CN105884599A - 一种制备抗血栓药物普拉格雷中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备抗血栓药物普拉格雷中间体的方法,该方法包括以下步骤:1)将氟苯在路易斯酸催化下与1‑溴‑3‑烯‑丁‑2酮接触反应生成1‑(2‑氟苯基)‑3‑烯‑丁‑2酮,其中路易斯酸为四氯化锡;2)将1‑溴‑3‑烯‑丁‑2酮生成1‑(2‑氟苯基)‑3‑烯‑丁‑2酮与二甲基亚甲基锍或二甲基亚甲基氧硫反应生成1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮;3)步骤2)得到的1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮与溴化试剂反应生成普拉格雷中间体1‑环丙基‑2溴‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮。本发明的方法为普拉格雷中间体以及普拉格雷的合成提供了一种全新的工艺,成本低、收率高,易处理,适合工业化生产。

Description

一种制备抗血栓药物普拉格雷中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体地,涉及一种制备抗血栓药物普拉格雷中间体1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的方法。
背景技术
普拉格雷(Prasugrel)是一种血小板二磷酸腺苷受体抑制剂,为日本Sankyo公司和礼来公司联合开发的新药,用于治疗血栓,具有良好的抗凝血效果,同时具有良好的生物利用度。普拉格雷化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶,具体结构如下:
目前,关于普拉格雷的合成方法研究较多,但是基本都是以1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮为关键中间体来进行制备普拉格雷的。例如WO2008108291A1公开了一种普拉格雷中间体的制备方法,该方法以邻氟苄溴为起始原料,无水条件下格氏试剂反应得到环丙酮化合物,然后再与溴化试剂反应在羰基邻位引入溴。该方法反应条件苛刻,必须在严格无水条件下进行,格氏反应引发难以控制导致该方法不宜进行放大工业化生产;另外该方法还存在起始原料不易得,成本较高的问题。具体工艺路线如下:
WO2011042918A2公开了一种普拉格雷中间体的制备方法,该方法采用2-(2-氟苯基)乙酸为起始原料,DCC缩合酰胺化,然后与环丙基格氏试剂反应得到环丙酮化合物,再与溴化试剂反应得到普拉格雷中间体1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮。该方法同样存在反应条件苛刻,必须在严格无水条件下进行,格氏反应引发难以控制导致该方法不宜进行放大工业化生产的问题。同时,该方法还存在整体收率不高,反应不易处理等缺陷。该方法具体工艺过程如下:
CN104418718A公开了一种1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的制备方法,该方法采用2-氟苯乙酸酯为起始原料与环丙甲酰氯酰化反应、水解脱羧得到环丙基酮化合物,然后再与溴化剂溴化得到1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮。该方法尽管能够得到1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮,但是酰氯活性高,条件控制苛刻,副反应较多,产物必须经过柱层析纯化,不宜工业化生产。
鉴于普拉格雷的良好的市场价值,本领域仍需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备普拉格雷的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备普拉格雷中间体1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的缺陷,提供一种新的制备抗血栓药物普拉格雷中间体的方法。
为了实现上述目的,本发明提供一种制备普拉格雷中间体的方法,该方法包括以下步骤:
1)将氟苯在路易斯酸催化下与1-溴-3-烯-丁-2酮接触反应生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮,其中路易斯酸为四氯化锡;
2)将1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮与二甲基亚甲基硫或二甲基亚甲基氧硫反应生成1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮;
3)步骤2)得到的1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与溴化试剂反应生成普拉格雷中间体1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮。
在本发明的步骤1)中,发明人意外的发现氟苯在四氯化锡的催化下主要发生了邻位取代反应,而采用其他路易斯酸如三氯化铝、氯化铁等主要生成间位产物。
在本发明中,优选地,在步骤1)中,氟苯与路易斯酸、1-溴-3-烯-丁-2酮的用量摩尔比为1:0.005~0.08:1~5。进一步优选地,在步骤1)中,氟苯与路易斯酸、1-溴-3-烯-丁-2酮的用量摩尔比为1:0.01~0.05:1.2~2。在上述范围内,本发明的产物几乎全部为邻位产物,从而完成了达到了本发明目的。
优选地,在步骤2)中,1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮与二甲基亚甲基锍或二甲基亚甲基氧硫的用量摩尔比为1:2~5。进一步优选地,在步骤2)中,1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮与二甲基亚甲基锍或二甲基亚甲基氧硫的用量摩尔比为1:2~3。在本发明中,所述二甲基亚甲基锍((CH3)2SCH2)和所述二甲基亚甲基氧硫((CH3)2SOCH2)可以为市售产品,也可以根据本领域常规技术手段进行制备,例如二甲基亚甲基锍可以采用三甲基碘化硫在DMSO中与碱(例如NaCH2SOCH3)作用得到;二甲基亚甲基氧硫可以采用三甲基碘化亚砜在THF中与(例如NaH)作用得到。
在本发明中,对于溴化试剂并没有特别的限定,例如可以为溴素。
优选地,步骤1)的接触反应在45~55℃进行,反应溶剂为无水四氢呋喃。无水四氢呋喃为新蒸的无水四氢呋喃,无水处理方法可以参考本领域常规的方法,例如用金属钠丝回流干燥四氢呋喃,二苯甲酮作指示剂,蒸至溶液变蓝,即可收集使用。
优选地,步骤2)中搅拌反应在10~20℃进行,反应溶剂为二氯甲烷。
在本发明中,可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪,例如TLC、LCMS、GCMS等,反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2%。
本发明提供的方法得到的普拉格雷中间体可以根据常规方法在碱存在下与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮反应,然后再与乙酸酐反应从而得到抗血栓药物普拉格雷。
本发明制备普拉格雷中间体的方法的具体路线如下:
与现有技术相比,采用本发明提供的制备普拉格雷中间体的方法,以廉价氟苯为起始原料大大降低了生产成本;采用四氯化锡为催化剂,得到邻位产物;采用硫叶立德试剂形成环丙基。本发明的方法为普拉格雷中间体以及普拉格雷的合成提供了一种全新的工艺,成本低、收率高,易处理,适合工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
在以下实施例中,1-溴-3-烯-丁-2酮、二甲基亚甲基锍以及二甲基亚甲基氧硫均购自百灵威科技有限公司。
实施例1
1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮的合成
将氟苯9.6g(100mmol)、四氯化锡0.5g(2mmol)与1-溴-3-烯-丁-2酮22.3g(150mmol)在无水四氢呋喃中45℃接触反应4小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,乙酸乙酯萃取,有机相浓缩,乙醇重结晶得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮15.7g,收率为95.7%,纯度99.73%。
实施例2
1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮的合成
将氟苯9.6g(100mmol)、四氯化锡1.3g(5mmol)与1-溴-3-烯-丁-2酮29.8g(200mmol)在无水四氢呋喃中55℃接触反应4小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,乙酸乙酯萃取,有机相浓缩,乙醇重结晶得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮15.6g,收率为95.2%,纯度99.46%。
实施例3
1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮的合成
将氟苯9.6g(100mmol)、四氯化锡0.3g(1mmol)与1-溴-3-烯-丁-2酮17.9g(120mmol)在无水四氢呋喃中50℃接触反应4小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,乙酸乙酯萃取,有机相浓缩,乙醇重结晶得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮15.5g,收率为94.7%,纯度99.65%。
实施例4
1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮的合成
将氟苯9.6g(100mmol)、四氯化锡0.1g(0.5mmol)与1-溴-3-烯-丁-2酮74.5g(500mmol)在无水四氢呋喃中55℃接触反应4小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,乙酸乙酯萃取,有机相浓缩,乙醇重结晶得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮14.8g,收率为90.3%,纯度99.67%。
实施例5
1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮的合成
将氟苯9.6g(100mmol)、四氯化锡2.1g(8mmol)与1-溴-3-烯-丁-2酮44.7g(300mmol)在无水四氢呋喃中45℃接触反应4小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,乙酸乙酯萃取,有机相浓缩,乙醇重结晶得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮15g,收率为91.4%,纯度99.47%。
实施例6
如实施例1中的1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮的合成方法,所不同的是,四氯化锡的用量为0.2mmol的,得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮12.3g,收率为75.1%,纯度98.73%
实施例7
1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成
将1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮1.6g(10mmol)、二甲基亚甲基锍4.1g(20mmol)在二氯甲烷中20℃反应4小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,二氯甲烷萃取,有机相浓缩,二氯甲烷与石油醚(1:10)混合溶剂重结晶得1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.7g,收率为93.6%,纯度99.72%。
实施例8
1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成
将1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮1.6g(10mmol)、二甲基亚甲基锍5.1g(25mmol)在二氯甲烷中15℃反应5小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,二氯甲烷萃取,有机相浓缩,二氯甲烷与石油醚(1:10)混合溶剂重结晶得1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.7g,收率为93.5%,纯度99.47%。
实施例9
1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成
将1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮1.6g(10mmol)、二甲基亚甲基氧硫6.1g(30mmol)在二氯甲烷中10℃反应4小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,二氯甲烷萃取,有机相浓缩,二氯甲烷与石油醚(1:10)混合溶剂重结晶得1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.7g,收率为93.3%,纯度99.76%。
实施例10
1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成
将1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮1.6g(10mmol)、二甲基亚甲基锍10.2g(50mmol)在二氯甲烷中10℃反应4小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,二氯甲烷萃取,有机相浓缩,二氯甲烷与石油醚(1:10)混合溶剂重结晶得1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.6g,收率为91.7%,纯度99.34%。
实施例11
1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成
将1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮1.6g(10mmol)、二甲基亚甲基锍8.2g(40mmol)在二氯甲烷中20℃反应6小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,二氯甲烷萃取,有机相浓缩,二氯甲烷与石油醚(1:10)混合溶剂重结晶得1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.5g,收率为87.8%,纯度99.42%。
实施例12
普拉格雷中间体1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成
将1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮29.1g(10mmol)与溴素(20mmol)在四氢呋喃中20℃反应10小时,反应结束后,冷却至室温,倾入冰水中,二氯甲烷萃取,饱和亚硫酸氢钠洗涤,有机相浓缩,无水甲醇重结晶得拉格雷中间体1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮2.3g,收率为90.4%,纯度99.86%。
对比例1
如实施例1中的1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮的合成方法,所不同的是,路易斯酸为相同摩尔量的AlCl3,产物主要为间位产物,分离仅得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮5.5g,收率为33.2%,纯度99.43%。
对比例2
如实施例1中的1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮的合成方法,所不同的是,路易斯酸为相同摩尔量的FeCl3,产物主要为间位产物,分离仅得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮5.1g,收率为31.4%,纯度99.22%。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要其不违背本发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (8)

1.一种制备抗血栓药物普拉格雷中间体的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
1)将氟苯在路易斯酸催化下与1-溴-3-烯-丁-2酮接触反应生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮,其中路易斯酸为四氯化锡;
2)将1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮与二甲基亚甲基锍或二甲基亚甲基氧硫反应生成1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮;
3)步骤2)得到的1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与溴化试剂反应生成普拉格雷中间体1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤1)中,氟苯与路易斯酸、1-溴-3-烯-丁-2酮的用量摩尔比为1:0.005~0.08:1~5。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,在步骤1)中,氟苯与路易斯酸、1-溴-3-烯-丁-2酮的用量摩尔比为1:0.01~0.05:1.2~2。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤2)中,1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮与二甲基亚甲基锍或二甲基亚甲基氧硫的用量摩尔比为1:2~5。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,在步骤2)中,1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮与二甲基亚甲基锍或二甲基亚甲基氧硫的用量摩尔比为1:2~3。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述溴化试剂为溴素。
7.根据权利要求1-5所述的方法,其特征在于,步骤1)的接触反应在45~55℃进行,反应溶剂为无水四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)中搅拌反应在10~20℃进行,反应溶剂为二氯甲烷。
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