CN104031010B - 光学活性四氢呋喃－2－甲酸的制造方法 - Google Patents

光学活性四氢呋喃－2－甲酸的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于以高生产率高效地制造高纯度的具有光学活性的光学活性四氢呋喃－2－甲酸。本发明的高纯度（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的制造方法包括下述3道工序：（第一工序）将（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸与芳香族胺的盐在水中利用无机金属碱进行盐交换后，用烃系溶剂及/或醚系溶剂除去芳香族胺，得到含有（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的水层的工序；（第二工序）在第一工序中得到的水层中添加无机酸，使pH呈酸性后，用四氢呋喃萃取的工序；（第三工序）将第二工序中得到的萃取液浓缩及蒸馏的工序。

Description

光学活性四氢呋喃－2－甲酸的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药中间体原料重要的光学活性四氢呋喃－2－甲酸的工业制造方法。
背景技术
光学活性四氢呋喃－2－甲酸已知是在医药等工业上有用的化合物，例如报道了将其用作β－内酰胺抗生素的中间体原料。
作为制造光学活性四氢呋喃－2－甲酸的方法，例如已知如下方法：
（1）用光学活性芳香族胺或光学活性氨基酸酰胺将外消旋体的四氢呋喃－2－甲酸光学拆分，制成光学活性四氢呋喃－2－甲酸的方法（参照专利文献1）、
（2）用（R）－苯乙胺将外消旋体的四氢呋喃－2－甲酸光学拆分，制成（S）－四氢呋喃－2－甲酸的方法（参照专利文献2）、
（3）用作为非手性胺的二环己胺将低纯度的具有光学活性的（R）－四氢呋喃－2－甲酸光学纯化，制成高纯度的具有光学活性的四氢呋喃－2－甲酸的方法（参照专利文献3）等。
然而，上述（1）的方法存在如下问题：使用昂贵的光学拆分剂，该光学拆分剂不稳定，因此在回收利用时，为了避免光学纯度下降而需要繁琐的纯化工序，在光学拆分后进行盐解离处理（日语：解塩処理）来提取目标产物时，要使用环境负荷大的二氯甲烷。另外，上述（2）的方法存在如下问题：在工序中，作为来源于光学拆分剂（R）－苯乙胺的杂质，生成苯乙酮作为副产物，其残留在产品中。另外，上述（3）的方法存在如下问题：虽然使用昂贵的光学纯化剂，但光学纯化工序的收率非常低，生成百分比级的杂质作为副产物，该杂质来源于在光学拆分后进行盐解离处理提取目标产物时使用的甲基乙基酮，即使通过蒸馏也无法彻底除去。
专利文献1：日本特开平9－143101号公报
专利文献2：中国专利申请公开101429180号
专利文献3：日本特开2002－171994号公报
发明内容
使用光学活性四氢呋喃－2－甲酸作为医药原料的情况下，强烈要求具有高纯度的光学活性。希望创立一种高生产率且高效的高光学活性四氢呋喃－2－甲酸的制造方法。
本发明的课题是提供一种使用廉价且容易获得的原料来制造作为医药原料十分重要的高光学活性四氢呋喃－2－甲酸的适合于工业的方法。
本发明人等为了解决上述课题而反复进行了认真研究，结果完成了本发明。即，本发明是通式
（式中，*表示该碳原子是光学活性中心）表示的高纯度（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的制造方法，其包括下述3道工序：
（第一工序）将通式
（式中，R1表示氢原子或卤素基团，R2表示氢原子或甲基，*表示该碳原子是光学活性中心）表示的（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸与芳香族胺的盐在水中利用无机金属碱进行盐交换后，用烃系溶剂及/或醚系溶剂除去芳香族胺，得到含有（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的水层的工序；
（第二工序）在第一工序中得到的水层中添加无机酸，使pH呈酸性后，用四氢呋喃萃取的工序；
（第三工序）将第二工序中得到的萃取液浓缩及蒸馏的工序。
通过本发明，能由廉价且容易获得的原料以高生产率高效地通过适合于工业的方法来制造作为医药原料十分重要的高纯度四氢呋喃－2－甲酸。
通过本发明制成的光学活性四氢呋喃－2－甲酸的化学纯度、光学纯度高，可以用作医药原料。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明是通式
（式中，*表示该碳原子是光学活性中心）表示的高纯度（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的制造方法，其包括下述3道工序：
（第一工序）将通式
（式中，R1表示氢原子或卤素基团，R2表示氢原子或甲基，*表示该碳原子是光学活性中心）表示的（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸与芳香族胺的盐在水中利用无机金属碱进行盐交换后，用烃系溶剂及/或醚系溶剂除去芳香族胺，得到含有（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的水层的工序；
（第二工序）在第一工序中得到的水层中添加无机酸，使pH呈酸性后，用四氢呋喃萃取的工序；
（第三工序）将第一工序中得到的萃取液浓缩及蒸馏的工序。
第一工序使用通式
表示的光学活性四氢呋喃－2－甲酸与芳香族胺的盐。R1表示氢原子或卤素基团，优选氟基、氯基、溴基、碘基，更优选氯基、溴基。R2表示氢原子或甲基，*表示该碳原子是光学活性中心。
本发明中使用的芳香族胺可例举例如苄胺、（R）－（+）－1－苯乙胺、（S）－（－）－1－苯乙胺、（R）－（+）－1－（4－氟苯基）乙胺、（S）－（－）－1－（4－氟苯基）乙胺、（R）－（+）－1－（4－氯苯基）乙胺、（S）－（－）－1－（4－氯苯基）乙胺、（R）－（+）－1－（4－溴苯基）乙胺、（S）－（－）－1－（4－溴苯基）乙胺、（R）－（+）－1－（4－碘苯基）乙胺、（S）－（－）－1－（4－碘苯基）乙胺等，优选苄胺、（R）－（+）－1－苯乙胺、（S）－（－）－1－苯乙胺，更优选苄胺。
第一工序中使用的无机金属碱可例举例如氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物、碳酸氢钠、碳酸氢钾等金属碳酸氢盐、碳酸钠、碳酸钾等金属碳酸盐等，优选氢氧化钠、氢氧化钾。这些无机金属碱既可以单独使用，也可以两种以上混合使用。无机金属碱的用量相对于光学活性四氢呋喃－2－甲酸优选为0.8～1.2摩尔倍，更优选为1.0～1.1摩尔倍。
第一工序中，用烃系溶剂及/或醚系溶剂除去芳香族胺。优选用烃系溶剂及/或醚系溶剂洗涤除去芳香族胺。
第一工序中使用的烃系溶剂可例举例如甲苯、苯、对二甲苯、己烷、庚烷等，从芳香族胺的除去效率高的观点来看，优选甲苯、对二甲苯等芳香族烃系溶剂，更优选甲苯。烃系溶剂的用量、洗涤次数没有限制。
第一工序中使用的醚系溶剂可例举例如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚等，从芳香族胺的除去效率高的观点来看，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚，更优选四氢呋喃。醚系溶剂的用量、洗涤次数没有限制。
本发明的第一工序中，为了洗涤除去烃系溶剂中的微量杂质，也可以在用烃系溶剂洗涤后用醚系溶剂洗涤。作为醚系溶剂，可例举例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚等，优选四氢呋喃。醚系溶剂的用量、洗涤次数没有限制。
盐交换的温度优选为20～40℃。反应时间优选为1小时以上。
第一工序中的芳香族胺的除去率优选为99%以上，更优选为99.5%以上。
第二工序中，在第一工序中得到的水层中添加无机酸，使pH呈酸性后，用四氢呋喃萃取。第二工序的主要目的是在第一工序中得到的水层中添加无机酸，进行盐解离后，用四氢呋喃萃取光学活性四氢呋喃－2－甲酸。
第二工序中使用的无机酸可例举例如硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等，优选硫酸。这些无机酸既可以单独使用，也可以两种以上混合使用。无机酸的用量相对于光学活性四氢呋喃－2－甲酸优选为0.8～1.2摩尔倍，更优选为0.9～1.1摩尔倍。
第二工序中的pH优选为1.8～2.5，更优选为1.9～2.1。
第二工序中使用的萃取溶剂是四氢呋喃。公知例（日本特开平9－143101）中使用二氯甲烷，但二氯甲烷对环境的负荷大，因此不是工业上适用的溶剂。另外，公知例（日本特开2002－171994）中使用甲基乙基酮，但甲基乙基酮在浓缩中会同时发生分子间羟醛缩合反应，作为副产物生成的甲基乙基酮的二聚体（5－甲基－5－庚烯－3－酮及5－甲基－4－庚烯－3－酮）即使通过蒸馏操作也无法除去，作为杂质以1～2%左右的量残留在产品中。进而，使用作为本发明的特征的苄胺的情况下，来源于苄胺的杂质苯甲醛在浓缩中与甲基乙基酮发生Claisen－Schmidt缩合反应，可能会生成缩合物作为副产物，因此甲基乙基酮不适合作为本发明中使用的萃取溶剂。另一方面，使用四氢呋喃的情况下，未见副反应生成产品中残存的杂质，适合于高纯度的光学活性四氢呋喃－2－甲酸的制造。
第二工序中使用的四氢呋喃的用量相对于光学活性四氢呋喃－2－甲酸为0.5～2.0重量倍，更优选为0.5～1.0重量倍。
第三工序中，将第二工序中得到的萃取液浓缩及蒸馏。第三工序优选将第二工序中得到的萃取液浓缩，蒸馏除去四氢呋喃，进而通过蒸馏得到高纯度的具有光学活性的四氢呋喃－2－甲酸。通过第三工序而得的四氢呋喃－2－甲酸为高纯度，可以直接产品化。
为了抑制由热导致的光学纯度的下降，蒸馏的方法优选采用薄膜蒸馏。蒸馏温度优选为低温，通常在减压下实施。
通过第三工序而得的四氢呋喃－2－甲酸的化学纯度通常为99.0%以上，优选为99.2～100%。另外，通过第三工序而得的四氢呋喃－2－甲酸的光学纯度通常为99.0%e.e以上，优选为99.2～100%e.e。
实施例
通过以下实施例对本发明进行说明。
实施例中的化学纯度、光学纯度通过以下所示的方法来测定。
<化学纯度分析法>
高效液相色谱（HPLC）分析条件
柱：Inertsil ODS－34.6mmφ×150mm,0.25μm（GL Sciences）
流动相：A液：20mM磷酸缓冲液（pH2.1）、B液：乙腈
梯度：A/B=80/20（3分钟）→25分钟→50/50（10分钟）→2分钟→80/20（5分钟）
流速：1mL/分钟
柱温：40℃
检测器：UV（230nm）
保留时间：3.1分钟（四氢呋喃－2－甲酸）
<光学纯度分析法>
高效液相色谱（HPLC）分析条件
柱：SUMICHIRAL OA－60004.6mmφ×250mm,5μm（住化分析中心）
流动相：2mM硫酸铜（II）水溶液/乙腈=90/10（v/v）
流速：1.0ml/分钟
柱温：40℃
检测器：UV（254nm）
保留时间：5.4分钟（（R）－四氢呋喃－2－甲酸）
7.9分钟（（S）－四氢呋喃－2－甲酸）
参考例1（R）－四氢呋喃－2－甲酸·苄胺盐的制造
在带有温度计、冷凝器及搅拌器的2L四口烧瓶中添加（R）－及（S）－四氢呋喃－2－甲酸的混合物200g（1.72摩尔，96.2%e.e.（R））、2－丙醇700g，升温至65℃。在60～70℃下滴加苄胺203g（1.90摩尔），完全溶解后，降温至65℃，然后添加晶种，在65℃附近熟化1小时。然后，缓慢冷却至20℃，在20℃附近熟化1小时，然后过滤析出的晶体，减压干燥后，得到（R）－四氢呋喃－2－甲酸·苄胺盐337.2g。该盐的光学纯度为99.5%e.e.，相对于投入的四氢呋喃－2－甲酸的R体，获得的盐中的R体收率为89.6%。
1H－NMR（DMSO－d6,400MHz）δppm:7.43－7.27（m,5H）,4.02（m,1H）,3.89（s,2H）,3.75（m,1H）,3.64（m,1H）,1.98（m,1H）,1.73（m,3H）
13C－NMR（DMSO－d6,400MHz）δppm:176.4,137.1,128.4,127.7,78.3,67.5,42.9,30.0,25.0
m.p.:134－135℃
实施例1
（第一工序）
在带有温度计、冷凝器及搅拌器的2L四口烧瓶中添加参考例1中得到的（R）－四氢呋喃－2－甲酸·苄胺盐337.2g、水272.6g、32%氢氧化钠水溶液192.5g（1.54摩尔），使其完全溶解。接着，添加甲苯175g，将苄胺萃取至甲苯层侧而除去。确认苄胺已被除去后，添加四氢呋喃175g，静置后，分液除去四氢呋喃层，洗涤后得到水层688.8g。
（第二工序）
在带有温度计、冷凝器及搅拌器的2L四口烧瓶中添加第一工序中得到的洗涤后水层688.8g，在35℃～45℃下滴加98%硫酸75.5g，在35℃～45℃下熟化1小时，然后分液。进而在水层中添加四氢呋喃各87.7g，进行二次、三次萃取。萃取率为87.7%。
（第三工序）
在带有温度计、冷凝器及搅拌器的2L四口烧瓶中添加将萃取后的四氢呋喃层合并而成的液体570.8g，浓缩蒸馏除去溶剂，进行过滤以除去析出的无机盐。最后，在减压下通过薄膜蒸馏（热媒温度:130℃）得到（R）－四氢呋喃－2－甲酸154.8g。化学纯度:99.3%，光学纯度:99.5%e.e.，综合收率:77.4%。
参考例2（S）－四氢呋喃－2－甲酸·苄胺盐的制造
在带有温度计、冷凝器及搅拌器的2L四口烧瓶中添加（R）－及（S）－四氢呋喃－2－甲酸的混合物200g（1.72摩尔,95.7%e.e.（S））、2－丙醇700g，升温至65℃。在60～70℃下滴加苄胺203g（1.90摩尔），完全溶解后，降温至65℃，然后添加晶种，在65℃附近熟化1小时。然后，缓慢冷却至20℃，在20℃附近熟化1小时，然后过滤析出的晶体，减压干燥后，得到（S）－四氢呋喃－2－甲酸·苄胺盐332.2g。该盐的光学纯度为99.5%e.e.，相对于投入的四氢呋喃－2－甲酸的S体，获得的盐中的S体收率为88.3%。
1H－NMR（DMSO－d6,400MHz）δppm:7.43－7.27（m,5H）,4.02（m,1H）,3.89（s,2H）,3.75（m,1H）,3.64（m,1H）,1.98（m,1H）,1.73（m,3H）
13C－NMR（DMSO－d6,400MHz）δppm:176.4,137.1,128.4,127.7,78.3,67.5,42.9,30.0,25.0
m.p.:134－135℃
实施例2
（第一工序）
在带有温度计、冷凝器及搅拌器的2L四口烧瓶中添加参考例2中得到的（S）－四氢呋喃－2－甲酸·苄胺盐332.2g、水268.6g、32%氢氧化钠水溶液189.7g（1.52摩尔），使其完全溶解。接着，添加甲苯173g，将苄胺萃取至甲苯层侧而除去。确认苄胺已被除去后，添加四氢呋喃173g，静置后，分液除去四氢呋喃层，洗涤后得到水层678.7g。
（第二工序）
在带有温度计、冷凝器及搅拌器的2L四口烧瓶中添加第一工序中得到的洗涤后水层678.7g，在35℃～45℃下滴加98%硫酸74.4g，在35℃～45℃下熟化1小时，然后分液。进而在水层中添加四氢呋喃各86.4g，进行二次、三次萃取。萃取率为87.7%。
（第三工序）
在带有温度计、冷凝器及搅拌器的2L四口烧瓶中添加将萃取后的四氢呋喃层合并而成的液体517.5g，浓缩蒸馏除去溶剂，进行过滤以除去析出的无机盐。最后，在减压下通过薄膜蒸馏（热媒温度:130℃）得到（S）－四氢呋喃－2－甲酸152.5g。化学纯度:99.4%，光学纯度:99.5%e.e.，综合收率:76.3%。
实施例3
实施例1的第一工序中，将洗涤溶剂由甲苯换成对二甲苯，除此以外进行与实施例1同样的操作。所得的（R）－四氢呋喃－2－甲酸153.6g的化学纯度:99.2%，光学纯度:99.5%e.e.，综合收率:76.8%。
比较例1
实施例1的第三工序中，将萃取溶剂由四氢呋喃换成甲基乙基酮，除此以外进行与实施例1同样的操作。所得的（R）－四氢呋喃－2－甲酸155.2g的化学纯度:96.3%（含有5－甲基－5－庚烯－3－酮:1.5%、5－甲基－4－庚烯－3－酮:0.5%），光学纯度:99.5%e.e.，综合收率:77.6%。实施例1～3中，化学纯度为99.2%以上，而比较例1中，化学纯度低，为96.3%。
比较例2
实施例1的第二工序中，将萃取溶剂由四氢呋喃换成甲基叔丁基醚。萃取率低，为59.8%。
比较例3
实施例1的第二工序中，将萃取溶剂由四氢呋喃换成环戊基甲基醚。萃取率相当低，为27.3%。
比较例4
实施例1的第二工序中，将萃取溶剂由四氢呋喃换成甲苯。萃取率显著地低，为1.7%。

Claims (1)

1.通式
表示的(R)－或(S)－四氢呋喃－2－甲酸的制造方法，式中，*表示该碳原子是光学活性中心，所述制造方法包括下述3道工序：
(第一工序)将通式
表示的(R)－或(S)－四氢呋喃－2－甲酸与芳香族胺的盐在水中利用无机金属碱进行盐交换后，用烃系溶剂及/或醚系溶剂除去芳香族胺，得到含有(R)－或(S)－四氢呋喃－2－甲酸的水层的工序；式中，*表示该碳原子是光学活性中心；
(第二工序)在第一工序中得到的水层中添加无机酸，使pH呈酸性后，用四氢呋喃萃取的工序；
(第三工序)将第二工序中得到的萃取液浓缩及蒸馏的工序，所述蒸馏为低温、减压下实施的薄膜蒸馏，
其中，通过第三工序得到的四氢呋喃－2－甲酸的化学纯度为99.0～100％，并且，光学纯度为99.0～100％e.e，
并且，其中，芳香族胺为苄胺。
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