CN107793351B - 一种β-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的β-氨基酸 - Google Patents

一种β-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的β-氨基酸 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的β‑氨基酸的合成方法及采用该方法合成的β‑氨基酸，所述的方法是以酰胺、偶氮二酸酯为原料，在催化剂作用下，通过直接碳‑氢键胺基化合成中间化合物I，后与溴乙酸甲酯反应合成中间化合物II，于酸性条件下脱除酰胺保护基团，即合成得到β‑氨基酸；合成制得的β‑氨基酸的化学结构式为：
Figure DDA0001109635240000011
式中：R1、R2选自氢、烷基、支链烷基、环烷基、芳香基、带各种取代基的芳香基、杂环基或带各种取代基的杂环基；R3为酯基。与现有技术相比，本发明方法通过直接碳‑氢键胺基化的过程合成中间化合物I，可以大范围拓展底物，合成的α、β位有取代基的β‑氨基酸具有结构多样性，为α、β位有取代基的β‑氨基酸的工业化生产提供了一种新方法。

Description

一种β-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的β-氨基酸
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种新的β-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的β-氨基酸。
背景技术
近年来，在自然界中存在较少的β-氨基酸受到越来越广泛的关注。β-氨基酸是大量具有β-内酰胺结构的抗生素的合成前体，而某些β-氨基酸本身就具有生物活性，如(S)-2-苯基-3-氨基丙酸是青霉素β-优卡因(Betacine)的侧链，而其乙酯衍生物又具有神经活性。β-氨基酸存在于一些天然的生物活性肽链中，例如，(2S,3R)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁酸存在于著名的免疫响应调节剂Bestatin中。结构功能化的β-氨基酸是许多生物活性分子的重要组成部分。著名的抗癌药紫杉醇(Taxol)的13位侧链为α-羟基-β-氨基酸，该侧链对于紫杉醇的药理活性是必要的。
CN1435408A中介绍了一种α位有取代基的β-氨基酸的一步加氢合成法，以氰基乙酸乙酯和醛为原料，产率最高为69.7％。CN1511826A中介绍了以酮为原料合成β-氨基酸的方法，采用的方法为丙二酸法、氰基乙酸乙酯法或氰基乙酸法，产率约为70％。CN101525299A中介绍了将醛、丙二酸和苄胺通过一锅法合成N-苄基β-氨基酸，再在钯碳催化剂作用下转化为游离β-氨基酸，产率约为76％。但这些方法合成的β-氨基酸并没有α、β位同时被取代，得到的β-氨基酸缺乏结构多样性。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种反应条件温和，可重复性好，可用于工业化生产的β-氨基酸的合成新方法及采用该方法合成的β-氨基酸。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种β-氨基酸的合成方法，该方法是以酰胺、偶氮二酸酯为原料，在催化剂作用下，通过直接碳-氢键胺基化合成中间化合物I，后与溴乙酸甲酯反应合成中间化合物II，于酸性条件下脱除酰胺保护基团，即合成得到β-氨基酸；
所述的酰胺的化学结构式为：
Figure BDA0001109635230000021
式中：R1、R2选自氢、烷基、支链烷基、环烷基、芳香基、带各种取代基的芳香基、杂环基或带各种取代基的杂环基，R4为酰胺保护基团；
所述的偶氮酸酯的化学结构式为：R3-N＝N-R3，式中：R3为酯基；
所述的中间化合物I的化学结构式为：；
Figure BDA0001109635230000022
所述的中间化合物II的化学结构式为：
Figure BDA0001109635230000023
所述的酰胺保护基团R4包括8-氨基喹啉或1-(2-吡啶基)-1-甲基乙胺中的一种，所述的酯基R3包括甲酸烷基酯或甲酸芳香酯的一种。
一种β-氨基酸的合成方法具体包括以下步骤：
(a)将酰胺与偶氮羧酸酯在催化剂、溶剂A的作用下，氧气保护，发生直接碳-氢键胺基化反应，合成中间化合物I；
(b)将步骤(a)合成的中间化合物I与溴乙酸甲酯反应，在碳酸铯、溶剂B的作用下，于40～80℃搅拌0.5～2.5h，经萃取、提纯、干燥，制得中间产物，进一步在碳酸铯、溶剂B的作用下，于50～100℃反应，经萃取、提纯、干燥，合成中间化合物II；
(c)将步骤(b)合成的中间化合物II加入盐酸中，于100～200℃反应20～60h，即制得所述的β-氨基酸。
本发明方法的合成工艺路线为：
Figure BDA0001109635230000031
步骤(a)中所述的催化剂包括醋酸钯、特戊酸钯或三苯基膦醋酸钯中的一种或多种；所述的溶剂A包括2-甲基-2-丁醇、甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、正己烷、环己烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种。
步骤(a)中所述的催化剂与酰胺的摩尔比为1-20:100，优选5-15:100。
步骤(a)中所述的酰胺与偶氮酸酯的摩尔比为1:1-10，优选1:1-5。
步骤(a)中胺基化反应的温度为50-150℃，反应时间为8-48h，优选20-30h。
步骤(b)中所述的溶剂B为乙腈。
采用上述方法制备而成的β‐氨基酸，化学结构式为：
Figure BDA0001109635230000032
式中：R1、R2选自氢、烷基、支链烷基、环烷基、芳香基、带各种取代基的芳香基、杂环基或带各种取代基的杂环基；R3为酯基。
与现有技术相比，本发明方法通过直接碳-氢键胺基化的过程合成化合物(I)，化合物(I)与溴乙酸甲酯反应得到化合物(II)，进一步在酸作用下脱酰胺保护基团后得到β-氨基酸。本发明合成方法所选底物的取代基具有多样，从而决定了合成的α、β位有取代基的β-氨基酸的结构多样性，所用工艺条件比较温和，为α、β位有取代基的β-氨基酸的工业化生产提供了一条新思路。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
本实施方式中，化合物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker AVANCE III HD400测定；质谱(ESI-MS)由SolariX-70FT-MS测定；所用试剂均为市售试剂。
实施例1：3-((乙氧羰基)氨基)丁酸的制备
将0.2mmol N-(2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)丁酰胺、0.02mmol Pd(OAc)2、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、1mL 2-甲基-2-丁醇加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至110℃反应24h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为83％。
后将0.1mmol化合物(I)、0.2mmol溴乙酸甲酯溶于乙腈后，加入0.25mmol碳酸铯，50℃反应1h。经萃取、洗涤、减压蒸馏得到悬浮液后加入碳酸铯，乙腈作溶剂，回流反应后，经过萃取、减压蒸馏得到无色晶体化合物(II)，收率为81％。
再将0.05mmol化合物(II)加入盐酸140℃反应48h，冷却后减压蒸馏，经水洗、干燥、减压蒸馏得到3-((乙氧羰基)氨基)丁酸。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000041
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.49(br,1H),7.91-7.48(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),4.64(br,1H),4.23-4.07(m,4H),2.37-2.15(m,2H),1.67(s,3H),1.63(s,3H),1.30-1.09(m,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ169.9,164.4,155.8,147.9,137.0,121.7,119.4,61.8,56.6,52.5,42.1,27.7,18.6,14.5,14.4；HRMS:calculated forC18H29N4O5[M+H+]:381.2132；found:381.2131.
化合物(II)为：
Figure BDA0001109635230000042
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.47-8.46(m,1H),7.72(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),5.90(s,1H),4.08-3.98(m,3H),2.48-2.29(m,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.22-1.16(m,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ170.1,164.2,156.0,147.6,137.0,121.8,119.3,60.4,56.7,44.6,42.9,27.7,27.3,20.2,14.6；HRMS:calculated for C15H24N3O3[M+H+]:294.1812；found:294.1810.
实施例2：3-((乙氧羰基)氨基)苯丙酸的制备
将0.2mmol 3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)丙酰胺、0.02mmol Pd(OAc)2、0.6mmol偶氮二甲酸二乙酯、1mL 2-甲基-2-丁醇加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至100℃反应24h，冷却到室温后，减压蒸馏去除溶剂，提纯后得到化合物(I)，收率为87％。
后将0.1mmol化合物(I)、0.2mmol溴乙酸甲酯溶于乙腈后，加入0.25mmol碳酸铯，50℃反应1h。经萃取、洗涤、减压蒸馏得到悬浮液后加入碳酸铯，乙腈作溶剂，回流反应后，经过萃取、减压蒸馏得到无色晶体化合物(II)，收率为80％。
再将0.05mmol化合物(II)加入盐酸140℃反应48h，冷却后减压蒸馏，经水洗、干燥、减压蒸馏得到3-((乙氧羰基)氨基)苯丙酸。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000051
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.51-8.50(d,J＝4Hz,1H),7.88-7.35(m,2H),7.37-7.22(m,6H),7.14-7.13(m,1H),5.70(br,1H),4.30-4.04(m,4H),3.02(br,1H),2.66(d,J＝10.4Hz,1H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.32-1.21(m,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ169.4,164.5,155.9,147.9,138.8,136.8,128.4,127.8,127.5,121.6,119.4,62.7,62.1,59.3,56.9,39.9,27.7,14.4.HRMS:calculated for C23H31N4O5[M+H+]:443.2289；found:443.2287.
实施例3：3-((乙氧羰基)氨基)-4-甲基戊酸的制备
将0.2mmol 4-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)戊酰胺、0.04mmol Pd(OAc)2、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、1mL二氯乙烷加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至110℃反应24h，冷却到室温后，减压蒸馏去除溶剂，提纯后得到化合物(I)，收率为66％。
将0.1mmol化合物(I)、0.2mmol溴乙酸甲酯溶于乙腈后，加入0.25mmol碳酸铯，60℃反应2h。经萃取、洗涤、减压蒸馏得到悬浮液后加入碳酸铯，乙腈作溶剂，回流反应后，经过萃取、减压蒸馏得到无色晶体化合物(II)，收率为85％。
再将0.05mmol化合物(II)加入盐酸140℃反应48h，冷却后减压蒸馏，经水洗、干燥、减压蒸馏得到得到3-((乙氧羰基)氨基)-4-甲基戊酸。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000061
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.52(d,J＝9.6Hz,1H),7.87-7.52(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),4.20-4.03(m,5H),2.48-2.41(m,2H),2.21-1.85(m,1H),1.77(s,3H),1.69(s,3H),1.31-1.17(m,6H),1.07-1.00(m,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ170.7,164.3,156.6,147.8,137.0,121.7,119.4,62.2,62.0,56.7,38.2,31.3,27.6,20.1,19.4,14.4；HRMS:calculated for C20H33N4O5[M+H+]:409.2445；found:409.2444.
实施例4：3-((乙氧羰基)氨基)己二酸的制备
将0.2mmol甲基-6-氧-6-((2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)己酸酯、0.04mmol Pd(OAc)2、0.3mmol偶氮二甲酸二乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至120℃反应36h，冷却到室温后，减压蒸馏去除溶剂，提纯后得到化合物(I)，收率为72％。
将0.1mmol化合物(I)、0.2mmol溴乙酸甲酯溶于乙腈后，加入0.25mmol碳酸铯，80℃反应2h。经萃取、洗涤、减压蒸馏得到悬浮液后加入碳酸铯，乙腈作溶剂，回流反应后，经过萃取、减压蒸馏得到无色晶体化合物(II)，收率为76％。
再将0.05mmol化合物(II)加入盐酸140℃反应48h，冷却后减压蒸馏，经水洗、干燥、减压蒸馏得到得到3-((乙氧羰基)氨基)己二酸。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000062
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.47(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(br,1H),4.59-4.51(m,1H),4.20-4.17(m,4H),3.62(s,3H),2.71-2.16(m,4H),1.79-1.50(m,8H),1.30-1.17(m,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ174.3,169.7,164.1,157.9,156.0,147.8,137.0,121.7,119.4,62.3,56.7,54.8,51.5,41.2,40.7,30.8,27.6,14.4；HRMS:calculated for C21H33N4O7[M+H+]:453.2344；found:453.2341.
实施例5-7为以不同取代基酰胺为原料合成化合物(I)。
实施例5：
将0.2mmol 2-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)丁酰胺、0.04mmol Pd(OAc)2、0.5mmol偶氮二甲酸二乙酯、1mL 2-甲基-2-丁醇加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至100℃反应18h，冷却到室温后，减压蒸馏去除溶剂，提纯后得到化合物(I)，收率为43％。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000071
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.55-8.52(m,1H),8.35-8.24(m,0.6H),7.68(t,J＝8Hz,1H),7.36-7.34(m,1.4H),7.23-7.15(m,1H),4.38-4.07(m,5H),2.44(br,1H),1.72(s,3H),1.62(s,3H),1.28-1.26(m,6H),1.21-1.16(m,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ173.7,164.6,155.6,148.1,137.2,121.8,119.3,61.7,57.8,56.4,46.0,28.2,27.0,16.3,15.1,14.4；HRMS:calculated for C19H31N4O5[M+H+]:395.2289；found:395.2287.
实施例6：
将0.2mmol 2-苯基-N-(喹啉-8-基)丁酰胺、0.04mmol Pd(OAc)2、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、1mL 2-甲基-2-丁醇加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至120℃反应48h，冷却到室温后，减压蒸馏去除溶剂，提纯后得到化合物(I)，收率为36％。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000072
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ9.82(br,1H),8.72(br,1H),8.56(br,1H),8.07(d,J＝8Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.44-7.35(m,5H),7.33-7.27(m,1H),5.18-4.52(m,1H),4.30-3.84(m,5H),1.37-1.25(m,3H),1.21-0.98(m,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ170.6,155.9,148.3,138.7,136.5,136.3,133.9,129.1,128.7,127.9,127.8,127.1,122.1,121.6,117.5,62.6,62.0,58.5,16.5,14.5,14.3；HRMS:calculated forC25H29N4O5[M+H+]:465.2132；found:465.2128.
实施例7：
将0.2mmol N-(2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)环丁基甲酰胺、0.03mmol Pd(OAc)2、0.4mmol偶氮二甲酸二乙酯、0.5mL 2-甲基-2-丁醇和0.5mL甲苯加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至110℃反应24h，冷却到室温后，减压蒸馏去除溶剂，提纯后得到化合物(I)，收率为45％。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000081
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ9.68-8.81(m,1H),8.71-8.47(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),6.86-6.10(m,1H),4.98-4.84(m,1H),4.19-4.13(m,4H),3.27-3.26(m,1H),2.44-1.77(m,4H),1.72(s,3H),1.57-1.45(m,3H),1.30-1.17(m,6H),；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ170.3,164.0,163.7,156.9,156.7,156.5,148.6,148.3,137.2,121.9,121.8,119.2,119.0,62.4,62.0,61.6,61.4,56.2,53.8,53.5,45.3,30.4,30.1,26.2,24.0,17.1,16.9,14.6,14.5,14.4；HRMS:calculated forC19H29N4O5[M+H+]:393.2132；found:393.2131.
实施例8-10为以不同偶氮酸酯为原料合成化合物(I)。
实施例8：
将0.2mmol N-(2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)丁酰胺、0.02mmol Pd(OAc)2、0.4mmol偶氮二甲酸二异丙酯、1mL 2-甲基-2-丁醇加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至110℃反应24h，冷却到室温后，减压蒸馏去除溶剂，提纯后得到化合物(I)，收率为81％。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000091
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.49(br,1H),7.78-7.48(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(br,1H),4.95-4.84(m,2H),4.63(br,1H),2.37(br,2H),1.66(s,3H),1.64(s,3H),1.25-1.16(m,15H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ169.9,164.5,156.9,155.3,147.8,137.0,121.7,119.4,69.5,56.6,51.0,42.2,27.6,22.1,22.0,18.6；HRMS:calculated forC20H33N4O5[M+H+]:409.2445；found:409.2444.
实施例9：
将0.2mmol N-(2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)丁酰胺、0.02mmol Pd(OAc)2、0.4mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、1mL 2-甲基-2-丁醇加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至110℃反应24h，冷却到室温后，减压蒸馏去除溶剂，提纯后得到化合物(I)，收率为19％。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000092
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.54-8.50(m,1H),7.66(br,1H),7.58-7.38(m,2H),7.14(br,1H),4.65(br,1H),2.56-2.34(m,1H),2.10(br,1H),1.72-1.63(m,6H),1.46(s,9H),1.40(s,9H),1.80(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ170.1,164.5,156.5,154.7,147.8,137.2,121.8,119.4,80.8,56.5,50.4,42.3,28.2,27.6,18.5；HRMS:calculated for C22H37N4O5[M+H+]:437.2758；found:437.2755.
实施例10：
将0.2mmol N-(2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)丁酰胺、0.02mmol Pd(OAc)2、0.4mmol偶氮二甲酸二苄酯、1mL 2-甲基-2-丁醇加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至110℃反应24h，冷却到室温后，减压蒸馏去除溶剂，提纯后得到化合物(I)，收率为59％。
化合物(I)为：
Figure BDA0001109635230000101
1H NMR(CDCl3,400MHz,pppm):δ8.44(br,1H),8.25-7.62(m,2H),7.35-7.26(m,11H),7.12-7.06(m,1H),5.18-5.01(m,4H),4.70(br,1H),2.39-2.12(m,2H),1.67(s,3H),1.60(s,3H),1.28-1.11(m,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ169.7,164.3,155.5,147.9,137.1,136.0,135.9,128.5,128.4,128.2,128.0,127.9,127.7,121.7,119.3,67.5,56.6,51.4,42.0,27.8,27.2,18.4；HRMS:calculated for C28H33N4O5[M+H+]:505.2445；found:505.2441.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种β-氨基酸的合成方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：
(a)将酰胺与偶氮二酸酯在催化剂、溶剂A的作用下，氧气保护，发生直接碳-氢键胺基化反应，合成中间化合物I；
(b)将步骤(a)合成的中间化合物I与溴乙酸甲酯反应，在碳酸铯、溶剂B的作用下，于40～80℃搅拌0.5～2.5h，经萃取、提纯、干燥，制得中间产物，进一步在碳酸铯、溶剂B的作用下，于50～100℃反应，经萃取、提纯、干燥，合成中间化合物II；
(c)将步骤(b)合成的中间化合物II加入盐酸中，于100～200℃反应20～60h，即制得所述的β-氨基酸；
步骤(a)中所述的催化剂为醋酸钯；所述的溶剂A为2-甲基-2-丁醇、甲苯或二氯乙烷；所述的催化剂与酰胺的摩尔比为1-20:100；所述的酰胺与偶氮酸酯的摩尔比为1:1-10；胺基化反应的温度为50-150℃，反应时间为8-48h；
步骤(b)中所述的溶剂B为乙腈；
所述的酰胺的化学结构式为：
Figure FDA0002593503800000011
式中：R1为氢，R2为烷基或芳香基，R4为8-喹啉基或2-(2-吡啶基)-丙基；
所述的偶氮二酸酯的化学结构式为：R3-N＝N-R3，式中：R3为甲酸烷基酯；
所述的中间化合物I的化学结构式为：
Figure FDA0002593503800000012
所述的中间化合物II的化学结构式为：
Figure FDA0002593503800000013
所述β-氨基酸的化学结构式为：
Figure FDA0002593503800000014
2.根据权利要求1所述的一种β-氨基酸的合成方法，其特征在于，该方法的合成工艺路线为：
Figure FDA0002593503800000021
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