CN105348224A - 一种安普那韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种安普那韦中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105348224A
CN105348224A CN201510608284.7A CN201510608284A CN105348224A CN 105348224 A CN105348224 A CN 105348224A CN 201510608284 A CN201510608284 A CN 201510608284A CN 105348224 A CN105348224 A CN 105348224A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acetyl
reaction
phenyl
phe
butylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510608284.7A
Other languages
English (en)
Inventor
余焓
廉翔
韩生
祝俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN201510608284.7A priority Critical patent/CN105348224A/zh
Publication of CN105348224A publication Critical patent/CN105348224A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种抗艾滋病药物安普那韦中间体的合成方法，具体涉及一种(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的合成方法，包括以下步骤：以L-苯丙氨酸为原料，与乙酸酐反应生成N-乙酰-L-苯丙氨酸，然后经Mannich反应，Appel反应，烯烃环氧化作用得到该中间体，该方法制备(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷路线合理，操作性强，收率高，易于实现工业化生产。

Description

一种安普那韦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种抗艾滋病药物安普那韦中间体，具体来说是一种抗艾滋病药物安普那韦中间体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的制备方法。
背景技术
安普那韦能阻遏HIV成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，使蛋白质前体释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷是制备安普那韦的重要合成中间体，其分子结构式为：
根据文献报道的有工业应用价值的合成(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷7的方法主要有以下几种。
第一种方法(TetrahedronLett.1995,36(31),5453-5456)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物7，合成路线如下：
该方法虽然合成路线相对较短，然而由于使用了易爆试剂重氮甲烷，给工业化生产带来了安全隐患，从而在实际操作中会带来很多的不便。
第二种方法(TetrahedronLett.1997,38(18),3175-3178)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物7，合成路线如下：
该方法虽然使用LDA/CH2ICl代替了重氮甲烷，使得反应安全性大大增加，但LDA需自行制备且所需原料n-BuLi试剂较贵，从而使生产的成本大大提高。
第三种方法(J.Org.Chem.1987,52,1487-1492)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物7，合成路线如下：
该方法采用DBIAH将甲酯还原为醛，由于DIBAH价格较高，使得生产成本大大增加。另外在后面的Witting反应条件较为苛刻，且所得的产物不容易分离提纯，因而该路线也不十分适合工业化生产。
第四种方法(TetrahedronLett.1995,36(19),3317-3320)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物7，合成路线如下：
该方法反应条件较温和，需要使用的试剂均较便宜，且无需经过色谱柱分离。但是整体反应步骤较多，同时反应条件要求严格，涉及低温和无水处理。同时，总收率较低，不太适合工业化生产。
综上所述，以上四种合成路线存在着各种不同的问题，不是选用试剂昂贵就是反应条件苛刻，而且有些合成路线副产物较多不易分离，不是大规模工业化生产的理想条件。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种抗艾滋病药物安普那韦中间体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的制备方法，所述的这种制备方法解决了现有技术中的方法成本高、工艺复杂、得率低、产物分离困难的技术问题。
本发明提供了一种安普那韦中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)一个制备N-乙酰-L-苯丙氨酸的步骤，将L-苯丙氨酸溶解于水中，再加入乙酸酐，所述的L-苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:1.5～3，TLC追踪原料反应完全，再用酸性溶液调节反应液PH至1.5～2.5，直至产物完全析出，过滤，干燥，得到白色固体产物N-乙酰-L-苯丙氨酸；
2)一个制备(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮的步骤，将N-乙酰-L-苯丙氨酸与多聚甲醛溶解于异丙醇中，所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸与多聚甲醛的摩尔比为1:1.5～2，在催化剂的作用下，加热回流反应5～8h，TLC追踪原料反应完全，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮；
3)一个制备(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷的步骤，将(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮与三苯基磷溶解于二氯甲烷中，所述的(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮与三苯基磷的摩尔比为1:1～1.2，冰水浴且在N2保护下，滴加卤原子源，所述的(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮与卤原子源的摩尔比为1:1～1.2，室温下反应1～3h，反应结束后，经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到产物(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷；
4)一个制备(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯的步骤，将(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷溶解于THF中，加入碱金属，所述的碱金属与(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷的摩尔比为1:1～1.2，70～85℃下回流反应1～2h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到固体产物(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯；
5)一个制备(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-丁烯的步骤，将(S)-3-乙酰氨基-4-苯基-1-丁烯溶于THF中，在强碱条件下与二碳酸二叔丁酯反应，所述的(S)-3-乙酰氨基-4-苯基-1-丁烯和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1.5，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到产物(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-丁烯；
6)一个制备(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的步骤，将(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-丁烯溶于二氯甲烷中，在0～10℃下，加入催化剂搅拌反应1～2h，TLC追踪原料完全反应后，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷。
进一步的，在步骤(1)中，在L-苯丙氨酸溶解于水的过程中，采用碱性溶液调节溶液的PH，直至L-苯丙氨酸完全溶解，所述的碱性溶液为NaOH、KOH或Na2CO3、K2CO3；所述的酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。具体的，所述的盐酸溶液或硫酸溶液的浓度为3～8mol/L。
进一步的，在步骤(1)中，反应过程中由于PH环境的变化，有原料析出，继续滴加碱性溶液，维持反应体系的PH在7.5～8.5之间。
进一步的，在步骤(2)中，所述的催化剂为有机强酸PTSA；所述的多聚甲醛为三聚甲醛；所述的回流温度为75～85℃。
进一步的，在步骤(2)中，柱层析洗脱液中，乙酸乙酯:己烷的比例由1:50逐渐变为1:5。
进一步的，在步骤(3)中，所述的卤原子源为四氯化碳，溴，碘甲烷或碘。
进一步的，在步骤(4)中，所述的碱金属为Na或者K。
进一步的，在步骤(5)中，所述的强碱为NaH或者CaH2；所述的(S)-3-乙酰氨基-4-苯基-1-丁烯与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1。
进一步的，在步骤(6)中，所述的催化剂为m-CPBA。
进一步的，在步骤(6)中，完全反应后的混合液用乙醚稀释，然后分别用质量百分比浓度为10％的Na2SO3、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷。
进一步的，柱层析洗脱液中，乙酸乙酯：己烷的比例由1:50逐渐变为1:4。
本发明的一种抗艾滋病药物安普那韦中间体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的具体合成路线如下所示：
本发明的一种抗艾滋病药物安普那韦中间体的制备方法是以L-苯丙氨酸为原料，与乙酸酐反应生成N-乙酰-L-苯丙氨酸，然后经Mannich反应，appel反应，烯烃环氧化反应等步骤合成(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的方法。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明先后采用乙酰基和叔丁氧羰基保护了氨基，其工艺合理、操作简单安全且产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面结合具体实施例对本发明进行阐述：
实施例1
第一步：N-乙酰-L-苯丙氨酸2
在500ml磨口圆底烧瓶中加入L-苯丙氨酸1(14.9g，0.09mol)，然后加入水(200ml)，磁力搅拌下缓慢滴加1mol/LNaOH水溶液，调节溶液的PH环境至原料刚好完全溶解后，用恒压滴液漏斗缓慢滴入乙酸酐(15.3g，0.15mol)。乙酸酐滴加过程中，由于PH环境的改变，有原料析出，继续滴加1mol/LNaOH水溶液维持反应液的弱碱性环境(PH＝8.0)，在室温条件下搅拌反应3h，经TLC检测原料完全反应，且只有一个新的产物，结束反应，用5mol/LHCl溶液调节反应液的酸性，至PH＝2，产物完全析出，抽滤，真空干燥得到白色固体2(17.3g，93％)。Mp:170-172℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ11.0(m,1H,COOH),8.03(t,1H,J＝7.0Hz,CH),7.29(s,2H,Ph),7.40(dd,2H,J1＝J2＝5.12Hz,Ph)ppm.
第二步(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮3
室温下，将N-乙酰-L-苯丙氨酸2(29.0g，0.14mol)和三聚甲醛(20.2g，0.224mol)溶解于异丙醇(300ml)中，随后，逐滴滴加有机强酸PTSA(23.2g，0.14mol)，滴加完成后，混合液在80℃下回流反应5h。反应结束后，旋干，柱层析(乙酸乙酯:己烷＝1:50→1:5)得到白色固体3(28.4g，92.8％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.99(dd,J＝14.0,8.3Hz,1H),3.12(dd,J＝7.2,14.0Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,2H),3.67(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.95(d,J＝14.0Hz,2H),7.16-7.27(m,15H).
第三步(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷4
将(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮3(15.3g，0.07mol)和三苯基磷(18.9g，0.072mol)溶解于除水后的THF(300ml)中，冰水浴且N2保护下，滴加四氯化碳(11.6g，0.075mol)，随后，室温下搅拌反应3h，反应结束后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯:己烷＝1:50→1:4)得到白色固体4(19.0g，95％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)&EIMS:δ1.60,1.90(2s,3H,CH 3 CO),2.90-3.30(m,2H,CH 2 Ph),4.00,5.00,4.60,5.60(4d,2H,J＝6.1Hz,H-2),4.70-4.85,5.10-5.25(2m,1H,H-4),7.00-7.30(m,5H,Ph)；m/z285(M+).实验数据分析：C,54.89；H,4.81；N,4.67％.C13H13Cl2NO2的理论计算值：C,54.54；H,4.57；N,4.89％.
第四步(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯5
将(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷4(14.3g，0.05mol)溶解于THF(200ml)中，在搅拌回流状态下分批加入金属钠(1.4g，0.057mol),反应结束后，旋干溶剂，柱层析(乙酸乙酯:己烷＝1:50→1:4)得到白色固体5(7.1g，75％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)&EIMS:δ1.95(s,3H,CH 3 CO),2.85(d,2H,J＝13.4Hz,CH 2 Ph),4.70-4.88(m,1H,CH-NAc),5.05(d,1H,J＝8.8Hz,),5.15(d,1H,J＝14.0Hz,CH2＝CH),5.35-5.50(brs,1H,NH),5.80(ddd,1H,J＝14.0,8.8,6.3Hz,CH＝CH2),7.12-7.40(m,5H,Ph)；m/z89(M+-CH2Ph).实验数据分析：C,76.42；H,8.12；N,7.46％.C12H15ON理论计算值：C,76.15；H,7.98；N,7.40％.
第五步(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-丁烯6
将(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯5(20g，0.106mol)与NaH(3.6g，0.15mol)溶于THF(250ml)中，常温常压下逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(27.8g0.127mol)，滴加完成后，继续反应4h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6(25.8g，98.7％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.38(s,9H),2.91(dd,J＝8.1,13.2Hz,1H),3.01(dd,J＝7.1,13.2Hz,1H),3.14(d,J＝4.0Hz,1H),3.53(s,1H),3.55(d,J＝2.3Hz,1H),3.70-3.77(m,1H),3.79-3.89(m,1H),4.88(bd,1H),7.19-7.35(m,5H)ppm.
第六步(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷7
将(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4苯基-1-丁烯6(91.5g，0.37mol)溶于二氯甲烷溶液(200ml)，控制温度在0℃，缓慢滴加催化剂m-CPBA(25.9g，0.15mol)，滴加完成后，升到室温搅拌反应1h。TLC追踪原料完全反应后，混合液用乙醚稀释，分别用10％Na2SO3、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷7(95.3g，97.8％)。Mp:51.56℃；1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(s,9H),2.59(s,1H),2.70(dd,1H,J＝3.9Hz),2.91(m,2H,J＝6.6Hz),3.01(m,1H,J＝3.6Hz)；4.13(d,1H,J＝7.8Hz),4.49(d,1H,J＝7.2Hz),7.27(brm,5H)ppm.
实施例2
第一步：N-乙酰-L-苯丙氨酸2
在500ml磨口圆底烧瓶中加入L-苯丙氨酸1(14.9g，0.09mol)，然后加入水(200ml)，磁力搅拌下缓慢滴加1mol/LNaOH水溶液，调节溶液的PH环境至原料刚好完全溶解后，用恒压滴液漏斗缓慢滴入乙酸酐(35.7g，0.35mol)。乙酸酐滴加过程中，由于PH环境的改变，有原料析出，继续滴加1mol/LNa2CO3水溶液维持反应液的弱碱性环境(PH＝8.0)，在室温条件下搅拌反应3h，经TLC检测原料完全反应，且只有一个新的产物，结束反应，用20％的H2SO4溶液调节反应液的酸性，至PH＝2，产物完全析出，抽滤，真空干燥得到白色固体2(17.2g，91.8％)。
第二步(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮3
室温下，将N-乙酰-L-苯丙氨酸2(29.0g，0.14mol)和三聚甲醛(27.1g，0.3mol)溶解于异丙醇(300ml)中，随后，逐滴滴加有机强酸PTSA(22.4g，0.13mol)，滴加完成后，混合液在80℃下回流反应5h。反应结束后，旋干，柱层析(乙酸乙酯:己烷＝1:50→1:5)得到白色固体3(28.3g，92.3％)。
第三步(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷4
同实施例1。
第四步(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯5
同实施例1。
第五步(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-丁烯6
将(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯5(20g，0.106mol)与NaH(3.6g，0.15mol)溶于THF(250ml)中，常温常压下逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(46.3g0.212mol)，滴加完成后，继续反应4h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6(25.7g，98.1％)。
第六步(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷7
同实施例1。
实施例3
第一步：N-乙酰-L-苯丙氨酸2
在500ml磨口圆底烧瓶中加入L-苯丙氨酸1(14.9g，0.09mol)，然后加入水(200ml)，磁力搅拌下缓慢滴加1mol/LNaOH水溶液，调节溶液的PH环境至原料刚好完全溶解后，用恒压滴液漏斗缓慢滴入乙酸酐(15.3g，0.15mol)。乙酸酐滴加过程中，由于PH环境的改变，有原料析出，继续滴加1mol/LNaOH水溶液维持反应液的弱碱性环境(PH＝8.0)，在80℃下，回流反应1h，经TLC检测原料完全反应，结束反应，冷却至室温，用5mol/LHCl溶液调节反应液的酸性，至PH＝2，产物完全析出，抽滤，真空干燥得到白色固体2(14.7g，79％)。
第二步(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮3
室温下将N-乙酰-L-苯丙氨酸2(29.0g，0.14mol)和三聚甲醛(20.2g，0.224mol)溶解于异丙醇(300ml)中，随后，逐滴滴加有机强酸PTSA(23.2g，0.14mol)，滴加完成后，混合液在85℃下回流反应过夜。反应结束后，旋干，柱层析(乙酸乙酯:己烷＝1:50→1:5)得到白色固体3(28.4g，93.1％)。
第三步(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷4
将(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮3(15.3g，0.07mol)和三苯基磷(18.9g，0.072mol)溶解于除水后的THF(300ml)中，冰水浴且N2保护下，滴加四氯化碳(11.6g，0.075mol)，随后，75℃回流反应1h，反应结束后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯:己烷＝1:50→1:4)得到白色固体4(16.2g，81％)。
第四步(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯5
同实施例1。
第五步(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-丁烯6
将(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯5(20g，0.106mol)与CaH2(6.3g，0.15mol)溶于THF(250ml)中，常温常压下逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(27.8g0.127mol)，滴加完成后，升温至80℃，反应4h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6(23.3g，89.2％)。
第六步(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷7
将(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4苯基-1-丁烯6(91.5g，0.37mol)溶于二氯甲烷溶液(200ml)，控制温度在10℃，缓慢滴加催化剂m-CPBA(25.9g，0.15mol)，滴加完成后，升温至40℃，搅拌反应1h。TLC追踪原料完全反应后，混合液用乙醚稀释，分别用10％Na2SO3、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷7(93.5g，96％)。

Claims (11)

1.一种安普那韦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)一个制备N-乙酰-L-苯丙氨酸的步骤，将L-苯丙氨酸溶解于水中，再加入乙酸酐，所述的L-苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:1.5～3，TLC追踪原料反应完全，再用酸性溶液调节反应液PH至1.5～2.5，直至产物完全析出，过滤，干燥，得到白色固体产物N-乙酰-L-苯丙氨酸；
2)一个制备(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮的步骤，将N-乙酰-L-苯丙氨酸与多聚甲醛溶解于异丙醇中，所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸与多聚甲醛的摩尔比为1:1.5～2，在催化剂的作用下，加热回流反应5～8h，TLC追踪原料反应完全，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮；
3)一个制备(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷的步骤，将(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮与三苯基磷溶解于二氯甲烷中，所述的(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮与三苯基磷的摩尔比为1:1～1.2，冰水浴且在N2保护下，滴加卤原子源，所述的(S)-4-乙酰-3-苄基-2-噁唑烷酮与卤原子源的摩尔比为1:1～1.2，室温下反应1～3h，反应结束后，经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到产物(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷；
4)一个制备(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯的步骤，将(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷溶解于THF中，加入碱金属，所述的碱金属与(S)-4-乙酰-2-二氯乙烯基-3-苄基噁唑烷的摩尔比为1:1～1.2，70～85℃下回流反应1～2h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到固体产物(S)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-丁烯；
5)一个制备(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-丁烯的步骤，将(S)-3-乙酰氨基-4-苯基-1-丁烯溶于THF中，在强碱条件下与二碳酸二叔丁酯反应，所述的(S)-3-乙酰氨基-4-苯基-1-丁烯和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1.5，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到产物(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-丁烯；
6)一个制备(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的步骤，将(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-丁烯溶于二氯甲烷中，在0～10℃下，加入催化剂搅拌反应1～2h，TLC追踪原料完全反应后，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷。
2.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：在步骤(1)中，在L-苯丙氨酸溶解于水的过程中，采用碱性溶液调节溶液的PH，直至L-苯丙氨酸完全溶解，所述的碱性溶液为NaOH、KOH或Na2CO3、K2CO3；所述的酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。
3.如权利要求2所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：在步骤(1)的反应过程中，由于PH环境的变化，有原料析出，继续滴加碱性溶液，维持反应体系的PH在7.5～8.5之间。
4.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的催化剂为有机强酸PTSA；所述的多聚甲醛为三聚甲醛；所述的回流温度为75～85℃。
5.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：在步骤(2)中，柱层析洗脱液中，乙酸乙酯:己烷的比例由1:50逐渐变为1:5。
6.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的卤原子源为四氯化碳，溴，碘甲烷或碘。
7.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述的碱金属为Na或者K。
8.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：在步骤(5)中，所述的强碱为NaH或者CaH2；所述的(S)-3-乙酰氨基-4-苯基-1-丁烯与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1。
9.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：在步骤(6)中，所述的催化剂为m-CPBA。
10.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：在步骤(6)中，完全反应后的混合液用乙醚稀释，然后分别用质量百分比浓度为10％的Na2SO3、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷。
11.如权利要求10所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：柱层析洗脱液中，乙酸乙酯：己烷的比例由1:50逐渐变为1:4。
CN201510608284.7A 2015-09-22 2015-09-22 一种安普那韦中间体的制备方法 Pending CN105348224A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510608284.7A CN105348224A (zh) 2015-09-22 2015-09-22 一种安普那韦中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510608284.7A CN105348224A (zh) 2015-09-22 2015-09-22 一种安普那韦中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105348224A true CN105348224A (zh) 2016-02-24

Family

ID=55324308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510608284.7A Pending CN105348224A (zh) 2015-09-22 2015-09-22 一种安普那韦中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105348224A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104803954A (zh) * 2015-04-30 2015-07-29 上海应用技术学院 一种福沙那韦中间体的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104803954A (zh) * 2015-04-30 2015-07-29 上海应用技术学院 一种福沙那韦中间体的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. KUDELKO, ET AL: "An efficient synthesis of new 2-aminomethyl-1,3,4-oxadizoles from enantiomeric phenylglycine hydrazides", 《TETRAHEDRON》 *
G. VIDYASAGAR REDDY, ET AL: "A new approach for chiral allyl amines via a novel dichloromethylenation of oxazolidinones", 《CHEM. LETT.》 *
MARK H. C. L. D. ET. AL.: "From Batch to Flow Processing: Racemization of N-Acetylamino Acids under Microwave Heating", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105820126A (zh) 一种奥拉帕尼的制备方法
CN107848943A (zh) 制备色满酮衍生物的新方法
CN102850325B (zh) 一种达比加群酯关键中间体的制备方法
CN104803954A (zh) 一种福沙那韦中间体的制备方法
CN106565510A (zh) 反式4-氨基-环己基乙酸酯衍生物的制备方法
CN103361388B (zh) L-环状烷基氨基酸的合成方法及具有其的药物组合物
CN105949118A (zh) 一种2-芳基喹啉衍生物的制备方法
CN105348224A (zh) 一种安普那韦中间体的制备方法
CN106748770B (zh) 一种联苯乙酸的简便制备方法
CN110330422B (zh) 一种2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸的制备方法
CN104163778B (zh) 一种制备对氨基苯甲脒盐酸盐的方法
CN102627571B (zh) 一种手性铵盐的制备及合成方法
CN103450066B (zh) 特拉匹韦中间体的制备方法
CN106380455A (zh) 一种氢溴酸沃替西汀的合成方法及其应用
CN112624921A (zh) 1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法及应用
CN105175370A (zh) 一种2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法
ZA200503239B (en) Process for production of an acetylenic compound
CN108976150B (zh) 一种3-乙基-4-氟苯腈的制备方法
CN103755657A (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法
EP1908747A1 (en) Process for producing optically active 2-hydroxybutyric ester
CN109651218A (zh) 一种制备s-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸化合物的方法
CN103224484A (zh) 一种2-((4r,6s)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的制备方法
CN108530319A (zh) 肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法
CN114436877B (zh) 一种抗心衰药物沙库巴曲的合成工艺
CN114213270B (zh) 一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160224