CN103224484A

CN103224484A - 一种2-((4r,6s)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的制备方法

Info

Publication number: CN103224484A
Application number: CN2013101156544A
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 熊方均; 李�杰; 胡乐萌; 陈文学; 何秋琴
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2013-04-07
Filing date: 2013-04-07
Publication date: 2013-07-31

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体为一种2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的制备方法。此化合物是制备他汀降血脂药的关键中间体。该方法以(S)-7-氯代-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮为原料加成制得1-(6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮，再经卤仿反应得2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸（I）。此方法条件温和，操作简便，适于工业化生产。

Description

一种2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的制备的方法，该化合物可作为重要手性中间体用于他汀类降血脂药的合成。

背景技术

2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸是一种化工合成中间体，可用于合成他汀类降血脂药物的合成。其结构式如下式（I）所示。

式中；R为C₁-C₄烷基。

中国专利CN101613341及CN102180862等报道了以(S)-4-氯代-3-羟基丁腈与溴乙酸叔丁酯经Blaise反应再经甲氧基二乙基硼为手性控制试剂经硼氢化钠还原，最后经丙酮叉保护制备2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的方法。

该方法还原步骤使用等摩尔的手性控制试剂甲氧基二乙基硼，该试剂易自燃，遇水分解，须在无水无氧及深度低温条件操作，反应操作要求严格，不利大规模生产。

文献Chem. Eur. J, 2001, 7, 4562-4571报道以6-氯代-3,5-二氧代己酸叔丁酯为原料经过酶催化得(S)-6-氯代-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，再经甲氧基二乙基硼手性控制还原及丙酮叉保护制备2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的方法。

该法所使用的酶不易得，还原步骤与前述方法相同，不利于大规模生产。

文献Tetrahedron, 2008, 64, 8766–8772报道以(S)-6-苄氧基-5-羟基-己-2-己烯酸酯为原料，三氟甲磺酸镱催化下在丙酮溶剂中与醋酸氯化汞作用，再经氰基硼氢化钠还原制备2-((4R,6S)-6-苄氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的方法。

该法使用过量的剧毒试剂醋酸氯化汞及氰基硼氢化钠，催化剂三氟甲磺酸镱价昂且无法回收，产物须经色谱分离。

文献Chem. Lett., 1998, 27, 109-110及韩国专利KR20100087931则披露了一种以(S)-6-取代氧基-5-羟基-己-2-己烯酸酯在叔丁醇钾作用下与苯甲醛经加成反应制备2-((4R,6S)-6-取代氧甲基-2-苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的方法。

该法使用有机强碱叔丁醇钾，须在无水无氧条件操作且需分批多次加料，操作繁琐。反应易产生羟基消除副产物共轭二烯，过量的苯甲醛及其强碱条件下形成大量歧化产物苯甲酸和苯甲醇与产物难于分离，须经色谱纯化。

上述几种方法，均不利于大规模工业化生产。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供一种效率高，且适用于工业化生产的制备2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的方法。

本发明提供的2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸（I）的制备方法，具体步骤如下：

（1）在路易斯酸催化剂硝酸铋存在下，(S)-7-氯代-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（II）与醛（III）在有机溶剂中进行加成，反应制得1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（IV）；其中：

所述醛（III）结构式如下：

式中R为C₁-C₄烷基；

所述有机溶剂选自 C₁-C₄氯代烷烃、C₁-C₄烷基醇、C₁-C₄对称或非对称醚、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种；

所述加成反应的反应温度为0-50℃，反应时间为10 h-7 d；

所述化合物（II）：醛（III）：硝酸铋的摩尔比为1：（1~10）：（0.01~0.5）；

（2）将步骤（1）制备得到的1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（IV）与次卤酸盐在水或水和有机溶剂混合溶剂中经卤仿反应，即得2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸（I）；其中：

所述次卤酸盐为碱金属或碱土金属次卤酸盐，其可以为市售商品，如次氯酸钠溶液、次氯酸钙等，或由卤素单质如氯、溴、碘与碱金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等原位制备得到；

所述有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、C₁-C₄烷基醇中的任一种或几种；

所述卤仿反应反应温度为-5℃-100℃，反应时间10 min-24 h。

本发明的合成路线如下：

式中R为C₁-C₄烷基。

本发明中，步骤（1）中由化合物（II）制备（IV）时，醛可以是烷基醛如乙醛、丁醛，最优选为乙醛；溶剂优选为二氯甲烷，其易于后处理分离。

本发明中，步骤（1）中化合物（II）：醛（III）：硝酸铋的摩尔比优选为1：（2~5）：（0.05~0.2），加成反应优选的反应温度为20-25℃，反应时间为2 d-7 d。

本发明中，步骤（2）中，由化合物（IV）制备（I）所用的次氯酸盐优选次氯酸钠水溶液，或溴与氢氧化钠溶水溶液原位形成的次溴酸钠溶液；水/有机溶剂优选水和1,4-二氧六环的混合溶剂；卤仿反应优选的反应温度为0℃-25℃，反应时间为10 min-3 h。

本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便，成本低等特点，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例更好地说明本发明内容，但本发明不限于下述实施例。

实施例1

将 (S)-7-氯代-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（1.82 g）溶于二氯甲烷（50 ml），于室温搅拌下加入新制的乙醛（2 ml）和五水合硝酸铋（0.5 g），室温避光搅拌 4 d，反应毕，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状液体1-((4R,6S)-6氯甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.00 g，97%）

= 4.8^o (c 1.0, CHCl₃)；

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)： δ 4.69 (q, J=4.8Hz, 1H) 4.05 (m, 1 H) 3.81 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=11.2, 5.6Hz, 1H) 3.40 (dd, J=11.6, 5.2Hz, 1H) 2.73 (dd, J=16.4, 6.8Hz, 1H) 2.45 (dd, J=16.4, 5.2Hz, 1H) 2.13 (s, 3H) 1.68 (d, J=12.8Hz, 1H) 1.34~1.23 (m, 4H)。

实施例2

将 (S)-7-氯代-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（1.82 g）溶于1,2-二氯乙烷（50 ml），于室温搅拌下加入丙醛（1.5 g）和五水合硝酸铋（0.5 g），室温避光搅拌 3 d，反应毕，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状液体1-((4R,6S)-6氯甲基-2-乙基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.07 g，94%）

= 4.3^o (c 1.0, CHCl₃)。

实施例3

将 (S)-7-氯代-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（1.82 g）溶于二氯甲烷（50 ml），于0℃搅拌下加入新制的乙醛（4 ml）和五水合硝酸铋（1 g），0℃避光搅拌 7 d，反应毕，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状液体1-((4R,6S)-6氯甲基-2-乙基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（1.96 g，95%）

= 4.7^o (c 1.0, CHCl₃)。

实施例4

将1-((4R,6S)-6-氯甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.00 g）溶于1，4-二氧六环（100 mL），于0℃搅拌下滴加次溴酸钠溶液（由氢氧化钠（4 g）溶于水（36 mL）中，于0℃搅拌下滴加溴素（5 g）制得），滴毕，搅拌30 min，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（50 mL），用二氯甲烷提取，分出水相，用10%盐酸调节至pH2~3，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸（1.63 g，81%）

= 5.1^o (c 2.5, CHCl₃)；

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)： δ 4.78 (q, J=5.2 Hz, 1H) 4.11 (m, 1 H) 3.88 (m, 1 H) 3.58 (dd, J=11.2, 6Hz, 1H) 3.47 (dd, J=11.6, 6Hz, 1H) 2.69 (dd, J=16, 3.6Hz, 1H) 2.54 (dd, J=16.4, 5.2Hz, 1H) 1.81 (d, J=13.2 Hz, 1H) 1.41~1.34 (m, 4H)。

实施例4

将1-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.20 g）溶于1，4-二氧六环（100 mL），于0℃搅拌下滴加次溴酸钠溶液（由氢氧化钠（4 g）溶于水（36 mL）中，于0℃搅拌下滴加溴素（5 g）制得），滴毕，搅拌30 min，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（50 mL），用二氯甲烷提取，分出水相，用10%盐酸调节至pH2~3，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸（1.58 g，72%）

= 4.4^o (c 1.0, CHCl₃)。

实施例5

将1-((4R,6S)-6-氯甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.00 g）溶于四氢呋喃（100 mL），于0℃搅拌下滴加次溴酸钠溶液（由氢氧化钠（4 g）溶于水（36 mL）中，于0℃搅拌下滴加溴素（5 g）制得），滴毕，升至室温搅拌10 min，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（50 mL），用二氯甲烷提取，分出水相，用10%盐酸调节至pH2~3，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸（1.31 g，65%）

=5.2^o (c 1.0, CHCl₃)。

实施例6

将市售有效氯浓度为6%的次氯酸钠溶液（20 mL）置反应瓶中，于0^oC搅拌下滴加1-((4R,6S)-6-氯甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.00 g），滴毕，0^oC搅拌2 h，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（50 mL），用二氯甲烷萃取，分出水相，用10%盐酸调节至pH2~3，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸（1.42 g，70%），

= 4.9 ^o (c 1.8, CHCl₃)。

Claims

1.一种2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

（1）在路易斯酸催化剂硝酸铋存在下，(S)-7-氯代-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮与醛在有机溶剂中进行加成反应，制得1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮，其中所述醛结构式如下：

式中R为C₁-C₄烷基；

（2）将步骤（1）制备得到的1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮与次卤酸盐在水或水和有机溶剂混合溶剂中经卤仿反应，即得2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述有机溶剂选自 C₁-C₄氯代烷烃、C₁-C₄烷基醇、C₁-C₄对称或非对称醚、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种；所述加成反应的反应温度为0-50℃，反应时间为10 h-7d；所述化合物(S)-7-氯代-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮：醛：硝酸铋的摩尔比为1：（1~10）：（0.01~0.5）。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述次卤酸盐为碱金属或碱土金属次卤酸盐，其为市售商品或由卤素单质与碱金属的氢氧化物原位制备得到；所述有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、C₁-C₄烷基醇中的任一种或几种；所述卤仿反应温度为-5℃-100℃，反应时间为10 min-24 h。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述醛为乙醛或丁醛；所述有机溶剂为二氯甲烷；所述化合物(S)-7-氯代-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮：醛：硝酸铋的摩尔比为1：（2~5）：（0.05~0.2）；所述加成反应的反应温度为20-25℃，时间为2 d-7 d。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述次卤酸盐为次氯酸钠溶液，或由溴单质与氢氧化钠水溶液原位形成的次溴酸钠溶液；所述有机溶剂为1,4-二氧六环。

6.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于: 步骤（2）中，所述卤仿反应温度为0℃-25℃，反应时间10 min-3 h。