CN104860903B - 一种沙奎那韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种沙奎那韦中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种沙奎那韦中间体的制备方法，(1S,2S)‑(1‑苄基‑3‑氯‑2‑羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯与甲磺酰氯在氮气环境下，在三乙胺和甲苯中发生甲磺酰化作用，得到(1S,2S)‑(1‑苄基‑3‑氯‑2‑甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯；(1S,2S)‑(1‑苄基‑3‑氯‑2‑甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯与醋酸金属盐在18‑冠醚‑6和甲苯中反应得 (1S,2R)‑(1‑苄基‑3‑氯‑2‑乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯；(1S,2R)‑(1‑苄基‑3‑氯‑2‑乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯与KOH、THF和乙醇混合后，反应得到 (2R,3S)‑1,2‑环氧‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基丁烷。本发明反应时间短、产率高。

Description

一种沙奎那韦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化工领域，尤其涉及一种沙奎那韦中间体的制备方法，具体来说是一种(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法。
背景技术
HIV-1蛋白酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的重要组成部分，(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷是制备HIV-1蛋白酶抑制剂沙奎那韦的重要合成中间体，其分子式如下：
目前已经报道的具有工业应用价值的(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法主要有以下四种：
第一种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(31),5453-5456)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物4，合成路线如下：
该方法虽然合成路线相对较短，然而由于使用了易爆试剂重氮甲烷，给工业化生产带来了安全隐患，从而在实际操作中会带来很多的不便。
第二种方法(Tetrahedron Lett.1997,38(18),3175-3178)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物4，合成路线如下：
该方法虽然使用LDA/CHZICI代替了重氮甲烷，使得反应安全性大大增加，但LDA需自行制备且所需原料n-BuLi试剂较贵，从而使生产的成本大大提高。
第三种方法(J.Org.Chem.1987,52,1487-1492)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物4，合成路线如下：
该方法采用DBIAH将甲酯还原为醛，由于DIBAH价格较高，使得生产成本大大增加。另外在后面的Witting反应条件较为苛刻，且所得的产物需经过柱色谱分离才能提纯，因而该路线也不十分适合工业化生产。
第四种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(19),3317-3320)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物4，合成路线如下：
该方法反应条件较温和，需要使用的试剂均较便宜，且无需经过色谱柱分离。但是整体反应步骤较多，同时反应条件要求严格，涉及低温和无水处理。同时，总收率较低，不太适合工业化生产。
综上所述，以上四种合成路线存在着各种不同的问题，不是选用试剂昂贵就是反应条件苛刻，而且有些合成路线副产物较多不易分离，难以实现工业化。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法，所述的这种方法解决了现有技术中的制备方法反应条件苛刻、步骤复杂、分离困难，难以实现工业化的技术问题。
本发明提供了一种沙奎那韦中间体的制备方法，如下步骤：
(1)称取(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯与甲磺酰氯,(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯与甲磺酰氯的摩尔比为1:1.1～1.4，将上述原料加入到一个反应容器中，加入三乙胺和甲苯，在氮气环境下反应，控制反应温度小于50℃，搅拌反应1～3h，薄层色谱法追踪反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(2)称取醋酸金属盐，(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯与醋酸金属盐的摩尔比为1:2～3，控制反应温度为60～80℃，在18-冠醚-6和甲苯溶剂中搅拌反应2～4h，薄层色谱法追踪反应结束后，用盐水萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析后得白色固体(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(3)称取KOH、THF和乙醇，(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯与KOH、THF和乙醇的摩尔体积比为1mol:1.8～2.5mol:1～1.5L:0.5～1L，将上述物质混合后，在氮气环境下，控制反应温度在-10～-20℃反应1～3h，反应结束后，用乙醚萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。
进一步的，步骤(1)要保持反应体系无水无氧，三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1～1.2:1，(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯和甲苯的摩尔体积比为1mol：3～4L。
进一步的，对步骤(1)萃取过程中使用10％的NaHCO3溶液和盐水反复萃取2～3次。
进一步的，醋酸金属盐为醋酸铯或醋酸钾。
进一步的，步骤(1)要保持反应体系无水无氧，18-冠醚-6和(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:0.2～0.4，(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯和甲苯的摩尔体积比为1mol：1.2～2L。
进一步的，步骤(3)中要保持反应体系无水无氧。
本明的合成路线如下所示：
本发明的反应原理是：(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯与甲磺酰氯氮气环境下，在三乙胺和甲苯作溶剂中发生甲磺酰化作用，得淡黄色固体(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯，其中，甲磺酰氯用于保护羟基；(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯与醋酸铯/醋酸钾在18-冠醚-6和甲苯溶剂中搅拌反应后得白色固体(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯，其中，醋酸铯/醋酸钾等醋酸金属盐用于交换甲基磺酰基，18-冠醚-6作为相转移催化剂和萃取剂，加速反应进程；(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯与KOH、THF和乙醇混合后，在氮气环境下反应得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明以(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯为原料，经过保护羟基、取代、环化等步骤合成(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的方法。本发明的方法工艺合理、操作简单、反应时间短和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面结合具体实施例对本发明进行阐述：
实施例1：
(1)将(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯1(150g,0.501mol)、甲磺酰氯(68.5g,0.601mol)、三乙胺(62.7g,0.62mol)、甲苯(1.5L)混合液在氮气环境下，控制反应温度25℃，搅拌反应1h。薄层色谱法追踪反应结束后，用10％的NaHCO3溶液(2×250ml)和盐水(2×250ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体2(185.5g,98.2％)。Mp117-121℃；1H NMR(CDCl3):δ1.35(s,9H),2.79(brt,1H,J＝11.1Hz),3.04(dd,1H,J＝14.4,4.8Hz),3.17(s,3H),3.73(m,2H,J＝4.5Hz),4.15(ddd,1H,J＝5.1,4.8,3.6Hz),4.69(brd,1H,J＝6.6Hz),5.04(br s,1H),7.20-7.34(m,5H)。
(2)将(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯2(100g,0.265mol)、醋酸铯(101.7g,0.53mol)、18-冠醚-6(13.2g,0.05mol)、甲苯(300ml)混合液加热到60℃，2h后停止反应。反应结束后，用盐水(2×500ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝3:10)后得白色固体3(89g,98.5％)。Mp 105-106℃；1H NMR(CDCl3):δ1.39(s,9H),2.13(s,3H),2.75(br d,2H,J＝7.5Hz),3.56(brd,2H,J＝6.3Hz),4.24(ddd,2H,J＝7.4,2.2Hz),4.52(br d,1H total,J＝9.6Hz),4.67(br d,1H total,J＝9.6Hz),5.03-5.12(m,1H,J＝6.2,2.1Hz),7.17-7.33(m,5H)。
(3)将(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯3(50g,0.146mol)、KOH(16.7g,0.298mol)、THF(180ml)、乙醇(100ml)混合液在氮气环境下，控制反应温度在-10℃，搅拌反应1h。反应结束后，用乙醚(2×125ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体4(37.5g,97.8％)。Mp:51.56℃；1H NMR(CDCl3):δ1.39(s,9H),2.59(s,1H),2.70(dd,1H,J＝3.9Hz),2.91(m,2H,J＝6.6Hz),3.01(m,1H,J＝3.6Hz),4.13(d,H,J＝7.8Hz),4.49(d,1H,J＝7.2Hz),7.27(brm,5H)。
实施例2：
(1)将(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯1(150g,0.501mol)、甲磺酰氯(74.2g,0.651mol)、三乙胺(67.7g,0.67mol)、甲苯(1.5L)混合液在氮气环境下，控制反应温度35℃，搅拌反应2h。薄层色谱法追踪反应结束后，用10％的NaHCO3溶液(2×250ml)和盐水(2×250ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体2(187.2g,99.1％)。
(2)将(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯2(100g,0.265mol)、醋酸铯(127.1g,0.662mol)、18-冠醚-6(18.5g,0.07mol)、甲苯(300ml)混合液加热到70℃，3h后停止反应。反应结束后，用盐水(2×500ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝3:10)后得白色固体3(89.4g,98.9％)。
(3)将(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯3(50g,0.146mol)、KOH(16.7g,0.298mol)、THF(180ml)、乙醇(100ml)混合液在氮气环境下，控制反应温度在-15℃，搅拌反应2h。反应结束后，用乙醚(2×125ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体4(37.6g,98％)。
实施例3：
(1)将(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯1(150g,0.501mol)、甲磺酰氯(79.9g,0.701mol)、三乙胺(72.8g,0.72mol)、甲苯(1.5L)混合液在氮气环境下，控制反应温度35℃，搅拌反应3h。薄层色谱法追踪反应结束后，用10％的NaHCO3溶液(2×250ml)和盐水(2×250ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体2(186.1g,98.5％)。
(2)将(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯2(100g,0.265mol)、醋酸钾(77.9g,0.795mol)、18-冠醚-6(26.4g,0.1mol)、甲苯(300ml)混合液加热到80℃，4h后停止反应。反应结束后，用盐水(2×500ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝3:10)后得白色固体3(75.4g,83.5％)。
(3)将(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯3(50g,0.146mol)、KOH(16.7g,0.298mol)、THF(180ml)、乙醇(100ml)混合液在氮气环境下，控制反应温度在-20℃，搅拌反应3h。反应结束后，用乙醚(2×125ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体4(37.4g,97.6％)。

Claims (1)

1.一种沙奎那韦中间体的制备方法，其特征在于如下步骤：
1）将(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯、甲磺酰氯、三乙胺、甲苯混合液在氮气环境下，控制反应温度35℃，搅拌反应2h，(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯、甲磺酰氯、三乙胺、甲苯的物料比为150g：74.2g：67.7g： 1.5L，薄层色谱法追踪反应结束后，用10%的NaHCO3溶液，和盐水萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体；
2）将(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯、醋酸铯、18-冠醚-6、甲苯混合液加热到70℃，(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯、醋酸铯、18-冠醚-6、甲苯的物料比为100g：127.1g：18.5g：300ml，加热到70℃，3h后停止反应，反应结束后，用盐水萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析后得白色固体；
3）将(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯、KOH、THF、乙醇混合液在氮气环境下，(1S,2R)-(1-苄基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯、KOH、THF、乙醇的物料比为50g：16.7g：180ml：100ml，控制反应温度在-15℃，搅拌反应2h，反应结束后，用乙醚萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷；保持反应体系无水无氧。
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