CN103570670A - 2-((4r,6s)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体为一种光学活性2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的制备方法。该化合物是制备他汀降血脂药的关键中间体。本发明以1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮，在碱和溴素存在下与甲醇反应得到2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)-2-溴代乙酸甲酯与2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的混和物，该混合物再经锌脱溴制得2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)-2-溴代乙酸甲酯（I）。本发明方法反应条件温和，操作简便，适于工业化生产。

Description

2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的制备方法，该化合物可作为重要手性中间体用于他汀类降血脂药的合成。 
背景技术
2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯是一种化工合成中间体，可用于他汀类降血脂药物的合成。其结构式如（I）式所示。 
Figure 429009DEST_PATH_IMAGE001
式中R1，R2分别为相同或不同的H或C1-C4烷基。 
世界专利WO02/06266报道了以6-氯-2,4,6-三脱氧-D-赤式-己糖为原料制备2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2,2-二甲氧基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的方法。 
Figure 72480DEST_PATH_IMAGE002
该法所用原料6-氯-2,4,6-三脱氧-D-赤式-己糖需以氯乙醛与乙醛在脱氧核糖醛缩酶DERA催化下制得，此酶价格昂贵，且反应转化率低。 
我们在中国专利CN100324484曾报道过以2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-取代-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮在水相中以次卤酸盐经卤仿反应制备2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的方法。 
Figure 876488DEST_PATH_IMAGE003
该法在反应放大过程中会形成少量α-卤代副产物，分离困难，且后续反应将羧酸酯化需额外增加反应步骤。 
上述几种方法，均不利于大规模工业化生产。 
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的高效制备方法，以适用于工业化生产。 
本发明提供的2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的制备方法，具体步骤如下： 
（1）将化合物1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮，在碱存在下与甲醇和溴素反应，制得化合物（I）与化合物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)-2-溴代乙酸甲酯的混和物；
化合物1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮的结构式如（II）所示：
式中R1，R2分别为相同或不同的C1-C4烷基或氢；
    化合物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)-2-溴代乙酸甲酯的结构式如（III）所示：
Figure 684224DEST_PATH_IMAGE005
式中R1，R2分别为相同或不同的C1-C4烷基或氢；
（2）将制得的化合物（I）与化合物（III）的混和物在冰醋酸中经锌脱溴，即得化合物（I）纯品。
其合成路线如下式所示： 
Figure 385464DEST_PATH_IMAGE006
式中R1，R2分别为相同或不同的C1-C4烷基或氢。
本发明起始原料化合物（II）可依照中国专利CN100324484制备。步骤（1）中所使用的碱为碱金属的甲醇化物如甲醇锂，甲醇钠，甲醇钾，这些碱可以使用市售的商品或在甲醇中加入碱金属单质简易制备，该反应直接使用反应物甲醇作为溶剂，反应中化合物（II）、溴素、碱的摩尔比为1 : 2~5 : 3~15，反应温度为-50~50℃，反应时间为5 min-2 h时，反应可以顺利进行。反应所得的含有副产物（III）和化合物（I）的混合物无需分离，直接用于步骤（2）。 
本发明中，步骤（2）中化合物（I）与化合物（III）的混和物与锌摩尔比为1：0.1~3，在冰醋酸中于15-50℃下反应1 h-24 h，即可将副产物（III）脱溴获得化合物（I）纯品。 
本发明中的最佳条件为： 
步骤（1）中，所使用的碱为甲醇钠；
步骤（1）中，化合物II、溴素和碱的摩尔比优选为1 : 3~3.5 : 6~10，反应温度为-40~0℃，反应时间为10 min-40 min；
步骤（2）中，I与III的混和物与锌的摩尔比优选为1：0.5~2，反应温度为20~30℃，反应时间2 h-12 h。
本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便，产品纯度高等特点，适合工业化生产。 
具体实施方式
以下实施例更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。 
实施例1 
将甲醇钠（5.4 g）溶于甲醇（50 mL）中，于-40℃搅拌下滴加液溴(5.6 g)，滴毕，再滴加1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.06g）的甲醇（10 mL）溶液，滴毕，搅拌15min，反应毕，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至pH为中性，减压浓缩甲醇后，加水稀释，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡棕色油状物。
将该油状物溶于冰醋酸（10 mL）中 ，加入锌粉（0.65 g），于室温下（25℃）搅拌6h，反应毕，加水（50 mL）稀释，用碳酸钠调节pH至中性，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅红色油状物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（2.0 g，90%）。
Figure 157111DEST_PATH_IMAGE007
= 5.6o (c 1, CHCl3)； 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 4.76 (q, J=5.2 Hz, 1H) 4.10 (m, 1 H) 3.87 (m, 1 H) 3.70 (s, 3H) 3.56 (dd, J=11.2, 5.6 Hz, 1H) 3.46 (dd, J=11.6, 5.6 Hz, 1H) 2.65 (dd, J=15.6, 6.8 Hz, 1H) 2.46 (dd, J=16, 6 Hz, 1H) 1.78 (dt, J=12.8, 2 Hz, 1H) 1.38~1.30 (m, 4H)。 
实施例2 
将甲醇（50 mL）置于反应瓶中，室温下加入金属钠（2.3 g），待钠珠消失后，冷却至-40℃，搅拌下滴加液溴(6.4 g)，滴毕，再滴加1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.06 g）的甲醇（10 mL）溶液，滴毕，搅拌15 min，反应毕，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至pH为中性，减压浓缩甲醇后，加水稀释，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡棕色油状物。
将该油状物溶于冰醋酸（10 mL） ，加入锌粉（1.3 g），于50℃搅拌1h，反应毕，加入水（50 mL），用碳酸钠调节至中性，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅红色油状物2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（1.98 g，89%）。 
实施例3 
将甲醇钠（4.3 g）溶于甲醇（50 mL）中，于-20℃搅拌下滴加液溴（5.6g），滴毕，再滴加1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.06 g）、搅拌10 min，反应毕，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至pH为中性，减压浓缩甲醇后，加水稀释，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡棕色油状物。
将该油状物溶于冰醋酸（10 mL） ，加入锌粉（0.32 g），于30℃搅拌12h，反应毕，加入水（50 mL），用碳酸钠调节至中性，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅红色油状物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（1.87 g，84%）。 
实施例4 
将1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.0 g）、甲醇钠（3.4 g）溶于甲醇（50 mL）中，于0℃搅拌下滴加液溴(4.8 g)，滴毕，搅拌15 min，反应毕，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至pH为中性，减压浓缩甲醇后，加水稀释，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡棕色油状物。
将该油状物溶于冰醋酸（10 mL） ，加入锌粉（0.97 g），于15℃搅拌8h，反应毕，加水（50 mL）稀释，用碳酸钠调节至中性，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅红色油状物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（1.78 g，80%）。 
实施例5 
将甲醇钠（4.8g）溶于甲醇（50 mL）中，于-40℃搅拌下滴加液溴(6.32 g)，滴毕，再滴加1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.2g）的甲醇（10 mL）溶液，搅拌25 min，反应毕，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至pH为中性，减压浓缩甲醇后，加水稀释，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡棕色油状物。
将该油状物溶于冰醋酸（15 mL） ，加入锌粉（1.9），于25℃搅拌4h，反应毕，加水（50 mL）稀释，用碳酸钠调节至中性，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅黄色油状物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（2.1g，88%）。
Figure 107750DEST_PATH_IMAGE008
= 3.3o (c=2.0, CHCl3)； 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (dt, J = 11.6, 12.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.74 (dt, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 6.8, 15.6 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H)。 
实施例6 
将1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（2.2 g）、甲醇钠（5.4 g）溶于甲醇（50 mL）中，于-20℃搅拌下滴加液溴5.6 g，滴毕，搅拌30 min，反应毕，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至pH为中性，减压浓缩甲醇后，加水稀释，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡棕色油状物。
将该油状物溶于冰醋酸（10 mL）中 ，加入锌粉（1.3g），于40℃搅拌6h，反应毕，加水（50 mL）稀释，用碳酸钠调节pH至中性，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅黄色油状物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（1.96 g，83%）。 
实施例7 
将甲醇钠（12.96g）溶于甲醇（50 mL）中，于0℃搅拌下滴加液溴(12.64g)，滴毕，再滴加1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（4.4g）的甲醇（15 mL）溶液，搅拌40min，反应毕，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至pH为中性，减压浓缩甲醇后，加水稀释，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡棕色油状物。
将该油状物溶于冰醋酸（25 mL） ，加入锌粉（1.95），于25℃搅拌4h，反应毕，加水（50 mL）稀释，用碳酸钠调节至中性，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅黄色油状物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（3.83g，81%）。 

Claims (6)

1. 一种2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）将化合物1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮，在碱存在下与甲醇和溴素反应，制得化合物（I）与化合物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)-2-溴代乙酸甲酯的混和物；
化合物1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮的结构式如（II）所示：
Figure 933300DEST_PATH_IMAGE002
式中R1，R2分别为相同或不同的C1-C4烷基或氢；
化合物2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)-2-溴代乙酸甲酯的结构式如（III）所示：
Figure 850441DEST_PATH_IMAGE004
式中R1，R2分别为相同或不同的C1-C4烷基或氢；
（2）将制得的化合物（I）与化合物（III）的混和物在冰醋酸中经锌脱溴，即得目标化合物（I）纯品，化合物（I）的结构式为：
Figure 36702DEST_PATH_IMAGE006
R1，R2分别为相同或不同的H或C1-C4烷基。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述碱为甲醇钠、甲醇钾或甲醇锂。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，化合物（II）、溴素和碱的摩尔比为1 : 2~5 : 3~15，反应温度为-50~50℃，反应时间为5 min-2 h。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，化合物（I）与化合物（III）的混和物与锌的摩尔比为1：0.1~3，反应温度为15-50℃，反应时间1 h-24 h。
5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物（II）、溴素和碱的摩尔比为1 : 3~3.5 : 6~10，反应温度为-40~0℃，反应时间为10 min- 40min。
6. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于： 化合物（I）与化合物（III）的混和物与锌的摩尔比为1：0.5~2，反应温度为20~30℃，反应时间2 h-12 h。
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