CN105669609B - 一种四氢呋喃‑2‑甲酸工业化消旋工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种四氢呋喃‑2‑甲酸工业化消旋工艺,属于化学合成领域,包括以下步骤:以四氢呋喃‑2‑甲酸(Ⅱ)为原料,在无机碱和溶剂存在下,在100~200℃的温度下反应0.1~20h,经消旋化得到消旋的四氢呋喃甲酸,所述无机碱与四氢呋喃‑2‑甲酸(Ⅱ)的摩尔比为(0.1‑20):1,所述溶剂为低沸点醇或水或低沸点醇与水的混合物;本发明的工艺用碱量大幅减小且不需要高沸点溶剂,反应条件温和,经过了实际工业化生产验证,操作安全可靠,产品性状稳定,纯度可达99%以上,光学纯度可达0.5%以下,收率可达90%以上,工艺重现性好,消旋效果好,是一种可靠的四氢呋喃‑2‑甲酸工业化消旋工艺。

Description

一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺
技术领域
[0001]本发明涉及药物合成技术领域,特别涉及一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺。
背景技术
[0002]四氢呋喃-2-甲酸是一种重要的化学中间体,广泛应用于医药、化工等多个领域。 手性四氢呋喃-2-甲酸的衍生物在包括利尿剂、治疗前列腺肥大药物阿夫唑嗪、抗高血压药 物特拉唑嗪、抗生素药呋罗培南等药物的合成中取得了广泛地应用,同时也是不对称反应 中的重要配体合成子,也是合成高光学纯度的乙酰基四氢呋喃的中间体。目前高光学纯度 的四氢呋喃-2-甲酸主要是利用四氢糠酸消旋体通过拆分获得的,拆分后的另一构型四氢 呋喃-2-甲酸不能循环利用,物料浪费,增加了生产成本的同时,也带来了处理及环保的压 力。胡昱等(化学世界,2009, 50, 160-162)报道了一种强碱、高温消旋光学纯四氢呋喃-2-甲酸的方法,但是该方法中使用的碱大大过量(100:1)才能达到完全消旋化,该方法如果降 低用碱量,则且需要用到高沸点的有机溶剂,反应条件苛刻,不利于工业化。因而,寻求一种 低成本、操作简便、适宜工业生产的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺备受关注。
发明内容
[0003]本发明的发明目的在于:提供一种新的四氢呋喃_2_甲酸工业化消旋工艺,以解决 上述问题。
[0004]本发明采用的技术方案是这样的:一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺,其特征 在于,包括以下步骤:以四氢呋喃-2-甲酸(n)为原料,在无机碱和溶剂存在下,在1〇〇〜2〇〇 °C的温度下反应0.1〜2〇h,经消旋化得到消旋的四氢呋喃甲酸,其中,所述四氢咲喃-2-甲 酸(n)为r-构型为主或者s-构型为主,或者为四氢糠酸消旋体拆分后的母液,所述四氢呋 喃-2-甲酸(n)的光学纯度为0〜100% ee,所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸(n )的摩尔比为 (0.5-2) : 1,所述溶剂为低沸点醇或水或低沸点醇与水的混合物。
[0005]作为优选的技术方案,所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧 化钾,氢氧化镁中的一种。
[0006]作为优选的技术方案,所述无机碱与四氢呋喃_2-甲酸(n)的摩尔比为(〇.5-I.5) :i,碱的使用原则保证消旋的情况下尽量的少,以免后续处理会消耗更多的酸,不经 济,也不环保。
[0007] 作为优选的技术方案,所述溶剂为水。使用水绿色、环保、反应条件温和而且可以 得到最佳反应效果。
[0008] 作为优选的技术方案,所述温度为160-180°C。
[0009]作为优选的技术方案,反应在密闭容器中进行。
[0010] 作为进一步优选的技术方案,所述密闭容器为耐高压釜。
[0011] 作为更进一步优选的技术方案,所述耐高压釜的耐压范围为〇〜lOOMpa。
[0012]综上所述,由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:本发明四氢呋喃-2- 甲酸工业化消旋工艺,用碱量大幅减小且不需要高沸点溶剂,反应条件温和,经过了实际工 业化生产验证,操作安全可靠,产品性状稳定,纯度可达99%以上,光学纯度可达0.5%以下, 收率达90%以上,工艺重现性好,消旋效果好,是一种可靠的四氢呋喃—2—甲酸工业化消旋工 艺。
具体实施方式
[0013]下面对本发明作详细的说明。
[0014]为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明 进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于 限定本发明。
[0015] 实施例i
[0016] —种S-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺,包括以下步骤:
[0017]向闻压反应爸中抽入S-四氢呋喃-2-甲酸200 Kg、水100 Kg、30%氯氧化钠340Kg, 油浴加热,160〜165°C保温搅拌,釜内压力不断升高至0.5〜0.6 Mpa,取样监测e.e.值,约5 小时消旋完全,然后降至室温,用浓盐酸调PH=1〜2,用2〇0 Kg二氯甲烷萃取三次,合并二氯 甲烧层,用无水硫酸钠干燥,浓缩得四氢呋喃_2-甲酸消旋体:184 Kg。收率:92%,光学纯度: 0.2%。
[0018] 实施例2
[0019] —种R-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺,包括以下步骤:
[0020]向高压反应釜中抽入R-四氢呋喃_2-甲酸200 Kg、乙醇1〇〇 Kg、30%碳酸钠溶液 318 Kg,油浴加热,120〜135°C保温搅拌,釜内压力不断升高至〇.5〜〇.6 Mpa,取样监测 e. e.值,约5小时消旋完全,然后降至室温,用浓盐酸调PH=1〜2,用2〇〇 Kg二氯甲烷萃取三 次,合并二氯甲烷层,用无水硫酸钠干燥,浓缩得四氢呋喃-2-甲酸消旋体:181 Kg。收率: 90.5%,光学纯度:0.3%。
[0021] 实施例3
[0022] 一种S-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺,包括以下步骤:
[0023]向咼压反应爸中抽入S-四氢呋喃-2-甲酸200 Kg、水100 Kg、30%碳酸氢钠 500私,油浴加热,180〜185°(3保温搅拌,釜内压力不断升高至〇.5〜〇.61^&,取样监测6.6. 值,约5小时消旋完全,然后降至6f5〜85°C减压浓缩掉7〇%水,再用浓盐酸调ph=i〜2,接着在 65〜85°C减压浓缩掉80%水,加入甲苯l5〇Kg,升温分水,当温度升至10〇〇c时停止分水,降至 室温,过滤,用5〇Kg甲苯洗釜和滤饼,滤液减压浓缩,闪蒸得四氢咲喃_2_甲酸消旋体: 183Kg。收率:91 • 5%,光学纯度:0 • 2%。
[0024] 实施例4
[0025] 一种S-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺,包括以下步骤:
[0026]向高压反应釜中抽入拆分R-四氢呋喃-2_甲酸后富含S-四氢呋喃-2-甲酸的水溶 液500 Kg (e • e.值=78%,pH值=12,四氨咲喃甲酸的浓度为20%),油浴加热,16〇〜igyc保温 搅拌,爸内压力不断升高至〇• 5〜0• 6 Mpa,取样监测e.e•值,约5小时消旋完全,然后降至65 〜85°C减压浓缩掉7〇%水,再用浓盐酸调pH=l〜2,接着在65〜85。〇减压浓缩掉80%水,加入 甲苯150 Kg,升温分水,当温度升至100°C时停止分水,降至室温,过滤,用5〇 Kg甲苯洗爸和 滤饼,滤液减压浓缩,闪蒸得四氢呋喃-2-甲酸消旋体:90 Kg。收率:90%,光学纯度:0%。

Claims (6)

1. 一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺,其特征在于,包括以下步骤:以四氢呋喃一2-甲酸(II)为原料,在无机碱和溶剂存在下,在〇 .5〜〇 .6Mpa的压力下,在i60-180°C的温 度下反应0 • 1〜20h,经消旋化得到消旋的四氢呋喃甲酸,其中,所述四氢呋喃-2-甲酸(n) 为R-构型为主或者S-构型为主,或者为四氢糠酸消旋体拆分后的母液,所述四氢呋喃-2-甲 酸(n)的光学纯度为0〜100% ee,所述无机碱与四氢呋喃_2_甲酸(n)的摩尔比为(0 .1-20) : 1,所述溶剂为乙醇或水。
2. 根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺,其特征在于,所述无机碱 选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢1氧化钠、氢氧化钾,氢氧化镁中的一种。
3. 根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺,其特征在于,所述无机碱 与四氢呋喃-2-甲酸(II)的摩尔比为(1-10): 1。
4. 根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺,其特征在于,所述溶剂为 水。
5. 根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺,其特征在于,反应在密闭 容器中进行。
6. 根据权利要求5所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺,其特征在于,所述密闭容 器为耐高压釜。
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