CN117186032A - 1-氨基-4-环戊基哌嗪及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体技术领域，公开了一种1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪及其中间体的制备方法，包括如下步骤，将环氧乙烷气体加入到第一溶剂和环戊胺的混合溶液中经开环加成反应，浓缩，得到双(2‑羟基乙基)‑环戊基胺；将步骤a)的双(2‑羟基乙基)‑环戊基胺加入到第二溶剂中，然后滴加氯化剂经氯化反应，纯化，得到双(2‑氯乙基)‑环戊基胺；将双(2‑氯乙基)‑环戊基胺加入到水和水合肼混合溶液中经取代反应，纯化得到氨基环戊基哌嗪。本发明的制备过程中不使用毒性大的1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪，不会产生具有一定致癌性的亚硝胺杂质，且制备方法简单，易处理，产物纯度和产量率均高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，特别是涉及一种1-氨基-4-环戊基哌嗪及其中间体的制备方法。
背景技术
1-氨基-4-环戊基哌嗪是一种医药中间体，主要用作制备药物利福喷丁。
目前文献中关于1-氨基-4-环戊基哌嗪的合成方法较少，主要经1-环戊基-4-亚硝基哌嗪经还原制得，然1-环戊基-4-亚硝基哌嗪含有亚硝基结构，还原过程中会产生亚硝胺杂质，亚硝胺杂质不易去除且具有一定致癌性。因此，需要开发一种新的制备方法。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种新的具有纯度高、收率高的1-氨基-4-环戊基哌嗪及其中间体的制备方法。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供1-氨基-4-环戊基哌嗪中间体的制备方法，包括如下步骤：
a)将环氧乙烷气体加入到第一溶剂和环戊胺的混合溶液中经开环取代反应，浓缩，得到双(2-羟基乙基)-环戊基胺；
b)将步骤a)的双(2-羟基乙基)-环戊基胺加入到第二溶剂中，然后滴加氯化剂经氯化反应，纯化，得到双(2-氯乙基)-环戊基胺。
c)将步骤b)的双(2-氯乙基)-环戊基胺加入到水合肼中，进行关环反应，纯化，得到1-氨基-4-环戊基哌嗪。
进一步地，还包括如下技术特征中的至少一项：
a1)步骤a)中，所述环戊胺与环氧乙烷气体的摩尔比为1：2～4；
a2)步骤a)中，所述第一溶剂为醇类溶剂，选自甲醇、乙醇中的至少一种；反应在大极性的溶剂中，反应速率较快。
a3)步骤a)中，所述开环加成反应的温度为30℃～40℃；由于环氧乙烷沸点较低，温度较高环氧乙烷逃逸速率太快，损失较大，温度较低反应速率太慢。
b1)步骤b)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的至少一种；
b2)步骤b)中，所述氯化剂选自氯化亚砜、草酰氯中的至少一种；
b3)步骤b)中，所述氯化剂的滴加温度为25℃～35℃；
b4)步骤b)中，所述氯化反应的温度为25℃～35℃；
b5)步骤b)中，所述环戊胺与氯化剂的摩尔比为1：2～4；
b6)步骤b)中，所述纯化包括：将反应液进行碱化处理、吸附除杂和浓缩。
进一步地，步骤b6)具体包括如下步骤：
b61)步骤b)中反应液浓缩，然后加水、萃取液和第一碱溶液混合，分层，得到有机相；
b62)将所述有机相中加入吸附剂，搅拌，过滤，得到滤液；
b63)将所述滤液浓缩。
进一步地，还包括如下技术特征中的至少一项：
b611)步骤b61)中，萃取液选自正己烷、石油醚中的至少一种；选用小极性溶剂可以减少大极性杂质被萃取到萃取液；
b612)步骤b61)中，第一碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的至少一种；
b613)步骤b61)中，混合后的pH值为不小于14；pH值大不但可以将产品游离完全，还可以降低产品在水中的溶解度，从而将产品萃取完全；
b621)步骤b62)中，所述吸附剂为硅胶。杂质的极性较大，选用硅胶可以有效除去杂质，而选用活性炭则无明显效果。
第二方面，本发明提供一种1-氨基-4-环戊基哌嗪的制备方法，包括如下步骤：
1)采用权利要求1至4任一项所述的1-氨基-4-环戊基哌嗪中间体的制备方法获得双(2-氯乙基)-环戊基胺；
2)将双(2-氯乙基)-环戊基胺加入到水和水合肼混合溶液中经取代反应，纯化得到氨基环戊基哌嗪。
进一步地，步骤2)中，还包括如下技术特征中的至少一项：
21)所述双(2-氯乙基)-环戊基胺与水合肼的摩尔比为1：10；
22)所述取代反应的温度为50℃；
23)所述纯化包括：将反应液进行碱化处理、萃取和浓缩、减压蒸馏
进一步地，步骤23)具体包括如下步骤：
231)步骤2)中反应液加第二碱溶液混合；
232)然后萃取液进行萃取，合并有机相
233)有机相干燥、过滤、浓缩、减压蒸馏
进一步地，还包括如下技术特征中的至少一项：
2311)步骤231)中，第二碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的至少一种；
2312)步骤231)中，混合后的pH值为不小于14；pH值大不但可以将产品游离完全，还可以降低产品在水中的溶解度，从而将产品萃取完全；
2321)步骤232)中，萃取液选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种；大极性溶剂与水互溶无法萃取，中等极性萃取剂如乙酸乙酯等酯类溶剂、二氯甲烷等氯代烃类溶剂与产品会有化学反应，芳香烃、烷烃类溶剂溶解产品能力太弱等，萃取液四氢呋喃、甲基叔丁基醚则无上述问题，可以有效萃取产品。
2331)步骤233)中，干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁中的至少一种
2332)步骤233)中，减压蒸馏，收集85℃～95℃馏分。
本发明与现有技术相比
本发明的制备过程中不使用毒性大的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪，不会产生具有一定致癌性的亚硝胺杂质，且制备方法简单，易处理，产物纯度和产量率均高。
附图说明
图1是实施例1的中间体双(2-羟基乙基)-环戊基胺中控过程的GC谱图。
图2是实施例1的中间体双(2-羟基乙基)-环戊基胺的GC谱图。
图3是实施例1的中间体双(2-羟基乙基)-环戊基胺的核磁谱图。
图4是实施例1的中间体双(2-氯乙基)-环戊基胺中控过程的GC谱图。
图5是实施例1的中间体双(2-氯乙基)-环戊基胺的GC谱图。
图6是实施例1的中间体双(2-氯乙基)-环戊基胺的核磁谱图。
图7是实施例1的1-氨基-4-环戊基哌嗪中控过程的GC谱图。
图8是实施例1的产物1-氨基-4-环戊基哌嗪的GC谱图。
图9是实施例1的产物1-氨基-4-环戊基哌嗪的核磁谱图
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
向1L反应瓶中依次加入甲醇(500g)和环戊胺(100g，1.17mol)，控温30℃左右，开始通环氧乙烷气体，GC跟踪原料和中间体至中间体反应完，中控1(中间体量<1％)(见图1)。减压浓缩干溶剂，得到产品，双(2-羟基乙基)-环戊基胺(230g，1.32mol)产率大于100％，粗品中含有一些杂质和溶残，中控2(见图2)，核磁谱图见图3。
向2L反应瓶中依次加入二氯甲烷(1150g)和的双(2-羟基乙基)-环戊基胺(230g)，控温20-30℃，滴加氯化亚砜(475g，3.99mol)，滴完后在30℃反应过夜，中控3(双(2-羟基乙基)-环戊基胺<1％)(见图4)。减压浓缩干溶剂和少量氯化亚砜，加入水(500g)和正己烷(500g)，滴加氢氧化钠溶液调pH值为强碱性(不小于14)，分层，水层加正己烷(500g)萃取一次，合并有机相，加入25g硅胶搅拌30min，过滤，浓缩干溶剂得到双(2-氯乙基)-环戊基胺(200g，0.95mol)，中控4(见图5)，核磁谱图见图6。
向1L反应瓶中依次加入水(240g)和的80％水合肼(360g)，搅拌均匀后加入双(2-氯乙基)-环戊基胺(200g，0.95mol)，升温至50℃反应过夜，中控5(双(2-氯乙基)-环戊基胺<1％)(见图7)。加入氢氧化钠溶液调pH值为强碱性(不小于14)，加入四氢呋喃(400g)萃取，一共萃取4次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥(50g)，过滤除盐，浓缩干溶剂得到120g粗品。油泵减压蒸馏，收集90℃馏分，得到产品(96g，60％)，中控6(1-氨基-4-环戊基哌嗪>97.0％)(见图8)，核磁谱图见图9。
实施例2
向2L反应瓶中依次加入甲醇(1000g)和环戊胺(200g，2.34mol)，控温30℃左右，开始通环氧乙烷气体，GC跟踪原料和中间体至中间体反应完，中控1(中间体量<1％)。减压浓缩干甲醇，得到产品，双(2-羟基乙基)-环戊基胺，(460g，2.64mol)，中控2。
向5L反应瓶中依次加入二氯甲烷(2300g)和的双(2-羟基乙基)-环戊基胺460g，控温20-30℃，滴加氯化亚砜(950g，8mol)，滴完后在30℃反应过夜，中控3(双(2-羟基乙基)-环戊基胺<1％)。减压浓缩干溶剂和少量氯化亚砜，加入水(1000g)和正己烷(1000g)，滴加氢氧化钠溶液调pH值为强碱性(不小于14)，分层，水层加正己烷(1000g)萃取一次，合并有机相，加入50g硅胶搅拌30min，过滤，浓缩干溶剂得到双(2-氯乙基)-环戊基胺(400g，1.9mol)，中控4。
向1L反应瓶中依次加入水(480g)和的80％水合肼(720g)，搅拌均匀后加入双(2-氯乙基)-环戊基胺(400g，1.9mol)，升温至50℃反应过夜，中控5(双(2-氯乙基)-环戊基胺<1％)。加入氢氧化钠溶液调pH值为强碱性(不小于14)，加入四氢呋喃(800g)萃取，一共萃取4次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥(100g)，过滤除盐，浓缩干溶剂得到120g粗品。油泵减压蒸馏，收集90℃馏分，得到产品(200g，60％)，中控6(1-氨基-4-环戊基哌嗪>97.0％)。
Claims (8)
1.一种1-氨基-4-环戊基哌嗪中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤
a)将环氧乙烷气体加入到第一溶剂和环戊胺的混合溶液中经开环加成反应，浓缩，得到双(2-羟基乙基)-环戊基胺；
b)将步骤a)的双(2-羟基乙基)-环戊基胺加入到第二溶剂中，然后滴加氯化剂经氯化反应，纯化，得到1-氨基-4-环戊基哌嗪中间体，所述1-氨基-4-环戊基哌嗪中间体为双(2-氯乙基)-环戊基胺。
2.根据权利要求1所述的1-氨基-4-环戊基哌嗪中间体的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的至少一项：
a1)步骤a)中，所述环戊胺与环氧乙烷气体的摩尔比为1：2～4；
a2)步骤a)中，所述第一溶剂为醇类溶剂，选自甲醇、乙醇中的至少一种；
a3)步骤a)中，所述开环加成反应的温度为30℃～40℃；
b1)步骤b)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的至少一种；
b2)步骤b)中，所述氯化剂选自氯化亚砜、草酰氯中的至少一种；
b3)步骤b)中，所述氯化剂的滴加温度为25℃～35℃；
b4)步骤b)中，所述氯化反应的温度为25℃～35℃；
b5)步骤b)中，所述环戊胺与氯化剂的摩尔比为1：2～4；
b6)步骤b)中，所述纯化包括：将反应液进行碱化处理、吸附除杂和浓缩。
3.根据权利要求2所述的1-氨基-4-环戊基哌嗪中间体的制备方法，其特征在于，步骤b6)具体包括如下步骤：
b61)步骤b)中反应液浓缩，然后加水、萃取液和第一碱溶液混合，分层，得到有机相；b62)将所述有机相中加入吸附剂，搅拌，过滤，得到滤液；
b63)将所述滤液浓缩。
4.根据权利要求3所述的1-氨基-4-环戊基哌嗪中间体的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的至少一项：
b611)步骤b61)中，萃取液选自正己烷、石油醚中的至少一种；
b612)步骤b61)中，第一碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的至少一种；
b613)步骤b61)中，混合后的pH不小于14；
b621)步骤b62)中，所述吸附剂为硅胶。
5.一种1-氨基-4-环戊基哌嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)采用权利要求1至4任一项所述的1-氨基-4-环戊基哌嗪中间体的制备方法获得双(2-氯乙基)-环戊基胺；
2)将双(2-氯乙基)-环戊基胺加入到水和水合肼混合溶液中经取代反应，纯化得到1-氨基-4-环戊基哌嗪。
6.根据权利要求5所述的1-氨基-4-环戊基哌嗪的制备方法，其特征在于，步骤2)中，还包括如下技术特征中的至少一项：
21)所述双(2-氯乙基)-环戊基胺与水合肼的摩尔比为1：10；
22)所述取代反应的温度为50-55℃；
23)所述纯化包括：将反应液进行碱化处理、萃取和浓缩、减压蒸馏。
7.根据权利要求6所述的1-氨基-4-环戊基哌嗪的制备方法，其特征在于，步骤23)具体包括如下步骤：
231)步骤2)中反应液加第二碱溶液混合；
232)然后加入萃取液进行萃取，合并有机相；
233)有机相干燥、过滤、浓缩、减压蒸馏。
8.根据权利要求7所述的1-氨基-4-环戊基哌嗪的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的至少一项：
2311)步骤231)中，第二碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的至少一种；
2312)步骤231)中，混合后的pH值不小于14；
2321)步骤232)中，萃取液选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种；
2331)步骤233)中，干燥所用的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁中的至少一种；
2332)步骤233)中，减压蒸馏，收集85℃～95℃馏分。
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