CN106380455A - 一种氢溴酸沃替西汀的合成方法及其应用 - Google Patents

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孙延标
孙明哲
方存杰
赵冬生
方从彬
徐奎
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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Abstract

本发明涉及药用化学合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀的合成方法；包括如下步骤：将化合物邻溴碘苯和2,4‑二甲基苯硫酚在催化剂、无机碱和质子性溶剂环境中中，反应得到得到2‑(2,4‑二甲基苯硫基)溴代苯；再将2‑(2,4‑二甲基苯硫基)溴代苯在催化剂，有机碱和非质子性溶剂环境中，与哌嗪偶联，再与氢溴酸成盐制得氢溴酸沃替西汀。该方法与现有技术相比，解决了双卤素竞争副反应的同时，大大减少了副产物的发生，总收率高，产品纯度好，工艺操作简单适合放大和工业化生产。

Description

一种氢溴酸沃替西汀的合成方法及其应用
技术领域
本发明涉及药用化学合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀的合成方法。
背景技术
氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine hydrobromide，I)是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(Takeda Pharmaceutical)联合研发的一种新型抗抑郁药物，商品名为Brintellix。2013年9月获得美国食品药品管理局(FDA)批准该药用于治疗成年人重度抑郁症(MDD)。其结构式如下：
现有技术中，氢溴酸沃替西汀合成方法虽然多样，但大多存在问题，或收率偏低、纯度较差、纯化困难，或路线长步骤多，均不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种工艺适应性强的氢溴酸沃替西汀的合成方法。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种氢溴酸沃替西汀的合成方法，反应如下：
进一步的，所述的氢溴酸沃替西汀的合成方法，合成步骤为：
(1)化合物邻溴碘苯和2,4-二甲基苯硫酚在催化剂、无机碱和质子性溶剂环境中中，反应得到得到2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯；
(2)2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯在催化剂，有机碱和非质子性溶剂环境中，与哌嗪偶联，再与氢溴酸成盐制得氢溴酸沃替西汀。
进一步的，所述步骤(1)中使用亚铜类做催化剂。
进一步的，所述步骤(2)中使用钯类催化剂进行反应的催化。
进一步的，所述步骤(2)的原料中还包括膦配体。
一种氢溴酸沃替西汀的合成方法在制备氢溴酸沃替西汀中的应用。
本发明的有益效果为：
1)在亚铜类催化剂的作用下，邻溴碘苯中的溴不与硫酚发生反应，而碘与硫酚发生偶联反应生成化合物IV，解决了双卤素的竞争副反应问题，使副产物大大降低；
2)碘化亚铜的催化能力较弱，在第二步反应中，采用催化能力较强的钯类催化剂，使高纯的化合物IV接着与哌嗪偶联再与HBr成盐得到氢溴酸沃替西汀收率和纯度很高，杂质数量明显减少，给后续的纯化工作降低了难度。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
第一步：2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物I)的合成
向2L单口瓶中，依次加入邻溴碘苯127.5g(0.45mol)，2,4-二甲基苯硫酚68.4g(0.5mol)，碘化亚酮4.3g(22.5mmol)，乙二醇56.0g(0.9mol)，异丙醇1.1L，磷酸三钾191.0g(0.9mol)，常压室温搅拌下通入氮气，抽真空置换三次，80-90℃反应7-8h，停止加热，待反应液冷却至室温后60-70℃将母液旋干得油状物，向油状物中加入二氯甲烷1.5L，加入水1L，室温下搅拌10-20min，硅藻土过滤，将母液分液，15％氯化钠水洗1L×2次，水洗1L×1次，无水硫酸镁干燥4h以上，将DCM旋干得浅黄色油状物132.2g(收率:100％)。
第二步：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(化合物IV)的合成
向3L单瓶中依次加入叔丁醇钠129.7g(1.35mol)，Pd2(dba)31.56g(1.70mmol)和rac-BINAP 2.15g(3.45mmol)，化合物(IV)132.2g(0.45mol)，哌嗪116.3g(1.35mol)，甲苯1.0L，常压室温搅拌下，通入氮气保护，加热至105-115℃，反应时间7-8h,冷却至室温，向反应液中加入水0.3L，搅拌10-20min，硅藻土过滤，母液用15％氯化钠水洗涤1.0L×5次，水洗0.7L×2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，向有机相中加入活性炭10.9g加热至回流1h，热过滤。将滤液冷却至约40℃加入48％HBr 75.8g，然后室温下搅拌析晶，过滤固体，依次用200ml甲苯、200ml正己烷洗涤，45℃下干燥过夜得类白色固体153.9g，收率：90.2％，HPLC纯度99.9％。
1H-NMR(CHCl3-d6，400MHz)δ：7.31-7.36(d，1H)，7.20-7.25(d，1H)，7.14-7.18(t，2H)，7.05-7.10(d，1H)，6.91-6.98(t，1H)，3.40-3.51(dd，8H)，2.26-2.31(s，3H)，2.33-2.36(s，3H)。ESI-MS(m/z)：298.9[M+H]+.
实施例2：
第一步：2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物I)的合成
向1L单口瓶中，依次加入邻溴碘苯28.3g(0.1mol)，2,4-二甲基苯硫酚16.6g(0.12mol)，碘化亚酮1.9g(10mmol)，乙二醇12.4g(0.2mol)，异丙醇250ml，磷酸三钾42.4g(0.2mol)，常压室温搅拌下通入氮气，抽真空置换三次，80-90℃反应7-8h，停止加热，待反应液冷却至室温后60-70℃将母液旋干得油状物，向油状物中加入二氯甲烷300ml，加入水200ml，室温下搅拌10-20min，硅藻土过滤，将母液分液，15％氯化钠水洗200ml×2次，水洗200nl×1次，无水硫酸镁干燥4h以上，将DCM旋干得浅黄色油状物30.1g(收率:100％)。
第二步：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(化合物IV)的合成
向500ml单瓶中依次加入叔丁醇钠28.8g(0.3mol)，Pd2(dba)30.46g(0.5mmol)和rac-BINAP 0.62g(1mmol)，化合物(IV)30.1g(0.1mol)，哌嗪34.4g(0.4mol)，甲苯200ml，常压室温搅拌下，通入氮气保护，加热至105-115℃，反应时间7-8h,冷却至室温，向反应液中加入水0.1L，搅拌10-20min，硅藻土过滤，母液用15％氯化钠水洗涤200ml×5次，水洗160ml×2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，向有机相中加入活性炭2.5g加热至回流1h，热过滤。将滤液冷却至约40℃加入48％HBr 17.0g，然后室温下搅拌析晶，过滤固体，依次用50ml甲苯、50ml正己烷洗涤，45℃下干燥过夜得类白色固体33.7g，收率：88.9％，HPLC纯度99.6％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种氢溴酸沃替西汀的合成方法，其特征在于，反应如下：
2.如权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀的合成方法，其特征在于，合成步骤为：
(1)化合物邻溴碘苯和2,4-二甲基苯硫酚在催化剂、无机碱和质子性溶剂环境中中，反应得到得到2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯；
(2)2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯在催化剂，有机碱和非质子性溶剂环境中，与哌嗪偶联，再与氢溴酸成盐制得氢溴酸沃替西汀。
3.如权利要求2所述的氢溴酸沃替西汀的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用亚铜类做催化剂。
4.如权利要求2所述的氢溴酸沃替西汀的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用钯类催化剂进行反应的催化。
5.如权利要求2所述的氢溴酸沃替西汀的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的原料中还包括膦配体。
6.一种如权利要求1-5所述的氢溴酸沃替西汀的合成方法在制备氢溴酸沃替西汀中的应用。
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