을 잘 교반하고 35℃로 17 시간동안 가열하였다. 하부 수성 층을 수집하고 수성 수산화나트륨 (물 95 L와 수산화나트륨 10.7 kg) 및 디이소프로필 에테르 (IPE)(40 L)로 켄칭하였다. 수성 층의 추출 및 제거 후에, 유기 층을 합하고 포화 수성 NaHCO3(10 L)로 추출하였다. 생성된 이중층으로부터의 유기 상을 증류시켜 부피 19 L로 농축하였다. 용액을 이어서 실온으로 냉각시키고, (3R)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜탄산 아미드를 시딩하고, 교반하면서 3 시간동안 과립화시켰다. 비균질 혼합물에 시클로헥산 (38 L)을 가하고, 그 혼합물을 추가 11 시간동안 과립화시켰다. 고체를 여과하고 시클로헥산 (4 L)으로 헹구고 진공하 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 3021 g (75 %)을 수득하였다.
실시예 3
(3R)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜타노일]-카르밤산 메틸
에스테르
투명, 건조 및 질소 기체 퍼징된 100 L 들이 유리 탱크에 (3R)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜탄산 아미드 (6094 g, 23.42 mol), 이소프로필 에테르 (30 L) 및 메틸 클로로포름산염 (2.7 kg, 29 mol)을 충전시켰다. 생성된 슬러리를 2℃로 냉각시켰다. 반응 탱크에 이어서 리튬 t-부톡시드 용액 (THF 중 18 내지 20%, 24.6 kg, 약 58 mol)을 10℃ 미만의 내부 온도를 유지하도록 하는 속도로 및 바람직하게는 약 5℃의 온도로 충전시켰다. 염기 첨가 완료 후 10 분에, 반응물을 1.5 M 염산 (36 L)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 상을 포화 NaCl/물 용액 (10 L)으로 추출하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 상을 부피가 약 24 L로 감소될 때까지 진공하에 약 50℃의 온도에서 증류로 농축하였다. 시클로헥산 (48 L)을 반응 용기에 가하고, 용기 내 용액의 부피가 24 L로 감소될 때까지 진공하에 약 45 내지 50℃의 내부 온도에서 증류를 다시 반복하였다. 시클로헥산의 제2 부분 (48 L)을 반응 용기에 가하고, 용기 내 용액의 부피가 24 L로 감소될 때까지 진공하에 약 45 내지 50℃의 내부 온도에서 증류를 다시 반복하였다. 온도 50℃를 유지하면서, 용액에 (3R)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜타노일]-카르밤산 메틸 에스테르를 시딩하고, 2 시간동안 교반하면서 과립화시켰다. 용액을 이어서 실온으로 서서히 (1.5 시간에 걸쳐) 냉각시키고, 15 시간동안 교반하면서 과립화시켰다. 혼합물을 여과하였다. 생성된 고체를 시클로헥산 (10 L)으로 헹구고 진공하 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 7504 g (94%)을 수득하였다.
실시예 4
(2R,4S)-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르
투명, 건조 및 질소 기체 퍼징된 100 L 들이 유리 탱크에 (3R)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜타노일]-카르밤산 메틸 에스테르 (7474 g)에 이어서 2B 에탄올 (46 L) 및 물 (2.35 L)을 충전시켰다. 나트륨 붕수소화물 (620 g)을 상기 용액에 한번에 가하였다. 질소 기체 퍼징을 유지하였다. 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반한 다음 -10℃로 냉각시켰다. 3.3 M 수성 염화마그네슘 용액 (물 7 L 중 MgCl2·6H20 4.68 kg) 용액을 내부 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 가하였다. 첨가를 완료하고, 반응 용액을 0℃로 45 분동안 가온하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (70 L) 및 1 M 염산/시트르산 용액 (진한 염산 5.8 L, 물 64 L 및 시트르산 10.5 kg)을 함유하는 200 L 들이 탱크에 옮김으로써 반응물을 켄칭하였다. 탱크의 상위공간을 질소 기체로 퍼징하였다. 이 이중층을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이 상들을 분리하고, 하부의 유기 생성물 층을 수거하였다. 수성 층을 제거한 후에, 유기 상을 반응 용기에 다시 넣고 수성 시트르산 용액 (시트르산 6.3 kg, 물 34 L)으로 추출하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고 밤새 방치하였다. 층들을 분리하고, 유기 층에 다르코 (Darco: 등록상표) 활성화된 탄소 (G-60 등급, 700 g)(아틀라스 파우더 코. (Atlas Powder Co.), 윌밍톤 (Wilmington), DE)를 가하고, 그 용액을 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 탄소를 메틸렌 클로라이드로 2회 (14 L 및 8 L) 행구었다. 정기적으로 헥산을 가하여 메틸렌 클로라이드를 헥산으로 교체하면서 여액을 총 최종 부피 70 L (사용된 헥산 총 112 L)로 증류시켰다. 생성물을 교체동안 결정화시켰다. 일단 안정한 증류 온도에 도달하면, 용액을 냉각시키고 실온에서 10 시간동안 교반하면서 과립화시켰다. 고체를 여과하고 헥산 (14 L)으로 헹구고 40℃의 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (5291 g)(80%)을 수득하였다.
실시예 5
(2R,4S)-2-에틸-4-메톡시카르보닐아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
투명, 건조 및 질소 기체 퍼징된 100 L 들이 유리 탱크에 (2R,4S)-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르 (5191 g, 17.17 mol), 메틸렌 클로라이드 (21 L) 및 피리딘 (4.16 L, 51.4 mol)을 충전시켰다. 반응 용기를 -10℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포름산염 (4.10 L, 42.9 mol)을 내부 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 서서히 가하였다. 반응 용액을 0℃가 되게 하여 20 시간동안 유지하였다. 반응물을 디이소프로필 에테르 (IPE) (36 L), 메틸렌 클로라이드 (6.2 L) 및 1.5 M 염산 용액 (52 L)의 혼합물을 가함으로써 켄칭하였다. 생성된 상을 분리하고, 유기 층을 1 M 수산화나트륨 용액 (15 L)으로 추출하였다. 생성된 상을 분리하고, 유기층을 포화 수성 염화나트륨 NaCl (15 L)로 세척하였다. 생성된 상을 분리하고, 유기 층을 증류시켜 부피 40 L로 농축하였다. 결정화를 보다 낮은 부피에서 개시하였다. 온도 68℃를 유지할 때까지 혼합물을 증류시키고 일정 부피 40 L를 유지하기 위해 정기적으로 IPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드를 IPE로 교체하였다 (총 46 L의 IPE가 사용됨). 혼합물을 냉각시키고 실온에서 19 시간동안 교반하면서 과립화시켰다. 고체를 여과하고 IPE (8 L)로 헹구고 진공하 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 5668 g (88%)을 수득하였다.
실시예 6
(2R.4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
투명, 건조 및 질소 기체 퍼징된 100 L 들이 유리 탱크에 (2R,4S)-2-에틸-4-메톡시카르보닐아미노-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5175 g, 13.82 mol), CH2Cl2(20 L) 및 칼륨 t-부톡시드 (1551 g, 13.82 mol)을 실온에서 충전시켰다. 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (3.50 L, 19.1 mol)를 혼합물에 한번에 가하였다. 내부 온도를 20 내지 25℃로 1.5 시간동안 유지하였다. 2.3 시간의 반응 시간 후에, 칼륨 t-부톡시드 (46.10 g, 0.41 mol)를 가하여 추가로 충전시켰다. 총 반응 시간 4.5 시간 후에, 반응물을 켄칭하였다. 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)(918 g, 8.18 mol)을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. IPE (40 L) 및 0.5 M 염산 (30 L)을 반응 혼합물에 가하였다. 생성된 유기 및 수성 상을 분리하고, 유기 층을 0.5 M 염산 (2 x 30 L)으로 추출하였다. 생성된 유기 및 수성 상을 이어서 분리하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 (15 L)으로 추출하고, 생성된 유기 및 수성 상을 분리하였다. 무수 황산마그네슘 (3.5 kg)을 유기 층에 가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 IPE 세척액 (8 L)이 있는 50 L 들이 유리 탱크로 두부분으로 여과시켰다 (0.5 미크론 필터). 여액을 진공하 내부 온도 35℃로 총 부피 12 L로 농축시켜 오일을 생성하였다. 2B 에탄올 (25 L)을 오일에 가하고, 그 용액을 진공하에 부피 12 L로 농축하였다. 상기 용액에 2B 에탄올 (15 L)을 가하고, 용액을 다시 진공하에 부피 12 L로 농축시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g)를 시딩하였다. 용액을 약 38 시간동안 과립화하고 여과하고 2B 에탄올 (4 L + 2 L)로 헹구었다. 고체를 진공하에 (가열 안함) 건조시켜 표제 화합물 4610 g (55%)을 수득하였다. 상기 여과로부터의 모액을 진공하에서 (용액 온도 = 62℃) 최종 부피 6 L로 농축시키고 38℃로 냉각시켰다. 용액에 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g)를 시딩하고 냉각시키고 19 시간동안 교반하면서 과립화시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 2B EtOH (2.5 L)로 헹구었다. 생성된 케익을 진공하에 (가열 안함) 건조시켜 표제 화합물 1422 g (17%)을 제2 수득물로서 얻었다. 합해진 회수물은 6032 g (73%)이었다.
실시예 7
(3R)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜타노일]-카르밤산 벤질
에스테르
투명, 건조 및 질소 기체 퍼징된 플라스크에 (3R)-3-(4- 트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜탄산 아미드 (20.11 g, 77.27 mmol) 및 이소프로필 에테르 (100 mL)를 충전시키고, 혼합물을 -12℃로 냉각시켰다. 이어서 벤질 클로로포름산염(13.25 mL, 92.8 mmol)을 가한 다음 THF 중 1.0 M 리튬 tert-부톡시드 용액 (185.5 mL)을 서서히 가하였다. 리튬 tert-부톡시드 용액을 내부 온도가 0℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 가하였다. 염기 첨가 완료 후 15 분에, 이소프로필 에테르 (100 mL) 및 1.5 M 염산 (130 mL)에 혼합물을 가함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 상들을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (130 mL)으로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 건조시키고 (MgS04) 여과하고 부분 진공 하에 (40℃에서) 총 부피 100 mL로 농축시켰다. 추가 이소프로필에테르 (200 mL)를 가하고, 그 용액을 다시 부분 진공하에 (40℃에서) 총 부피 100 mL로 농축하였다. 냉각시킨 후, 용액에 (3R)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜타노일]-카르밤산 벤질 에스테르를 시딩하고 실온에서 밤새 교반하였다. 잔여 용매를 부분 진공 증류 (45℃ 조, 200 mL 다음 100 mL)를 이용하여 시클로헥산으로 대체하고, 생성된 슬러리를 냉각시키고 40 분동안 교반하고 여과하고 건조시켜 표제 화합물 25.8714 g (85%)을 얻었다.
실시예 8
(2R,4S)-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 벤질 에스테르
투명, 건조 및 질소 기체 퍼징된 플라스크에 (3R)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-펜타노일]-카르밤산 벤질 에스테르 (11.51 g, 29.18 mmol) 및 95% 에탄올 (80 mL)을 충전시키고, 이 용액을 얼음/아세톤 조 (약 -12℃)에서 냉각시켰다. 나트륨 붕수소화물 (0.773 g, 20.4 mmol)을 이어서 상기 용액에 가하였다. 반응물의 내부 온도는 -11.5℃였다. 반응 플라스크에 MgCl2·6H20의 용액 (H20 13 mL 중 6.23 g, 30.6 mmol)을 서서히 가하였다. 첨가 속도를 조작하여 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하였다. 일단 모든 마그네슘 용액을 가하면, 용액 온도를 0℃로 상승시키고 30 분동안 교반하였다. 이어서 반응물을 메틸렌 클로라이드 (115 mL), 1 N 염산 (115 mL) 및 시트르산 (14.02 g, 72.97 mmol)을 가함으로써 켄칭하였다. 이 이중층을 실온에서 교반하였다. 3.75 시간 후에, 고리화 반응이 완료된 것을 HPLC 분석으로 알게되었고, 상을 분리하였다. 물 (58 mL) 및 시트르산 (8.41 g, 43.77 mmol)을 유기 층에 가하고, 혼합물을 실온에서 45 분동안 교반하였다. 상을 분리하고, g-60 다르코 (등록상표) 활성화된 차콜 (1.52 g)(아틀라스 파우더 코., 윌밍톤, DE)을 유기 층에 가하였다. 45 분동안 교반한 후에, 용액을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고 메틸렌 클로라이드 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 이어서 여액을 대기압 하에 증류시키고 혼합물을 총 부피 230 mL로 농축시켜 헥산 (대략 350 mL)으로 대체하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하고 여과하고건조시켜 표제 화합물 9.0872 g (82%)을 수득하였다.
실시예 9
(R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염
단계 1: 메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-부틸 에스테르.
수행 #1: 에틸 아세테이트 (400 mL) 중의 BOC 무수물 (515.9 g)을 에틸 아세테이트 (1105 mL) 중의 R-(-)-2-아미노-1-부탄올 (200.66 g) 용액에 첨가 깔대기를 통하여 가하였다. 반응 혼합물을 대략 30 분동안 교반하였다. 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)(360 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 대략 10℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (184.7 mL)를 반응 혼합물에 30-분 기간에 걸쳐 가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 수집하였다.
수행 #2:에틸 아세테이트 (400 mL) 중의 BOC 무수물 (514.5 g)을 에틸 아세테이트 (1101 mL) 중의 R-(-)-2-아미노-1-부탄올 (200.12 g) 용액에 첨가 깔대기를 통하여 가하였다. 반응 혼합물을 대략 30 분동안 교반하였다. 테트라메틸에틸렌다아민 (TMEDA)(359.1 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 대략 10℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (184.1 mL)를 반응 혼합물에 30-분 기간에 걸쳐 가하였다. 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 수행 # 1로부터의 여액과 합하고 여과하였다. 고체를 400 mL 에틸 아세테이트로 세척하였다. 헥산 (12 L)을 여액에 가하였다. 혼합물을 빙/수조에서 냉각시켰다. 약 2.5 시간 후에, 고체를 여과로 단리하고 헥산 (2 L)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (971.57 g)을 수득하였다.
단계 2: (1-시아노메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
시안화나트륨 (24.05 g)을 디메틸포름아미드 (DMF)(500 L)에 가하고, 혼합물을 35℃에서 30 분동안 교반하였다. 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 2 시간동안 교반하였다. 메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-부틸 에스테르 (101.23 g)를 가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이어서 2 리터 물 및 1 리터 이소프로필 에테르에 분배하였다. 생성된 유기 및 수성 상을 분리하고, 물 및 물 중 염화나트륨 포화 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 고체 (65.22 g)를 수득하였다. 고체 (61.6 g)를 오버헤드 교반기가 장치된 플라스크에 옮겼다. 헥산을 가하고, 플라스크를 65℃로 가열하였다. 모든 고체가 용액 중에 용해된 후에, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 단리하여 표제 화합물 (52.32 g)을 수득하였다.
단계 3: (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염.
메탄 술폰산 (71 g)을 테트라히드로푸란 중 (1-시아노메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 용액 (530 mL)에 가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 대략 30 분동안 교반하였다. 온도를 45℃로 상승시키고 대략 1 시간동안 교반하였다. 온도를 다시 65℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과로 단리하여 표제 화합물 (41.53 g)을 수득하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
  2. 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
  3. 화학식 VI의 화합물.
    <화학식 VI>
    상기 식에서, R은 메틸, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택된다.
  4. 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    상기 식에서, R은 메틸, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택된다.
  5. 제3항 또는 4항에 있어서, R이 메틸, 벤질, 및 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬옥시 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질로부터 선택되는 화합물.
  6. 할로겐 또는 O-트리플레이트로 파라-치환된 트리플루오로메틸벤젠을 화학식 II의 화합물과 커플링시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
  7. 제6항에 있어서, 상기 트리플루오로메틸벤젠 화합물을 포스핀 리간드 존재하에 상기 화학식 II의 화합물과 합하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 포스핀 리간드가 디알킬포스피노비페닐 리간드인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 포스핀 리간드가 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 커플링이 상기 트리플루오로메틸벤젠 화합물을 상기 화학식 II의 화합물과 염기 존재하에 합하는 것을 포함하는 방법.
  11. 화학식 III의 화합물을 산 및 염기로부터 선택되는 가수분해제로 가수분해 하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
  12. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 염기 존재하에 합하여 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식에서, R은 메틸, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택된다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염기가 리튬 t-부톡시드인 방법.
  14. 화학식 VI의 화합물을 환원제로 환원시켜 환원된 화합물을 형성하고, 이 환원된 화합물을 산성 조건하에 고리화시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식에서, R은 메틸, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, 환원제가 루이스산 존재하에서 나트륨 붕수소화물인 방법.
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