CN104860855A - 一种高纯度的d,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，包括以下步骤：1）以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和盐酸醇为反应原料，生成Pinner盐；2）蒸除步骤1）的体系中未反应的盐酸醇，然后加入水，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯和氯化铵混合液；3）浓缩除掉步骤2）的体系中的水，离心除去氯化铵，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。本发明反应条件温和，工艺简单，产物易于分离，解决了产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯中D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸及其聚合体残留问题，产品的纯度和收率较现有的工艺高；并且本发明在整个过程中不使用另外的有机溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种保护性蛋氨酸羟基类似物的制备工艺，具体涉及一种高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法。
背景技术
虽然蛋氨酸羟基类似物能够促进纤维降解以及乙酸的生长，但是较为容易被体内微生物降解，并且体内的滞留时间短、利用率低，因此有必要对其进行保护。蛋氨酸羟基类似物的保护主要采用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇发生酯化反应，制备保护性蛋氨酸羟基类似物。D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，又名羟基蛋氨酸酯，是构成蛋白质的基本单位之一，是必须氨基酸中唯一含硫氨基酸，是反刍过瘤胃保护性蛋氨酸，对奶牛的饲养可以增加奶牛的产奶量以及牛奶的品质，其结构式如下：
式中R为甲基、乙基、异丙基或者异丁基。
目前，人们对保护性蛋氨酸羟基类似物的制备工艺进行了大量的研究。专利WO0059877和CN1166630C公布了采用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在硫酸的作用下水解，然后再与醇进行酯化反应，有机溶剂萃取，制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的技术；专利US6660880B2和CN102093271A公开了在浓硫酸或者磷酸的催化作用下，液体蛋氨酸与异丙醇制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的技术方案。但是这些技术方案不可避免的产生D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的二聚体和多聚体，导致其酯化率不高，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯收率不高，产生大量的含酸、含液体蛋氨酸废水，得到的产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的纯度不高，产品中含有大量的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸及聚合体。比如安迪苏的美斯特产品，其中D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的含量只有57%左右，其余为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸及聚合体，这导致作为反刍动物饲料添加剂时，这些未被保护的蛋氨酸羟基类似物较为容易被胃中的微生物降解，利用率低。
为了解决上述技术方案的缺陷，唯一的方法是提高产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的纯度，降低产品中蛋氨酸羟基类似物的含量。美国专利US3761518和US3850987公开了在氯化氢的催化作用下，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐（钙盐、钠盐、钾盐、铵盐等）与烷基醇（甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等）反应制备高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的技术方案；该工艺操作复杂，尤其是原料D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备，即D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈经过硫酸水解、氨中和、除盐，得到88%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的单体、二聚体和多聚体水溶液，其中单体含量为65%、二聚体和多聚体含量为23%、水含量为12%，为了获得单体D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸，需要加碱使其聚合体水解，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐，而D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐在氯化氢作用下，又会转化为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸部分又发生聚合，生成二聚体和多聚体，这些都会导致产品的纯度不高，以及D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的酯化率低，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的收率较低。
由此可见，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法还有待改进。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，通过简单、高效、低成本的制备工艺制备高纯度和高收率的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，包括以下步骤：
1）以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和盐酸醇为反应原料，生成Pinner盐（即亚氨酯的盐酸盐）；
2）蒸除步骤1）的体系中未反应的盐酸醇，然后加入水，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯和氯化铵混合液；
3）浓缩除掉步骤2）的体系中的水，离心除去氯化铵，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
上述制备方法的反应原理如下：
进一步，所述步骤1）中，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈原料的纯度大于98%，其中水的重量含量低于1%。
进一步，所述步骤1）中，盐酸醇中的盐酸的重量含量为20%～35%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈与盐酸醇的重量比为1:4～10。
进一步，所述步骤1）中，反应条件为在20～100℃下反应3～6小时。
进一步，所述步骤2）中，加入的水与D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈原料的摩尔比为1～1.2:1。
进一步，所述步骤3）中，浓缩除掉步骤2）的体系中的水至水重量含量低于0.5%。
进一步，所述步骤3）中，离心得到的氯化铵用步骤2）中回收的盐酸醇洗涤，洗涤后的盐酸醇循环套用至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化反应。
进一步，所述盐酸醇为盐酸甲醇、盐酸乙醇、盐酸异丙醇或者盐酸异丁醇。
本发明的有益效果在于：
本发明创造性地将D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈与盐酸醇一锅法Pinner反应，然后加水生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，反应条件温和，工艺简单，产物易于分离，能够有效的避免蛋氨酸羟基类似物的二聚体和多聚体的形成，解决了产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯中D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸及其聚合体残留问题，产品的纯度和收率较现有的工艺高 ；并且本发明在整个过程中不使用另外的有机溶剂，减少了有机溶剂对产品的污染，避免了现有技术中使用大量的有机溶剂萃取溶于含盐的水相中的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯和D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸及其聚合体。本发明所得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯含有不超过1%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的单体和多聚体，其纯度大于98%。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
在装有机械搅拌、温度计及其尾气吸收的圆底四口烧瓶中，加入530.1克纯度99%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和2120克盐酸甲醇（其中含盐酸30 wt.%），搅拌升温至65℃反应5小时；高效液相色谱分析D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量低于100ppm，蒸出未反应的盐酸甲醇，然后加86克去离子水，搅拌，析出大量的无机铵盐；然后再减压蒸水至几乎无水，冷却，静止，离心除盐，含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的氯化铵用回收的盐酸甲醇洗涤，烘干，得到纯度99%的氯化铵，洗涤液循环至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化步骤；离心得到638.8克的含量为98.5%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯，收率为95.8%。
洗涤含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的氯化铵的盐酸甲醇多次回收循环套用，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的收率可以达到99%。
实施例2
在装有机械搅拌、温度计及其尾气吸收的圆底四口烧瓶中，加入530.1克纯度99%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和2650克盐酸乙醇（其中含盐酸25 wt.%），搅拌升温至65℃反应6小时；高效液相色谱分析D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量低于50ppm，蒸出未反应的盐酸乙醇，然后加86克去离子水，搅拌，析出大量的无机铵盐；然后再减压蒸水至几乎无水，冷却，静止，离心除盐，含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的氯化铵用回收的盐酸乙醇洗涤，烘干，得到纯度99%的氯化铵，洗涤液循环至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化步骤；离心得到691.2克的含量为98%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯，收率为95%。
洗涤含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的氯化铵的盐酸乙醇多次回收循环套用，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的收率可以达到99%。
实施例3
在装有机械搅拌、温度计及其尾气吸收的圆底四口烧瓶中，加入530.1克纯度99%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和2650克盐酸异丙醇（其中含盐酸25 wt.%），搅拌升温至75℃反应5小时，高效液相色谱分析D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量低于50ppm，蒸出未反应的盐酸异丙醇，然后加86克去离子水，搅拌，析出大量的无机铵盐；然后再减压蒸水至几乎无水，冷却，静止，离心除盐，含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的氯化铵用回收的盐酸异丙醇洗涤，烘干，得到纯度99%的氯化铵，洗涤液循环至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化步骤；离心得到741.8克的含量为98.5%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯，收率为95%。
洗涤含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的氯化铵的盐酸异丙醇多次回收循环套用，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的收率可以达到99%。
实施例4
在装有机械搅拌、温度计及其尾气吸收的圆底四口烧瓶中，加入530.1克纯度99%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和2650克盐酸异丁醇（其中含盐酸35 wt.%），搅拌升温至75℃反应6小时，高效液相色谱分析D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量低于50ppm，蒸出未反应的盐酸异丁醇，然后加86克去离子水，搅拌，析出大量的无机铵盐；然后再减压蒸水至几乎无水，冷却，静止，离心除盐，含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丁酯的氯化铵用回收的盐酸异丁醇洗涤，烘干，得到纯度99%的氯化铵，洗涤液循环至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化步骤；离心得到787.5克的含量为98.5%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丁酯，收率为94%。
洗涤含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丁酯的氯化铵的盐酸异丁醇多次回收循环套用，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丁酯的收率可以达到99%。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和盐酸醇为反应原料，生成Pinner盐；
2）蒸除步骤1）的体系中未反应的盐酸醇，然后加入水，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯和氯化铵混合液；
3）浓缩除掉步骤2）的体系中的水，离心除去氯化铵，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
2.根据权利要求1所述的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈原料的纯度大于98%，其中水的重量含量低于1%。
3.根据权利要求1所述的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中，盐酸醇中的盐酸的重量含量为20%～35%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈与盐酸醇的重量比为1:4～10。
4.根据权利要求1所述的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中，反应条件为在20～100℃下反应3～6小时。
5.根据权利要求1所述的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，加入的水与D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈原料的摩尔比为1～1.2:1。
6.根据权利要求1所述的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中，浓缩除掉步骤2）的体系中的水至水重量含量低于0.5%。
7.根据权利要求1所述的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中，离心得到的氯化铵用步骤2）中回收的盐酸醇洗涤，洗涤后的盐酸醇循环套用至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化反应。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述盐酸醇为盐酸甲醇、盐酸乙醇、盐酸异丙醇或者盐酸异丁醇。
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