CN109320441B - 一种高效制备炔酰胺类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高效制备炔酰胺类化合物的通用方法，该方法以带有吸电子基团(EWG)的二级胺和1,1‑二氯乙烯或者1,2‑二氯乙烯或者偕二氯代芳基乙烯为原料，NaH或者t‑BuOK或者t‑BuOK或者NaOH或者EtONa或者Cs2CO3为碱，在室温或加热条件下反应制备炔酰胺类化合物，其反应式为(1)。本发明实现了一种无过渡金属催化的一步法制备炔酰胺类化合物的方法，该方法简洁可行，原料简单易得，应用前景广泛。

Description

一种高效制备炔酰胺类化合物的方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种高效制备炔酰胺类化合物的方法。
背景技术
炔酰胺是一类氮原子直接与碳碳三键相连的化合物，是众多有机合成中重要的化合物之一，尤其在很多天然产物合成中，炔酰胺的参与的反应起着关键性作用。由于其许多未知的性质，近十年来，化学家们对它的合成方法以及应用都作了大量的研究并取得了惊人的成果。例如，Stahl课题组发展了一种端炔与伯胺在铜催化，氧气条件下发生氧化酰胺化反应生成炔酰胺类化合物的一种方法(J.Am.Chem.Soc.2008,130,833)，但是此方法，弊端在于端炔需要溶于溶剂缓慢滴加，而且酰胺需要大大过量。另外，Evano课题组也发展了一系列1,1-二溴代芳基烯烃和仲胺在铜催化下生成炔酰胺类化合物的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,4381)，但是，该方法所用的1,1-二溴代烯烃有很强的催泪副作用，不利于大量制备。同时这两种方法都只能制备内炔酰胺类化合物，局限性较大。最近，Anderson课题组报道了一种以三氯乙烯为原料通过两步法来制备炔酰胺的方法，首先是酰胺或者磺酰胺与三氯乙烯在碱性条件下生成1,2-二氯烯酰胺，后者进一步在正丁基锂作用下生成炔酰胺类化合物(Chem.Commun.,2015,51,3316)。该方法虽然可以用来合成内炔酰胺和端炔酰胺，但是需要通过两步反应来实现，而且需要用到腐蚀性极强的正丁基锂。那么，寻找一种更温和、更简单和更直接的方法来合成炔酰胺仍然具有挑战性。我们开发了一种比较简单通用的方法，通过一步反应，就可以从便宜易得的原料来实现内炔酰胺和端炔酰胺类化合物的合成，从而使炔酰胺类化合物的合成更温和，简单直接。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单、直接的制备炔酰胺类化合物的方法，相比现有的制备方法，本发明提供的方法无需过渡金属催化，简洁可行，步骤简单，原料便宜易得，具有广泛的工业应用前景。
本发明所提供的制备技术是：以带有吸电子基团(EWG)的二级胺和二氯乙烯类化合物为原料，在有机溶剂中，在碱性条件下，加热或常温下反应即可得到炔酰胺类化合物，其反应式为(1)：
Figure GDA0002807505870000021
其中，式中1表示带有吸电子基团(EWG)的二级胺类化合物，式中2表示二氯乙烯类化合物，式中3表示炔酰胺类化合物；EWG为吸电子基团；R1为烷基、芳基等；R2为芳基、烷基或者氢。
二氯乙烯类化合物优选为1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、偕二氯代芳基乙烯、偕二氯代烷基乙烯中的一种。
上述制备方法的具体步骤为：(1)在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol带有吸电子基团(EWG)的二级胺，溶剂(1.0-2.0mL)，碱(0.4-1.0mmol)以及搅拌子，最后用注射器加入(0.4-0.8mmol)1,1-二氯乙烯或者1,2-二氯乙烯或者偕二氯代芳基乙烯，在25～100℃下反应1～36小时，TLC点板检测；(2)反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3～5次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的炔酰胺类化合物3。
上述制备方法中，带有吸电子基团(EWG)的二级胺类化合物和二氯乙烯类化合物摩尔比为1:1～1:4。
上述制备方法中，所用碱为NaH、t-BuOK、t-BuONa、NaOH、EtONa、Cs2CO3中的一种，用量为1～5当量。
上述制备方法中，所用的有机溶剂优选为二甲亚砜(DMSO)、乙腈(CH3CN)、丙酮(Me2CO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种。
上述制备方法中，反应温度为25～100℃。
上述制备方法中，反应时间为1～36小时。
本发明的技术效果是：提供了一种无过渡金属催化的一步法制备炔酰胺类化合物的通用方法，该方法简洁可行，原料简单易得，底物范围广，应用前景广泛。
具体实施方式
下面结合实施例1～11来对本发明作进一步说明，帮助阅读者更好地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，均可从商业途径获得或根据已报道文献制得。
实施例1
Figure GDA0002807505870000031
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMF溶剂，再往反应管中加入1.0mmol NaOH，最后用微量注射器加入0.6mmol 1,1-二氯乙烯，再用软胶塞塞住瓶口，在70℃下反应24小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率93％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),3.06(s,3H),2.69(s,1H),2.46(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.0,133.2,129.9,127.8,77.6,57.5,38.9,21.7；
LC-MS(ESI)calcd for C10H12NO2S(M+H)+:210.06,Found 210.06.
实施例2
Figure GDA0002807505870000032
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-对甲苯基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.5mL DMSO溶剂，再往反应管中加入0.6mmol t-BuONa，最后用微量注射器加入0.4mmol 1,1-二氯乙烯，再用软胶塞塞住瓶口，在100℃下反应13小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-对甲苯基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率92％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),3.98(s,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO)δ145.9,138.9,135.8,132.7,130.5,130.4,128.3,126.3,76.9,61.7,21.6,21.0；
LC-MS(ESI)calcd for C16H16NO2S(M+H)+:286.09,Found 286.09.
实施例3
Figure GDA0002807505870000041
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-(4-甲氧基苯基)对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入2.0mL Me2CO溶剂，再往反应管中加入0.8mmol t-BuOK，最后用微量注射器加入0.6mmol 1,1-二氯乙烯，再用软胶塞塞住瓶口，在25℃下反应13小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-对甲氧苯基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率56％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.80(s,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.6,145.1,132.9,130.8,129.6,128.3,128.0,114.3,77.0,58.3,55.5,21.7；
LC-MS(ESI)calcd for C16H16NO3S(M+H)+:302.08,Found:302.08.
实施例4
Figure GDA0002807505870000042
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol吲哚以及搅拌子，然后用注射器加入1.5mLDMSO溶剂，再往反应管中加入0.8mmol Cs2CO3，最后用微量注射器加入0.8mmol 1,1-二氯乙烯，再用软胶塞塞住瓶口，在70℃下反应6小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-乙炔基吲哚，黄色液体，收率84％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.53(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.18(m,2H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),3.11(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.2,128.8,127.7,123.8,122.2,121.3,111.3,105.6,74.4,58.9.
LC-MS(ESI)calcd for C10H8N(M+H)+:142.07,Found:142.07.
实施例5
Figure GDA0002807505870000051
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对叔丁基苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL Me2CO溶剂，再往反应管中加入0.6mmol t-BuONa，最后用微量注射器加入0.4mmol偕二氯代芳基乙烯，再用软胶塞塞住瓶口，在80℃下反应1小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-乙炔基对叔丁基苯磺酰胺，白色固体，收率93％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),7.23–7.19(m,3H),3.09(s,3H),1.28(s,9H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.7,132.4,130.3,127.3,126.8,126.7,125.2,121.8,83.1,68.1,38.3,34.3,30.1.
LC-MS(ESI)calcd for C19H22NO2S(M+H)+:328.14,Found 328.14.
实施例6
Figure GDA0002807505870000052
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对氯苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.5mL CH3CN溶剂，再往反应管中加入1.0mmol EtONa，最后用微量注射器加入0.4mmol偕二氯代芳基乙烯，再用软胶塞塞住瓶口，在100℃下反应1小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-苯基乙炔基对氯苯磺酰胺，白色固体，收率93％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.38–7.33(m,2H),7.31–7.27(m,3H),3.17(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.5,134.7,131.5,129.6,129.2,128.4,128.1,122.4,83.4,69.4,39.4.
LC-MS(ESI)calcd for C15H13ClNO2S(M+H)+:306.04,Found 306.04.
实施例7
Figure GDA0002807505870000061
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL CH3CN溶剂，再往反应管中加入0.8mmol NaH，最后用微量注射器加入0.6mmol偕二氯代芳基乙烯，再用软胶塞塞住瓶口，在100℃下反应23小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的(R)-4-苯基-3-苯基乙炔基-2-噁唑烷酮，白色固体，收率83％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.46(m,1H),7.45–7.42(m,2H),7.41–7.38(m,2H),7.28–7.21(m,5H),5.14(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,1H),4.31(dd,J＝8.9,7.1Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.5,136.1,131.5,129.6,129.3,128.1,128.1,126.9,122.2,78.0,72.9,70.7,62.3.
LC-MS(ESI)calcd for C17H14NO2(M+H)+:264.10,Found 264.10.
实施例8
Figure GDA0002807505870000062
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-叔丁氧碳基苯胺以及搅拌子，然后用注射器加入2.0mL Me2CO溶剂，再往反应管中加入1.0mmol t-BuOK，最后用微量注射器加入0.6mmol偕二氯代芳基乙烯，再用软胶塞塞住瓶口，在80℃下反应23小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-叔丁氧碳基-N-苯基乙炔基苯胺，白色固体，收率55％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.34–7.29(m,4H),7.23–7.15(m,4H),1.50(s,9H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.0,139.7,130.9,128.8,128.2,127.4,126.6,124.7,123.4,83.7,83.5,70.2,28.0.
LC-MS(ESI)calcd for C19H20NO2(M+H)+:294.15,Found 294.15.
实施例9
Figure GDA0002807505870000071
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMF溶剂，再往反应管中加入0.6mmol NaOH，最后用微量注射器加入0.8mmol偕二氯代芳基乙烯，再用软胶塞塞住瓶口，在50℃下反应1小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-苯基乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率93％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.40–7.33(m,4H),7.30–7.26(m,3H),3.15(s,3H),2.45(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,133.3,131.4,129.8,128.3,127.9,127.9,122.7,84.0,69.1,39.3,21.9；
LC-MS(ESI)calcd for C16H16NO2S(M+H)+:286.09,Found:286.09.
实施例10
Figure GDA0002807505870000072
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL CH3CN溶剂，再往反应管中加入1.0mmol Cs2CO3，最后用微量注射器加入0.4mmol 2-(2,2-二氯乙烯基)萘，再用软胶塞塞住瓶口，在70℃下反应1小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-(萘-2-乙炔基)对甲苯磺酰胺，白色固体，收率80％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝6.2Hz,3H),7.82–7.72(m,3H),7.50–7.44(m,2H),7.39(t,J＝9.2Hz,3H),3.19(s,3H),2.46(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.8,133.4,133.4,133.0,132.6,130.9,129.9,128.3,127.9,127.8,127.6,126.5,126.5,120.1,84.3,69.6,39.4,21.7.
LC-MS(ESI)calcd for C20H18NO2S(M+H)+:336.11,Found 336.11.
实施例11
Figure GDA0002807505870000081
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL Me2CO溶剂，再往反应管中加入1.0mmol t-BuOK，最后用微量注射器加入0.6mmol 4-(2,2-二氯乙烯基)-1-氯苯，再用软胶塞塞住瓶口，在90℃下反应1小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-((4-氯苯基)乙炔基)-N,4-二甲基苯磺酰胺，白色固体，收率95％。产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.29–7.23(m,4H),3.14(s,3H),2.46(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,133.8,133.3,132.6,129.9,128.6,127.8,121.3,84.9,68.2,39.2,21.7.
LC-MS(ESI)calcd for C16H15ClNO2S(M+H)+:320.05,Found 320.05.
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (7)

1.一种制备炔酰胺类化合物的方法，其特征在于，以带有吸电子基团EWG的二级胺和1,1-二氯乙烯或者偕二氯代芳基乙烯为原料，在有机溶剂中，在碱性条件下，加热或常温下反应即可得到炔酰胺类化合物，其反应式为（1）；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，式中1表示带有吸电子基团EWG的二级胺类化合物，带有吸电子基团EWG的二级胺类化合物选自N-甲基对甲苯磺酰胺、N-对甲苯基对甲苯磺酰胺、N-(4-甲氧基苯基)对甲苯磺酰胺、吲哚、N-甲基对叔丁基苯磺酰胺、N-甲基对氯苯磺酰胺、(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮、N-叔丁氧碳基苯胺；式中2表示1,1-二氯乙烯或者偕二氯代芳基乙烯，式中3表示炔酰胺类化合物；R2为芳基、烷基或者氢。
2.根据权利要求1所述的制备炔酰胺类化合物的方法，其特征在于，其制备方法的具体步骤为：
（1）在干净的Schlenk反应管中加入带有吸电子基团EWG的二级胺、有机溶剂、碱以及搅拌子，最后用注射器加入1,1-二氯乙烯或者偕二氯代芳基乙烯，在加热或常温下反应一段时间，TLC点板检测；
（2）反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3~5次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的炔酰胺类化合物3。
3.根据权利要求1或2所述的制备炔酰胺类化合物的方法，其特征在于，带有吸电子基团EWG的二级胺类化合物和二氯乙烯类化合物摩尔比为1:1~1:4。
4.根据权利要求1或2所述的制备炔酰胺类化合物的方法，其特征在于，所用碱的量为1~5当量。
5.根据权利要求1或2所述的制备炔酰胺类化合物的方法，其特征在于，所用的有机溶剂为二甲亚砜、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的制备炔酰胺类化合物的方法，其特征在于，反应温度为25~100℃。
7.根据权利要求1或2所述的制备炔酰胺类化合物的方法，其特征在于，反应时间为1~36小时。
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