CN103387560A - 2-[(4r,6s)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯的制备方法 - Google Patents

2-[(4r,6s)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯的制备方法 Download PDF

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CN103387560A CN2013102789239A CN201310278923A CN103387560A CN 103387560 A CN103387560 A CN 103387560A CN 2013102789239 A CN2013102789239 A CN 2013102789239A CN 201310278923 A CN201310278923 A CN 201310278923A CN 103387560 A CN103387560 A CN 103387560A
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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯(I)的制备方法。其步骤包括：(S)-1-取代-4-烯-2-戊醇(II)进行不对称环氧化制备(2S,4R)-1-取代-4-环氧-2-戊醇(III)；再经氰化钠开环加成制备(3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己腈(IV)；经Pinner反应制备(3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己酸酯(V)；再与2,2-二甲氧基丙烷保护制备2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯(I)。本发明方法反应条件温和，操作简便，原料价廉易得，所得产物具有高收率，高立体选择性，适合工业化生产。

Description

2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯的制备方法。
背景技术
化合物2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯的结构式如下(                                                
Figure 2013102789239100002DEST_PATH_IMAGE001
)式所示：
Figure 989391DEST_PATH_IMAGE002
式中R为C1~C4烷基，苄基；A为卤素，如：氯、溴、碘，优选为氯，苄氧基。
2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯(
Figure 889214DEST_PATH_IMAGE001
)是制备他汀类降血脂药物的关键中间体。他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，其中的阿托伐他汀钙多年来一直占据着全球畅销药物的榜首。
世界专利WO 20000811通过手性环氧氯丙烷与氰化钠开环，Pinner醇解反应，Claisen缩合，生物催化的不对称还原，丙酮叉保护合成了中间体(
Figure 986483DEST_PATH_IMAGE001
)。该路线生物催化步骤成本高，条件苛刻。中国专利CN101386592报道了以4-苄氧基-3-氧代丁酸乙酯经手性钌催化剂作用下不对称还原，Claisen酯缩合，三乙基硼促进的不对称还原，丙酮叉保护获得中间体()的方法。该方法合成步骤长，手性钌催化剂获得困难，两次运用不对称还原，成本高。Greenberg W. A.等 (P.N.A.S., 2004, 110, 5788-5793.) 通过酶deoxyribose phosphate aldolase (DERA) 催化氯乙醛的多步不对称羟醛缩合反应获得手性二醇片段，再与2,2-二甲氧基丙烷反应获得中间体(
Figure 914305DEST_PATH_IMAGE001
)。该路线产率较高，但羟醛缩合酶获得困难。以上合成路线反应条件苛刻，对设备和劳动保护要求高，操作复杂。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一条路线短、操作简单、反应条件温和、成本低的2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯制备方法。
本发明提出的2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯制备方法，具体步骤为：
(1) 在乙酰丙酮氧钒催化下，(S)-1-取代-4-烯-2-戊醇(
Figure 2013102789239100002DEST_PATH_IMAGE003
)与过氧化物在有机溶剂中进行不对称环氧化，制备得(2S,4R)-1-取代-4-环氧-2-戊醇(
Figure 114473DEST_PATH_IMAGE004
)；
(2) (2S,4R)-1-取代-4-环氧-2-戊醇(
Figure 218695DEST_PATH_IMAGE004
)与碱金属氰化物在反应溶剂中经开环加成制备得(3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己腈(
Figure 2013102789239100002DEST_PATH_IMAGE005
)；
(3) (3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己腈(
Figure 906029DEST_PATH_IMAGE005
)与醇经酸促进的Pinner反应，制备得(3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己酸酯(
Figure 703083DEST_PATH_IMAGE006
)；
(4) (3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己酸酯(
Figure 311919DEST_PATH_IMAGE006
)与2,2-二甲氧基丙烷经酸催化的3,5-二羟基保护反应制备得2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2, 2-二甲基-1, 3-二氧六环]-乙酸酯()。
其合成路线如下：
Figure 2013102789239100002DEST_PATH_IMAGE007
式中R为C1~C4烷基，苄基；A为卤素，如：氯、溴、碘等，优选为氯，苄氧基。
本发明的起始原料(S)-1-取代-4-烯-2-戊醇(
Figure 292831DEST_PATH_IMAGE003
)可由价廉易得的(S)-环氧氯丙烷按已知的方法方便制备(Tetrahedron Letters 2007, 48, 3793. Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 2198.)。
本发明在由化合物(
Figure 260787DEST_PATH_IMAGE003
)制备化合物(
Figure 356919DEST_PATH_IMAGE004
)过程中，所用的过氧化物试剂为价廉易得的过氧化氢，如过氧叔丁醇，过氧化氢异丙苯，间氯过氧苯甲酸中的任意一种，化合物(
Figure 329509DEST_PATH_IMAGE003
)与过氧化物的投料摩尔比为1: 1~1: 5，化合物(II)与乙酰丙酮氧钒的投料摩尔比为1: 0.01~1:1，合适的反应温度为0 ℃~60 ℃，反应时间为12 h~72 h。 
本发明在由化合物(
Figure 522593DEST_PATH_IMAGE004
)制备化合物(
Figure 661450DEST_PATH_IMAGE005
)过程中，所用的碱金属氰化物为氰化钠、氰化钾中的任意一种，化合物(
Figure 510458DEST_PATH_IMAGE004
)与碱金属氰化物的投料摩尔比为1: 1~1: 2，所用的反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、DMF、水中的任意一种, 或其中几种的混合溶剂，合适的反应温度为0 ℃~50 ℃，反应时间为12 h~36 h。
本发明在由化合物(
Figure 760173DEST_PATH_IMAGE005
)制备化合物()过程中，所用的醇为C1~C4脂肪醇中的任意一种，所用的溶剂为相应的醇，所用的酸为浓硫酸、氯化氢气体、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的任意一种，化合物(
Figure 586364DEST_PATH_IMAGE005
)与酸的投料摩尔比为1: 2~1: 50；合适的反应温度为-20 ℃~50 ℃，反应时间为2 h~72 h。
本发明在由化合物(
Figure 657088DEST_PATH_IMAGE006
)制备化合物()过程中，所用的酸为浓硫酸、氯化氢气体、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的任意一种，化合物(
Figure 566586DEST_PATH_IMAGE006
)与酸的投料摩尔比为1: 0.05~1: 0.5；所用的反应溶剂为甲醇、丙酮、乙腈中的任意一种, 或其中几种的混合溶剂，合适的反应温度为0 ℃~50 ℃，反应时间为2 h~24 h。
本发明较佳条件为：
本发明由化合物(II)制备化合物(
Figure 47246DEST_PATH_IMAGE004
)过程中，所用的过氧化物试剂为过氧叔丁醇时效果最佳且成本低廉，化合物(II)与过氧叔丁醇的投料摩尔比优选为1:3。
本发明由化合物(II)制备化合物(
Figure 339687DEST_PATH_IMAGE004
)过程中，所用的化合物(II)与催化剂乙酰丙酮氧钒的投料摩尔比优选为1: 0.2。
本发明由化合物(II)制备(
Figure 462364DEST_PATH_IMAGE004
)过程中，所用的有机溶剂优选为二氯乙烷，所用的反应温度优选为40 ℃。反应时间优选为36 h。
本发明由化合物(
Figure 156651DEST_PATH_IMAGE004
)制备化合物(
Figure 73791DEST_PATH_IMAGE005
)过程中，所用的碱金属氰化物优选为氰化钠，()与氰化钠的投料摩尔比优选为1: 2。
本发明由化合物(
Figure 514317DEST_PATH_IMAGE004
)制备化合物(
Figure 594268DEST_PATH_IMAGE005
)过程中，所用的反应溶剂优选为甲醇和水的混合溶剂，反应温度和时间分别优选为0 ℃和36 h。
本发明由化合物(
Figure 682310DEST_PATH_IMAGE005
)制备化合物(
Figure 214922DEST_PATH_IMAGE006
)过程中，所用的醇为甲醇时效果最佳，所用的溶剂优选为甲醇。
本发明由化合物(
Figure 148243DEST_PATH_IMAGE005
)制备化合物(
Figure 817122DEST_PATH_IMAGE006
)过程中，所用的酸优选为浓硫酸，(
Figure 341644DEST_PATH_IMAGE005
)与浓硫酸的投料摩尔比优选为1: 5。
本发明由化合物()制备化合物(
Figure 832986DEST_PATH_IMAGE006
)过程中，所用的反应最优条件为温度20 ℃，时间12 h。
本发明由化合物(
Figure 136797DEST_PATH_IMAGE006
)制备化合物()过程中，对甲苯磺酸作为催化剂的反应结果最好，(
Figure 542687DEST_PATH_IMAGE006
)与对甲苯磺酸的投料摩尔比优选为1: 0.2。
本发明由化合物(
Figure 348969DEST_PATH_IMAGE006
)制备化合物(
Figure 726861DEST_PATH_IMAGE001
)过程中，所用的溶剂优选为丙酮，反应温度优选为20 ℃，反应时间优选为24 h。
本发明克服了现有技术的诸多不足，反应条件温和，操作简便，原料价廉易得，所得产物具有高收率，高立体选择性，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1：
步骤1：(2S,4R)-1-氯-4-环氧-2-戊醇(
Figure 593186DEST_PATH_IMAGE004
)
(S)-1-氯-4-烯-2-戊醇(
Figure 56528DEST_PATH_IMAGE003
) 24 g (0.2 mol, 1.0 eq) 与乙酰丙酮氧钒 1.06 g (4 mmol, 0.02 eq) 溶于2 L二氯甲烷中， 0 oC 滴加入过氧叔丁醇28 mL (0.3 mol, 1.5 eq)，室温反应36小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物 (2S,4R)-1-氯-4-环氧-2-戊醇(
Figure 666501DEST_PATH_IMAGE004
) (19.6 g, 0.14 mol)，产率72%。11H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60 (ddd, J = 6.8, 14.0, 21.6 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 2.8, 4.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.34 (br s, 1H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.93-3.95 (m, 1H); MS (EI): m/z = 136 (M)。
步骤2：(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己腈(
Figure 695637DEST_PATH_IMAGE005
)
(2S,4R)-1-氯-4-环氧-2-戊醇(
Figure 201705DEST_PATH_IMAGE004
) 19.6 g (0.14 mol, 1.0 eq) 溶于100 mL甲醇和20 mL水中，0 oC 滴加氰化钠8.2 g (0.17 mol, 1.2 eq)的水溶液，维持反应液pH为8左右，室温反应36小时，300 mL × 3乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己腈(
Figure 417923DEST_PATH_IMAGE005
) (13.2 g, 81 mmol)，产率58%。[α]D 28.1 = 3.4 (c=5.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.83 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 5.6, 16.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.0, 38.9, 49.1, 66.6, 70.6, 117.7; MS (EI): m/z = 163 (M)。
步骤3：(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸甲酯(
Figure 300428DEST_PATH_IMAGE006
)
(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己腈(
Figure 652912DEST_PATH_IMAGE005
) (13.2 g, 81 mmol)溶于甲醇100 mL，0 oC通入氯化氢，反应12小时，减压浓缩，得棕色油状物(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸甲酯(
Figure 595460DEST_PATH_IMAGE006
) (15.1 g, 77 mmol)，产率95%。
步骤4：2-[(4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸甲酯(
Figure 33395DEST_PATH_IMAGE001
)
(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸甲酯(
Figure 985170DEST_PATH_IMAGE006
) 15.1 g (77 mmol, 1.0 eq)溶于50 mL 2,2-二甲氧基丙烷中，加入对甲苯磺酸 0.7 g (3.8 mmol, 0.05 eq)，室温反应8小时，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物2-[(4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸甲酯(
Figure 192161DEST_PATH_IMAGE001
)(14.9 g, 63 mmol)，产率82%。[α]D 28.3 = 3.3 (c=2.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (dt, J = 11.6, 12.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.74 (dt, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 6.8, 15.6 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.6, 29.7, 33.8, 40.9, 46.9, 51.6, 65.5, 69.0, 99.2, 171.0; MS (EI): m/z = 221 (M-CH3)。
实施例2：
步骤1：(2S,4R)-1-氯-4-环氧-2-戊醇(
Figure 587501DEST_PATH_IMAGE004
)
(S)-1-氯-4-烯-2-戊醇(
Figure 512732DEST_PATH_IMAGE003
) 24 g (0.2 mol, 1.0 eq) 与乙酰丙酮氧钒 1.06 g (20 mmol, 0.1 eq) 溶于2 L乙酸乙酯中， 0 oC 滴加入过氧叔丁醇28 mL (0.24 mol, 1.2 eq)，室温反应36小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物 (2S,4R)-1-氯-4-环氧-2-戊醇(
Figure 2619DEST_PATH_IMAGE004
) (19.0 g, 0.14 mol)，产率70%。11H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60 (ddd, J = 6.8, 14.0, 21.6 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 2.8, 4.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.34 (br s, 1H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.93-3.95 (m, 1H); MS (EI): m/z = 136 (M)。
步骤2：(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己腈()
(2S,4R)-1-氯-4-环氧-2-戊醇(
Figure 879625DEST_PATH_IMAGE004
) 19.6 g (0.14 mol, 1.0 eq) 溶于100 mL乙醇和20 mL水中，0 oC 滴加氰化钾13.7 g (0.21 mol, 1.5 eq)的水溶液，维持反应液pH为8左右，室温反应36小时，300 mL × 3乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己腈() (13.0 g, 80 mmol)，产率56%。[α]D 28.1 = 3.4 (c=5.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.83 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 5.6, 16.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.0, 38.9, 49.1, 66.6, 70.6, 117.7; MS (EI): m/z = 163 (M)。
步骤3：(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸乙酯()
(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己腈() 13.2 g (81 mmol, 1.0 eq) 溶于乙醇100 mL，0 oC加入浓硫酸，反应12小时，减压浓缩，得棕色油状物(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸乙酯() (15.1 g, 74 mmol)，产率92%。
步骤4：2-[(4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸乙酯(
Figure 653546DEST_PATH_IMAGE001
)
(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸乙酯(
Figure 734503DEST_PATH_IMAGE006
) 15.1 g (74 mmol, 1.0 eq)溶于50 mL 2,2-二甲氧基丙烷中，加入樟脑磺酸 0.7 g (3.8 mmol, 0.05 eq)，室温反应8小时，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物2-[(4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸乙酯(
Figure 770592DEST_PATH_IMAGE001
)(14.9 g, 60 mmol)，产率80%。MS (EI): m/z = 235 (M-CH3)。
实施例3：
步骤1：(2S,4R)-1-溴-4-环氧-2-戊醇()
(S)-1-溴-4-烯-2-戊醇(
Figure 49444DEST_PATH_IMAGE003
) 32.8 g (0.2 mol, 1.0 eq) 与乙酰丙酮氧钒 1.06 g (4 mmol, 0.02 eq) 溶于2 L乙腈中， 0 oC 滴加入过氧化氢10 mL (0.3 mol, 1.5 eq)，室温反应12小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物 (2S,4R)-1-溴-4-环氧-2-戊醇(
Figure 684825DEST_PATH_IMAGE004
) (25.2 g, 0.14 mol)，产率70%。MS (EI): m/z = 180 (M)。
步骤2：(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己腈(
Figure 841000DEST_PATH_IMAGE005
)
(2S,4R)-1-溴-4-环氧-2-戊醇(
Figure 638054DEST_PATH_IMAGE004
) 25.2 g (0.14 mol, 1.0 eq) 溶于100 mL乙腈和20 mL水中，0 oC 滴加氰化钠10 g (0.21 mol, 1.5 eq)的水溶液，维持反应液pH为8左右，室温反应48小时，300 mL × 3乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物(3S,5S)-6-溴-3,5-二羟基己腈() (16.8 g, 81 mmol)，产率58%。MS (EI): m/z = 207 (M)。
步骤3：(3S,5S)-6-溴-3,5-二羟基己酸苄酯()
(3S,5S)-6-溴-3,5-二羟基己腈(
Figure 696643DEST_PATH_IMAGE005
) (16.8 g, 81 mmol)溶于苄醇100 mL，0 oC加入樟脑磺酸，反应12小时，减压浓缩，得棕色油状物(3S,5S)-6-溴-3,5-二羟基己酸甲酯(
Figure 664599DEST_PATH_IMAGE006
) (21.5 g, 77 mmol)，产率95%。
步骤4：2-[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸苄酯()
(3S,5S)-6-溴-3,5-二羟基己酸苄酯(
Figure 3494DEST_PATH_IMAGE006
) 21.5 g (77 mmol, 1.0 eq)与10 mL 2,2-二甲氧基丙烷溶于50 mL丙酮中，通入氯化氢，40 oC反应4小时，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物2-[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸甲酯(
Figure 134261DEST_PATH_IMAGE001
)(20.6 g, 63 mmol)，产率82%。
实施例4：
步骤1：(2S,4R)-1-苄氧基-4-环氧-2-戊醇(
Figure 289430DEST_PATH_IMAGE004
)
(S)-1-苄氧基-4-烯-2-戊醇(
Figure 607278DEST_PATH_IMAGE003
) 38.4 g (0.2 mol, 1.0 eq) 与乙酰丙酮氧钒 1.06 g (4 mmol, 0.02 eq) 溶于2 L甲苯中， 0 oC 滴加入过氧化氢异丙苯60 mL (0.4 mol, 2.0 eq)，室温反应48小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物 (2S,4R)-1-苄氧基-4-环氧-2-戊醇() (31.2 g, 0.15 mol)，产率75%。MS (EI): m/z = 208 (M)。
步骤2：(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己腈(
Figure 373426DEST_PATH_IMAGE005
)
(2S,4R)-1-苄氧基-4-环氧-2-戊醇(
Figure 683185DEST_PATH_IMAGE004
) 29.1 g (0.14 mol, 1.0 eq) 溶于100 mL DMF和20 mL水中，0 oC 滴加氰化钠6.9 g (0.14 mol, 1.0 eq)的水溶液，维持反应液pH为8左右，室温反应24小时，300 mL × 3乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己腈(
Figure 488330DEST_PATH_IMAGE005
) (19 g, 81 mmol)，产率57%。[α]D 27.7 = 9.9 (c=1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.73 (m, 2H), 2.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 (br s, 1H), 3.37 (dd, J = 7.2, 9.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.18 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 25.9, 38.0, 67.4, 70.4, 73.4, 73.9, 117.4, 127.8, 128.0, 128.5, 137.4; MS (EI): m/z = 235 (M)。
步骤3：(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己酸正丙酯()
(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己腈(
Figure 647096DEST_PATH_IMAGE005
) (19 g, 81 mmol)溶于正丙醇100 mL，0 oC加入对甲苯磺酸，40 oC反应12小时，减压浓缩，得棕色油状物(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己酸正丙酯(
Figure 127756DEST_PATH_IMAGE006
) (22.8 g, 77 mmol)，产率95%。(EI): m/z = 296 (M)。
步骤4：2-[(4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸正丙酯(
Figure 216934DEST_PATH_IMAGE001
)
(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸正丙酯(
Figure 74032DEST_PATH_IMAGE006
) 22.8 g (77 mmol, 1.0 eq)溶于50 mL 2,2-二甲氧基丙烷中，加入对甲苯磺酸 2.9 g (15.4 mmol, 0.2 eq)，室温反应4小时，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物2-[(4R,6S)-6-苄氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸正丙酯(
Figure 33898DEST_PATH_IMAGE001
)(21.1 g, 63 mmol)，产率82%。MS (EI): m/z = 321 (M-CH3)。
实施例5：
步骤1：(2S,4R)-1-苄氧基-4-环氧-2-戊醇(
Figure 997043DEST_PATH_IMAGE004
)
(S)-1-苄氧基-4-烯-2-戊醇(
Figure 776780DEST_PATH_IMAGE003
) 38.4 g (0.2 mol, 1.0 eq) 与乙酰丙酮氧钒 26.5 g (0.1 mol, 0.5 eq) 溶于2 L甲苯中， 0 oC 加入间氯过氧苯甲酸103.5 g (0.6 mol, 3.0 eq)，室温反应24小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物 (2S,4R)-1-苄氧基-4-环氧-2-戊醇(
Figure 437569DEST_PATH_IMAGE004
) (31.2 g, 0.15 mol)，产率75%。MS (EI): m/z = 208 (M)。
步骤2：(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己腈(
Figure 251941DEST_PATH_IMAGE005
)
(2S,4R)-1-苄氧基-4-环氧-2-戊醇(
Figure 339983DEST_PATH_IMAGE004
) 29.1 g (0.14 mol, 1.0 eq) 溶于100 mL甲醇和20 mL水中，0 oC 滴加氰化钾18.2 g (0.28 mol, 2.0 eq)的水溶液，维持反应液pH为8左右，室温反应24小时，300 mL × 3二氯甲烷萃取，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己腈() (19 g, 81 mmol)，产率57%。
步骤3：(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己酸甲酯(
Figure 805916DEST_PATH_IMAGE006
)
(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己腈() (19 g, 81 mmol)溶于甲醇100 mL，0 oC加入对甲苯磺酸，20 oC反应12小时，减压浓缩，得棕色油状物(3S,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基己酸甲酯() (20.6 g, 77 mmol)，产率95%。(EI): m/z = 268 (M)。
步骤4：2-[(4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸正丙酯(
Figure 753647DEST_PATH_IMAGE001
)
(3S,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸甲酯(
Figure 21817DEST_PATH_IMAGE006
) 20.6 g (77 mmol, 1.0 eq)与10 mL 2,2-二甲氧基丙烷溶于50 mL乙腈中，加入樟脑磺酸4.9 g (15.4 mmol, 0.2 eq)，室温反应4小时，减压浓缩，得棕黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物2-[(4R,6S)-6-苄氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸甲酯(
Figure 545202DEST_PATH_IMAGE001
)(19.4 g, 63 mmol)，产率82%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.30 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.48 (s, 3H),1.63 (dt, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 7.2, 15.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ; 19.6, 30.0, 33.3, 41.2, 51.6, 65.6, 68.3, 73.4, 73.4, 98.9, 127.6, 127.7, 128.3,138.2, 171.3; MS (EI): m/z = 293 (M-CH3)。

Claims (6)

1.一种2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯的制备方法，2-[(4R, 6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯的具体结构式如(                                                
Figure 2013102789239100001DEST_PATH_IMAGE001
)式所示：
Figure 2013102789239100001DEST_PATH_IMAGE003
式中R为C1~C4烷基，苄基；A为卤素，制备的具体步骤为：
(1) 在乙酰丙酮氧钒催化下，(S)-1-取代-4-烯-2-戊醇(
Figure 200853DEST_PATH_IMAGE004
)与过氧化物在有机溶剂中进行不对称环氧化，制备得(2S,4R)-1-取代-4-环氧-2-戊醇(
Figure 450569DEST_PATH_IMAGE005
)；
(2) (2S,4R)-1-取代-4-环氧-2-戊醇(
Figure 639105DEST_PATH_IMAGE005
)与碱金属氰化物在反应溶剂中经开环加成制备得(3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己腈(
Figure 948863DEST_PATH_IMAGE006
)；
(3) (3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己腈(
Figure 206538DEST_PATH_IMAGE006
)与醇经酸促进的Pinner反应，制备得(3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己酸酯(
Figure 259945DEST_PATH_IMAGE007
)；
(4) (3S,5S)-6-取代-3,5-二羟基己酸酯(
Figure 99725DEST_PATH_IMAGE007
)与2,2-二甲氧基丙烷经酸催化的3,5-二羟基保护反应制备得2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2, 2-二甲基-1, 3-二氧六环]-乙酸酯(
Figure 314805DEST_PATH_IMAGE008
)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于合成2-[(4R,6S)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯(
Figure 607246DEST_PATH_IMAGE008
)的条件为：
 (1) 由化合物(II)制备化合物(
Figure 198765DEST_PATH_IMAGE005
)时，所用的过氧化物试剂为过氧化氢，过氧叔丁醇，过氧化氢异丙苯，间氯过氧苯甲酸中的任意一种，化合物(II)与过氧化物的投料摩尔比为1: 1~1: 5；化合物(II)与乙酰丙酮氧钒的投料摩尔比为1: 0.01~1:1；
(2) 由化合物(II)制备化合物(
Figure 893051DEST_PATH_IMAGE005
)时，所用的有机溶剂为C1~C4氯代烷烃、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种，或其中几种的混合溶剂；反应温度为0 ℃~60 ℃，反应时间为12 h~72 h；
(3) 由化合物(
Figure 544613DEST_PATH_IMAGE005
)制备化合物()时，所用的碱金属氰化物为氰化钠、氰化钾中的任意一种，化合物(
Figure 453980DEST_PATH_IMAGE005
)与碱金属氰化物的投料摩尔比为1: 1~1: 2；
(4) 由化合物()制备化合物(
Figure 825235DEST_PATH_IMAGE006
)时，所用的反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、DMF、水中的任意一种, 或其中几种的混合溶剂，反应温度为0 ℃~50 ℃，反应时间为12 h~36 h；
(5) 由化合物(
Figure 826689DEST_PATH_IMAGE006
)制备化合物(
Figure 25589DEST_PATH_IMAGE007
)时，所用的醇为C1~C4脂肪醇中的任意一种，相应的醇也作为反应溶剂大大过量；
(6) 由化合物()制备化合物(
Figure 140362DEST_PATH_IMAGE007
)时，所用的酸为浓硫酸、氯化氢气体、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的任意一种，化合物(
Figure 894691DEST_PATH_IMAGE006
)与酸的投料摩尔比为1: 2~1: 50；
(7) 由化合物(
Figure 366124DEST_PATH_IMAGE006
)制备化合物(
Figure 889509DEST_PATH_IMAGE007
)时，所用的反应温度为-20 ℃~50 ℃，反应时间为2 h~72 h；
(8) 由化合物(
Figure 319353DEST_PATH_IMAGE007
)制备化合物(
Figure 29821DEST_PATH_IMAGE008
)时，所用的酸为浓硫酸、氯化氢气体、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的任意一种，化合物(
Figure 570523DEST_PATH_IMAGE007
)与酸的投料摩尔比为1: 0.05~1: 0.5；
(9) 由化合物()制备化合物()时，所用的反应溶剂为甲醇、丙酮、乙腈中的任意一种, 或其中几种的混合溶剂，反应温度为0 ℃~50 ℃，反应时间为2 h~24 h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于合成条件(1)中，所用的过氧化物试剂优选为过氧叔丁醇，化合物(II)与过氧叔丁醇的投料摩尔比为1: 3；化合物(II)与乙酰丙酮氧钒的投料摩尔比为1: 0.2；
合成条件(2)中，所用的有机溶剂优选为二氯乙烷，反应温度和时间为40 ℃和36 h。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于合成条件(3)中，所用的碱金属氰化物为氰化钠，化合物(
Figure 481345DEST_PATH_IMAGE005
)与氰化钠的投料摩尔比为1: 2；
合成条件(4)中，所用的反应溶剂为甲醇和水的混合溶剂，反应温度为0 ℃，反应时间为36 h。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于合成条件(5)中，所用的醇为甲醇，所用的溶剂也为甲醇；
合成条件(6)中，所用的酸为浓硫酸，化合物(
Figure 560159DEST_PATH_IMAGE010
)与浓硫酸的投料摩尔比为1: 5；
合成条件(7)中，反应温度为20 ℃，反应时间为12 h。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于合成条件(8)中，所用的酸为对甲苯磺酸，化合物(
Figure 58136DEST_PATH_IMAGE007
)与对甲苯磺酸的投料摩尔比为1: 0.2；
合成条件(9)中，所用的反应溶剂为丙酮，反应温度为20 ℃，反应时间为24 h。
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