CN104803954B - 一种福沙那韦中间体的制备方法 - Google Patents
一种福沙那韦中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104803954B CN104803954B CN201510217684.5A CN201510217684A CN104803954B CN 104803954 B CN104803954 B CN 104803954B CN 201510217684 A CN201510217684 A CN 201510217684A CN 104803954 B CN104803954 B CN 104803954B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- butylene
- reaction
- amino
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 t-butoxycarbonyl amino Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 11
- IFXKVICZJOJDGQ-LAGVYOHYSA-N tert-butyl (2s)-2-[(2r)-3-aminooxiran-2-yl]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1C(O1)N)C1=CC=CC=C1 IFXKVICZJOJDGQ-LAGVYOHYSA-N 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical group COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010033272 Nitrilase Proteins 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract description 3
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- 235000019628 coolness Nutrition 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
- C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种福沙那韦中间体的制备方法，以苯乙腈为原料，经过腈的水解、酰化作用、与格氏试剂作用、氨化、环化等步骤合成(2R,3S)‑1,2‑环氧‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基丁烷的方法。本发明的方法工艺合理、操作简单、成本低廉和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，涉及一种福沙那韦中间体，具体来说是一种(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法。
背景技术
HIV-1蛋白酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的重要组成部分，(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷是制备HIV-1蛋白酶抑制剂福沙那韦的重要合成中间体，其分子式如下：
目前已经报道的具有工业应用价值的(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法主要有以下四种：
第一种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(31),5453-5456)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物7，合成路线如下：
该方法虽然合成路线相对较短，然而由于使用了易爆试剂重氮甲烷，给工业化生产带来了安全隐患，从而在实际操作中会带来很多的不便。
第二种方法(Tetrahedron Lett.1997,38(18),3175-3178)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物7，合成路线如下：
该方法虽然使用LDA/CHZICI代替了重氮甲烷，使得反应安全性大大增加，但LDA需自行制备且所需原料n-BuLi试剂较贵，从而使生产的成本大大提高。
第三种方法(J.Org.Chem.1987,52,1487-1492)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物7，合成路线如下：
该方法采用DBIAH将甲酯还原为醛，由于DIBAH价格较高，使得生产成本大大增加。另外在后面的Witting反应条件较为苛刻，且所得的产物需经过柱色谱分离才能提纯，因而该路线也不十分适合工业化生产。
第四种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(19),3317-3320)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物7，合成路线如下：
该方法反应条件较温和，需要使用的试剂均较便宜，且无需经过色谱柱分离。但是整体反应步骤较多，同时反应条件要求严格，涉及低温和无水处理。同时，总收率较低，不太适合工业化生产。
综上所述，以上四种合成路线存在着各种不同的问题，不是选用试剂昂贵就是反应条件苛刻，而且有些合成路线副产物较多不易分离，难以实现工业化。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种福沙那韦中间体制备方法，所述的这种制备(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的方法解决了现有技术中的制备方法工艺复杂、分离困难、成本高、安全性不高的技术问题。
本发明提供了一种福沙那韦中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)一个制备N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺的步骤，将苯乙腈、磷酸钾缓冲液与腈水解酶以1:15～200:0.003～0.5的质量比加入到一个反应容器中，控制pH在6～8之间，反应温度为30～40℃，搅拌反应12～14h得到苯乙酸，然后在苯乙酸中加入相当于苯乙腈1～2当量的甲氧基甲基胺，在室温下搅拌反应0.5～1.5h，反应结束后，经过第一有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到无色油状液体N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺；
(2)一个制备4-苯基-1-丁烯-3-酮的步骤，将N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺与1～2当量格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应，控制反应温度为-2～2℃，反应1～2h，反应结束后，经过第二有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到无色油状液体4-苯基-1-丁烯-3-酮；
(3)一个制备3-氨基-4苯基-1丁烯的步骤，将4-苯基-1-丁烯-3-酮与盐酸羟胺、醋酸钠以1:2～4:2～4的摩尔比例溶解于过量的等体积比的乙醇和水中后，控制反应温度在50～70℃，反应1～3h，然后将得到的产物溶解于过量等体积比的甲醇和四氢呋喃中，在常温常压和相当于4-苯基-1-丁烯-3-酮0.01～0.03当量雷尼镍催化剂存在的条件下，通入氨气和氢气直至吸氢结束,反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体3-氨基-4苯基-1丁烯；
(4)一个制备(S)-3-氨基-4苯基-1-丁烯的步骤，将3-氨基-4苯基-1丁烯与0.5～0.6当量的亮氨酸溶解于过量的等体积比的甲苯和丙醇中，加热至温度90～100℃，然后梯度降温至室温，并搅拌反应2～3h,反应结束后，经过8～12％摩尔分数的NaOH溶液水解处理，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体(S)-3-氨基-4苯基-1-丁烯；
(5)一个制备(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯的步骤，将(S)-3-氨基-4苯基-1-丁烯溶解于过量的三乙胺和二氯甲烷中，逐滴滴加1.2～1.5当量的二碳酸二叔丁酯，在室温下反应并用薄层色谱追踪反应结束，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯；
(6)一个制备(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的步骤，将(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯与3～4当量间氯过氧苯甲酸溶解于过量的第三有机溶剂中，在常温常压下反应2～4h,反应结束后，经过乙醚萃取，饱和碳酸钠和盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。
进一步的，所述的第一有机溶剂为二氯甲烷。
进一步的，所述的第二有机溶剂为己烷。
进一步的，所述的第三有机溶剂二氯甲烷。
进一步的，步骤(3)中甲醇和四氢呋喃的体积比为1:1。
进一步的，步骤(4)中甲苯和丙醇的体积比为1:1。
进一步的，步骤(5)中三乙胺和二氯甲烷的摩尔体积比1mol:0.2～0.4L。
具体的，步骤(1)中采用磷酸钾缓冲液，从而使得苯乙腈水解成苯乙酸，苯乙酸与甲氧基甲基胺发生酰化作用。
具体的，步骤(1)中柱层析洗脱液为乙酸乙酯：己烷＝1:2。
具体的，步骤(2)中使用的格氏试剂是溴乙烯基格氏试剂，柱层析洗脱液为乙酸乙酯：己烷＝1:9。
具体的，步骤(3)中经过两步反应实现羰基的氨化，反应条件温和。
具体的，步骤(4)中采用梯度降温反应，减少副产物的生成。
具体的，对步骤(6)中使用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)加速环化反应进程。
本发明的合成路线如下所示：
本发明的制备(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的方法是以苯乙腈为原料，经过腈的水解、酰化作用、与格氏试剂作用、氨化、环化等步骤合成(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的方法工艺合理、操作简单、成本低廉和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
本发明提供的一种(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法，该方法工艺合理、操作简单、成本低廉和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面结合具体实施例对本发明进行阐述：
实施例1：
(1)先将苯乙腈1(60g,0.512mol)、磷酸钾缓冲液(100ml)、酶(20mg)、混合液调解pH＝6，控制反应温度30℃，搅拌反应12h。然后与甲氧基甲基胺(31.3g,0.512mol)在室温下发生酰化作用，搅拌反应0.5h。反应结束后，用二氯甲烷(2×250ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:2)得无色油状液体2(90.3g,98.5％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.36-7.21(5H),3.78(s,2H),3.61(s,3H),3.2(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):172.5,135.1,129.4,128.6,126.9,61.4,39.5,32.3.
(2)将N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺2(90.3g,0.504mol)、溴乙烯基格氏试剂(66.3g,0.51mol)、四氢呋喃(250ml)混合液控制反应温度0℃，1h后停止反应。反应结束后，经过己烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:9)得到无色油状液体3(67.7g,92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.87(s,2H),5.82(dd,J＝1.3and10.2Hz,1H),6.30(dd,J＝1.3and 17.6Hz,1H),6.40(dd,J＝10.2and 17.6Hz,1H),7.20-7.35(m,5H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ47.2,127.0,128.7,129.0,129.5,134.0,135.6,197.7.
(3)将4-苯基-1-丁烯-3-酮3(67.7g,0.463mol)、盐酸羟胺(113.8g,1.389mol)、醋酸钠(200ml)、乙醇、水(150ml)混合液控制反应温度在50℃，搅拌反应1h。然后将得到的产物溶解于甲醇(150ml)和四氢呋喃(150ml)，加入雷尼镍(1.5g)作为催化剂，通入氨气和氢气2h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体4(64.7g,95％)。IR(neat):3367,3289,1642,1602,1584cm-1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03-7.16(m,5H,Ar-H),5.67-5.79(m,1H,CH2＝CH-CH-),5.01(dd,1H,J＝1.2,10.5Hz,-N-CH＝CH2),4.90(d,1H,J＝1.2,10.5Hz,-N-CH＝CH2),3.4(q,1H,J＝6,1 3.2,-N-CH＝CH2),2.6(dd,1H,J＝5.4,13.2Hz,-CH2Ph),2.46(dd,1H,J＝8.1,13.2Hz,-CH2Ph)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3)δ142.3,138.7,129.3,128.3,126.2,113.5,55.3,44.1ppm.
(4)将3-氨基-4苯基-1丁烯4(64.7g,0.439mol)、亮氨酸(28.8g,0.219mol)、甲苯(150ml)、丙醇(150ml)混合液加热至温度90℃，然后按照5℃/h梯度降温至室温并搅拌反应2h。反应结束后，经过10％摩尔分数的NaOH溶液(2×150ml)水解处理，二氯甲烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体5(63.4g,98％)。98％GC(a/a)purity(Rt16.2min),ee 98％(Chiral HPLC).[α]25 D＝+15.1(c 1,CHCl3).
(5)将(S)-3-氨基-4苯基-1-丁烯5(63.4g,0.431mol)溶于三乙胺(54.5g,0.538mol)和二氯甲烷(150ml)中，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(117.4g,0.538mol)，在室温下反应并用薄层色谱追踪反应结束。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6(103g,96.7％)。98％GC(a/a,Rt 22min)；Mp＝67-68℃,[α]25 D＝+36.9(c 1,CHCl3).IR(KBr):3078,1702,1684cm-1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19-7.33(m,5H,Ar-H),5.76-5.82(m,1H,-N-CH＝CH2),5.1(dd,2H,J＝11.7,17.4Hz,-N-CH＝CH2),4.55(br s,1H,-NH-),4.45(br s,1H,-NCH＝CH2),2.85(d,2H,J＝6.6Hz,-CH2Ph),1.43(s,9H,-C(CH3)3)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.6,138.44,137.8,137.4,129.9,128.7,126.8,126.7,115.0,53.9,41.9,31.3ppm.
(6)将(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯6(103g,0.416mol)、间氯过氧苯甲酸(215.4g,1.248mol)、二氯甲烷(300ml)混合液在常温常压下反应2h。反应结束后，经过乙醚(2×150ml)萃取，饱和碳酸钠(2×150ml)和盐水(2×150ml)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷7(108g,98.7％)。IR(neat):2981,1677,1522,1171cm-1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7-7.35,(m,5H,Ar-H),4.53(brd,1H),4.12(br d,1H),2.85-3.03(m,3H),2.70(t,1H,J＝6,8.7Hz),2.60(br,s,1H),1.40(s,9H,-C(CH3)3)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.6,137.8,129.9,129.3,128.7,126.8,80.1,53.5,53.0,47.2,37.9,28.6ppm.
实施例2：
(1)先将苯乙腈1(60g,0.512mol)、磷酸钾缓冲液(100ml)、酶(20mg)、混合液调解pH＝7，控制反应温度35℃，搅拌反应13h。然后与甲氧基甲基胺(46.8g,0.768mol)在室温下发生酰化作用，搅拌反应1h。反应结束后，用二氯甲烷(2×250ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:2)得无色油状液体2(90.5g,98.7％)。
(2)将N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺2(90.5g,0.505mol)、溴乙烯基格氏试剂(98.4g,0.757mol)、四氢呋喃(250ml)混合液控制反应温度0℃，1.5h后停止反应。反应结束后，经过己烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:9)得到无色油状液体3(68.2g,92.5％)。
(3)将4-苯基-1-丁烯-3-酮3(68.2g,0.467mol)、盐酸羟胺(113.8g,1.389mol)、醋酸钠(200ml)、乙醇、水(150ml)混合液控制反应温度在60℃，搅拌反应2h。然后将得到的产物溶解于甲醇(150ml)和四氢呋喃(150ml)，加入雷尼镍(1.5g)作为催化剂，通入氨气和氢气3h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体4(65.1g,94.8％)。
(4)将3-氨基-4苯基-1丁烯4(65.1g,0.442mol)、亮氨酸(31.8g,0.243mol)、甲苯(150ml)、丙醇(150ml)混合液加热至温度95℃，然后按照5℃/h梯度降温至室温并搅拌反应2.5h。反应结束后，经过10％摩尔分数的NaOH溶液(2×150ml)水解处理，二氯甲烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体5(63.5g,97.7％)。
(5)将(S)-3-氨基-4苯基-1-丁烯5(63.5g,0.431mol)溶于三乙胺(54.5g,0.538mol)和二氯甲烷(150ml)中，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(131.6g,0.603mol)，在室温下反应并用薄层色谱追踪反应结束。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6(104.3g,98％)。
(6)将(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯6(104.3g,0.422mol)、间氯过氧苯甲酸(254.8g,1.477mol)、二氯甲烷(300ml)混合液在常温常压下反应3h。反应结束后，经过乙醚(2×150ml)萃取，饱和碳酸钠(2×150ml)和盐水(2×150ml)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷7(109.4g,98.5％)。
实施例3：
(1)先将苯乙腈1(60g,0.512mol)、磷酸钾缓冲液(100ml)、酶(20mg)、混合液调解pH＝8，控制反应温度40℃，搅拌反应14h。然后与甲氧基甲基胺(62.5g,1.024mol)在室温下发生酰化作用，搅拌反应1.5h。反应结束后，用二氯甲烷(2×250ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:2)得无色油状液体2(89.9g,98％)。
(2)将N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺2(89.9g,0.502mol)、溴乙烯基格氏试剂(130.4g,1.004mol)、四氢呋喃(250ml)混合液控制反应温度0℃，1.5h后停止反应。反应结束后，经过己烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:9)得到无色油状液体3(68.9g,94％)。
(3)将4-苯基-1-丁烯-3-酮3(68.9g,0.472mol)、盐酸羟胺(113.8g,1.389mol)、醋酸钠(200ml)、乙醇、水(150ml)混合液控制反应温度在70℃，搅拌反应3h。然后将得到的产物溶解于甲醇(150ml)和四氢呋喃(150ml)，加入雷尼镍(1.5g)作为催化剂，通入氨气和氢气4h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体4(66.1g,95.3％)。
(4)将3-氨基-4苯基-1丁烯4(66.1g,0.449mol)、亮氨酸(35.3g,0.269mol)、甲苯(150ml)、丙醇(150ml)混合液加热至温度100℃，然后按照5℃/h梯度降温至室温并搅拌反应3h。反应结束后，经过10％摩尔分数的NaOH溶液(2×150ml)水解处理，二氯甲烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体5(64.1g,97％)。
(5)将(S)-3-氨基-4苯基-1-丁烯5(64.1g,0.436mol)溶于三乙胺(54.5g,0.538mol)和二氯甲烷(150ml)中，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(161.6g,0.654mol)，在室温下反应并用薄层色谱追踪反应结束。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6(105.6g,98％)。
(6)将(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯6(105.6g,0.427mol)、间氯过氧苯甲酸(295g,1.71mol)、二氯甲烷(300ml)混合液在常温常压下反应4h。反应结束后，经过乙醚(2×150ml)萃取，饱和碳酸钠(2×150ml)和盐水(2×150ml)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷7(110.3g,98.2％)。
Claims (1)
1.一种福沙那韦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）一个制备N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺的步骤，将苯乙腈、磷酸钾缓冲液与腈水解酶以1:15~200:0.003~0.5的质量比加入到一个反应容器中，控制pH在6~8之间，反应温度为30~40℃，搅拌反应12~14h得到苯乙酸，然后在苯乙酸中加入相当于苯乙腈1~2当量的甲氧基甲基胺，在室温下搅拌反应0.5~1.5h，反应结束后，经过二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到无色油状液体N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺；
（2）一个制备4-苯基-1-丁烯-3-酮的步骤，将N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺与1~2当量格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应，控制反应温度为-2~2℃，反应1~2h，反应结束后，经过己烷萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到无色油状液体4-苯基-1-丁烯-3-酮；
（3）一个制备3-氨基-4苯基-1丁烯的步骤，将4-苯基-1-丁烯-3-酮与盐酸羟胺、醋酸钠以1:2~4:2~4的摩尔比例溶解于过量的等体积比的乙醇和水中后，控制反应温度在50~70℃，反应1~3h，然后将得到的产物溶解于过量的等体积比的甲醇和四氢呋喃中，在常温常压和相当于4-苯基-1-丁烯-3-酮0.01~0.03当量雷尼镍催化剂存在的条件下，通入氨气和氢气直至吸氢结束，所述的氨气和氢气的体积比为1~3:1~3，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体3-氨基-4苯基-1丁烯；
（4）一个制备(S)-3-氨基-4苯基-1-丁烯的步骤，将3-氨基-4苯基-1丁烯与0.5~0.6当量的亮氨酸溶解于过量的等体积比的甲苯和丙醇中，加热至温度90~100℃，然后降温至室温，并搅拌反应2~3h，反应结束后，经过8~12%摩尔分数的NaOH溶液水解处理，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体(S)-3-氨基-4苯基-1-丁烯；
（5）一个制备(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯的步骤，将(S)-3-氨基-4苯基-1-丁烯溶解于过量的三乙胺和二氯甲烷中，所述的三乙胺和二氯甲烷的摩尔体积比为1mol:300~500ml；逐滴滴加1.2~1.5当量的二碳酸二叔丁酯，在室温下反应并用薄层色谱追踪反应结束，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯；
（6）一个制备(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的步骤，将(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯与3~4当量间氯过氧苯甲酸溶解于过量的二氯甲烷中，在常温常压下反应2~4h,反应结束后，经过乙醚萃取，饱和碳酸钠和盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510217684.5A CN104803954B (zh) | 2015-04-30 | 2015-04-30 | 一种福沙那韦中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510217684.5A CN104803954B (zh) | 2015-04-30 | 2015-04-30 | 一种福沙那韦中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104803954A CN104803954A (zh) | 2015-07-29 |
| CN104803954B true CN104803954B (zh) | 2018-01-26 |
Family
ID=53689193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510217684.5A Expired - Fee Related CN104803954B (zh) | 2015-04-30 | 2015-04-30 | 一种福沙那韦中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104803954B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024079252A1 (en) | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Sos1 inhibitors |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105348224A (zh) * | 2015-09-22 | 2016-02-24 | 上海应用技术学院 | 一种安普那韦中间体的制备方法 |
| CN105884599A (zh) * | 2016-06-09 | 2016-08-24 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种制备抗血栓药物普拉格雷中间体的方法 |
| CN106905264B (zh) * | 2017-04-12 | 2019-06-07 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种合成阿扎拉韦中间体的方法 |
| EP4074317A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-19 | Bayer AG | Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors |
| WO2024056782A1 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Sulfone-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives for the treatment of cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011038204A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Novel dihydropyrimidin-2(1h)-one compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors |
| CN103014081A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-03 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的生物制备方法 |
-
2015
- 2015-04-30 CN CN201510217684.5A patent/CN104803954B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024079252A1 (en) | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Sos1 inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104803954A (zh) | 2015-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104803954B (zh) | 一种福沙那韦中间体的制备方法 | |
| HU228815B1 (en) | Asymmetric synthesis of pregabalin | |
| CN110099893B (zh) | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 | |
| CN106432030B (zh) | 布瓦西坦的一种制备方法 | |
| CN106632214B (zh) | 一种大麻酚类化合物的合成方法 | |
| CN105392772A (zh) | 奥格列汀的关键中间体的制备方法 | |
| CN108912044B (zh) | 一种铜催化烯基叠氮合成多取代吡啶的方法 | |
| CN107434780B (zh) | 一种ar-13324的制备方法 | |
| CN102718768B (zh) | 一种手性五元二环胍化合物及其制备方法和应用 | |
| Seki et al. | Catalytic enantioselective rearrangement of meso-epoxides mediated by chiral lithium amides in the presence of excess cross-linked polymer-bound lithium amides | |
| CN106146543B (zh) | 过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法 | |
| US7329766B2 (en) | Process for stereoselectively reducing 4-aryl-4-oxobutanoic acid derivatives | |
| CN108690005B (zh) | 含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物 | |
| CN104761420B (zh) | 一种在水相中用甲基芳烃和胺合成酰胺的方法 | |
| CN107793351B (zh) | 一种β-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的β-氨基酸 | |
| CN104496737B (zh) | 一种合成α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法 | |
| CN108101860A (zh) | 顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法 | |
| CN109456201B (zh) | 一种不对称合成(r)-西那卡塞的方法 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN110563551A (zh) | 一种合成反式2-烯-4-炔-1-醇类化合物的方法 | |
| CN110283157B (zh) | 一种四取代噻吩及其制备方法 | |
| CN106905196B (zh) | 苯磺酰化试剂及其制备方法与应用 | |
| CN104056659B (zh) | 一种手性胺醇催化剂及其合成与应用 | |
| CN104860903B (zh) | 一种沙奎那韦中间体的制备方法 | |
| CN105001108B (zh) | 光学纯3,4‑二甲基谷氨酸衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180126 Termination date: 20200430 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |