CN111518131A - 一种高纯度奥利司他中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度奥利司他中间体的制备方法，通过改进反应体系中的反应参数、试剂，并经萃取、结晶、溶解、重结晶的纯化步骤，提高了奥利司他中间体的收率，节约了成本，减少了环境污染，特别适用于工业化生产和商业应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别是涉及一种高纯度奥利司他中间体 的制备方法。
背景技术
奥利司他(0rlistat)，化学名为(S)-2-甲酰胺基-4-甲基戊酸酯(S) -1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奥利司他 是罗氏公司最早开发的新型减肥药物，是一种胃肠道脂酶抑制剂，能竞 争性抑制约1/3摄入脂肪的吸收，除了使体重减轻外，还能降血脂。奥 利司他分子式为：C29H53NO5，分子量为：495.7348，结构式如下：
目前虽有现有的制备方法可以制备该化合物，但后处理时溶剂回收 困难，且产物杂质多，导致收率低，不利于工业化生产。因此，改进优 化该制备工艺已成为目前本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种高纯度奥利司他中间体的 制备方法，能够提高实际生产中产物纯度和回收率、降低成本、使制备 过程更经济环保、适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明特采用以下技术方案：
一种高纯度奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，包括以下内 容：
(1)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ、溶剂混合反应后，减压 蒸馏移除溶剂；
(2)向步骤(1)剩余的反应体系中加入极性溶剂和非极性溶剂的 混合溶剂萃取，洗涤有机相，常压蒸馏出非极性溶剂；
(3)减压蒸馏，冷却馏出物得化合物Ⅳ，将化合物IV与化合物Ⅴ、 氯化亚铜、硼氢化钠混合，在氮气气氛中反应；降温，用庚烷萃取，回 收萃取物化合物Ⅴ；
(4)洗涤萃取得到的有机相，减压蒸馏出庚烷，降温，加入极性 萃取溶剂和非极性萃取溶剂的混合溶剂萃取得液体化合物Ⅵ；
(5)将步骤(4)所得化合物Ⅵ结晶后再用中等极性溶剂和非极性 溶剂的混合溶剂一起溶解、过滤、重结晶，即得高纯度化合物Ⅵ；
其中，化合物Ⅰ是R-3-羟基十四烷酸甲酯；
化合物Ⅱ是N,N-二乙基乙胺；
化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅；
化合物Ⅴ是1，2-二甲氧基乙烷；
化合物Ⅳ结构式为：
化合物Ⅵ结构式为： 
进一步地，所述内容(1)中的反应时间为15.5-16.5h。
进一步地，所述内容(1)与(3)中的减压蒸馏的真空度均为 -0.090～-0.098MPa；所述内容(4)中的减压蒸馏的真空度为-0.108～-0.305 MPa。
进一步地，所述内容(2)中的极性溶剂为稀盐酸、稀醋酸、草酸 的一种或几种；非极性溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或 几种。
更进一步地，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1:10-1:15。
进一步地，所述化合物Ⅰ：化合物Ⅱ：化合物Ⅲ：化合物Ⅴ为 10:2-2.5:3-3.8:2-2.5；所述化合物Ⅴ：氯化亚铜：硼氢化钠为 1:0.2-0.4:1-1.2。进一步地，所述内容(3)中的冷却温度为10-20℃。
进一步地，所述内容(4)中的极性萃取溶剂为乙醇、异丙醇的一 种或几种；所述非极性萃取溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一 种或几种，极性萃取溶剂，加入的极性溶剂体积与萃取前奥利司他中间 体的体积比为(2-5):1，加入的非极性溶剂体积与萃取前奥利司他中间体 的体积比为(7-10):1。
进一步地，所述内容(5)中的中等极性溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、 乙醚的一种或几种；所述非极性溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳 的一种或几种。
更进一步地，所述中等极性溶剂与化合物Ⅵ的的体积比为 12:1-15:1；所述非极性溶剂与化合物Ⅵ的的体积比为42:1-50:1。
进一步地，所述内容(5)中的重结晶的温度为-10℃-10℃，重结晶 的时间为1-1.5h。
本发明的有益效果是：
(1)本发明生产方法通过改进反应体系中的催化剂，减少对环境 的污染、降低成本、适合工业化生产。
(2)本发明的溶剂能够在合成奥利司他中间体的过程中循环使用， 环保经济。
(3)本发明通过极性溶剂和非极性溶剂的交替使用，能够有效去 除夹杂在产品中的极性杂质和非极性杂质。
(4)本发明产品结晶后通过再次溶解、低温条件下重结晶，能进 一步提高产品纯度和收率，纯度为99.62％-99.77％，收率为 97.26％-97.78％。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，对于本领域的技术人员而 言，在本发明的教导下，根据现有技术进行的修改或者删除仍然属于本 发明的保护范围内。
在实施例中对应的各化合物的缩写名称与化学结构式如下：
DME：二甲醚；
CuCl：氯化亚铜；
DCM：二氯甲烷；
NaBH4:硼氢化钠；
化合物I：R-3-羟基十四烷酸甲酯，结构式为：
化合物II(TEA)：N,N-二乙基乙胺；
化合物III(TBSCl)：叔丁基二甲基氯化硅；
化合物IV的结构式为：
化合物V：1，2-二甲氧基乙烷；
化合物VI的结构式为：
化合物VI的合成路线为：
实施例1
(1)羟基保护反应工艺过程：
S1：在容器中，投入2ml DCM，加入化合物Ⅰ10.0g、化合物 Ⅱ2.2g，化合物Ⅲ3.5g，加料完毕后，在60℃下反应15.5小时，取 样中控化合物Ⅰ剩余0.5％以下为合格。减压浓缩移除DCM，真空度 为-0.090-0.098MPa，回收DCM。
S2：在搅拌下向S1的反应容器中加入28mL稀醋酸：石油醚体 积比为1:13的混合溶液提取洗涤，分液，回收化合物Ⅱ，将有机相 用水再洗涤一次，水相作为废水处理。
S3：常压蒸馏有机相，至无液滴流出，蒸馏出的非极性溶剂石 油醚可循环利用。减压蒸馏有机相，至无液滴流出，真空度为 -0.090～-0.098MPa，开启10℃-20℃循环水冷却，收集镏出物，得淡 黄色液体中间体化合物Ⅳ，阶段收率99.95％。
(2)还原反应工艺过程：
S1：在容器中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅴ2g，氮气保护下加入 氯化亚铜0.4g、硼氢化钠2.0g，加料完毕，在60℃进行保温反应， 取样中控化合物Ⅳ剩余0.5％以下为合格，加料、反应废气收集处理。
S2：反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸至淬灭，用40ml-50ml石油醚萃取，合并包含化合物V成分的有机相。
S3：将前步骤得到的有机相分别用稀盐酸和水各洗涤一次， -0.108～-0.305MPa下减压蒸馏有机相至无液滴流出将蒸馏出的石油 醚装桶称重，套用。
S4：将步骤S3中蒸馏得到的剩余物用10℃-20℃循环水冷却后 用甲醇(与萃取前奥利司他中间体的体积比为2:1)、石油醚(与萃 取前奥利司他中间体的体积比为7:1)混合萃取，即得淡黄色液体化 合物Ⅵ。
S5：将化合物Ⅵ结晶后再用乙腈20-30ml、石油醚42-60ml混合 溶解后过滤，其中乙腈：化合物Ⅵ体积比为12:1,石油醚：化合物Ⅵ 体积比为42:1，在-10℃下重结晶1-1.5h，即得高纯度的化合物Ⅵ。 总收率97.26％，纯度99.72％。
实施例2
(1)羟基保护反应工艺过程：
S1：在容器中，投入2ml DCM，加入化合物Ⅰ10.0g、化合物 Ⅱ2.5g，化合物Ⅲ3.0g，加料完毕后，在60℃下反应15.5小时，取 样中控化合物Ⅰ剩余0.5％以下为合格。减压浓缩移除DCM，真空度 为-0.090～-0.098MPa MPa，回收DCM。
S2：在搅拌下向S1的反应容器中加入42ml稀醋酸、四氯化碳 体积比为1:13的混合溶液提取洗涤，分液，回收化合物Ⅱ，将有机 相用水再洗涤一次，水相作为废水处理。
S3：常压蒸馏有机相，至无液滴流出，蒸馏出的非极性溶剂石 油醚可循环利用。减压蒸馏有机相，至无液滴流出，真空度为 -0.090-0.098MPa，开启10℃-20℃循环水冷却，收集镏出物，得淡黄 色液体中间体化合物Ⅳ，阶段收率99.95％。
(2)还原反应工艺过程：
S1：在容器中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅴ2.0g，氮气保护下加入 氯化亚铜0.6g、硼氢化钠2.2g，加料完毕，在60℃进行保温反应， 取样中控化合物Ⅳ剩余0.5％以下为合格，加料、反应废气收集处理。
S2：反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸至淬灭，用 40ml-50ml四氯化碳萃取，合并包含化合物V成分的有机相。
S3：将前步骤得到的有机相分别用稀盐酸和水各洗涤一次， -0.108～-0.305MPa下减压蒸馏有机相至无液滴流出将蒸馏出的四氯 化碳装桶称重，套用。
S4：将步骤S3中蒸馏得到的剩余物用10℃-20℃循环水冷却后 用甲醇(与萃取前奥利司他中间体的体积比为5:1)、四氯化碳(与 萃取前奥利司他中间体的体积比为8:1)混合萃取，即得淡黄色液体 化合物Ⅵ。
S5：将化合物Ⅵ结晶后再用乙醚20-30ml、四氯化碳42-60ml混 合溶解后过滤，其中乙醚：化合物Ⅵ体积比为14:1,四氯化碳：化合物 Ⅵ体积比为45:1，在-8℃下重结晶1-1.5h h，即得高纯度的化合物Ⅵ。总 收率97.29％，纯度99.72％。
实施例3
(1)羟基保护反应工艺过程：
S1：在容器中，投入2ml DCM，加入化合物Ⅰ10.0g、化合物Ⅱ2.9g， 化合物Ⅲ3.8g，加料完毕后，在60℃下反应15.7小时，取样中控化合物 Ⅰ剩余0.5％以下为合格。减压浓缩移除DCM，真空度为-0.090-0.098MPa MPa，回收DCM。
S2：在搅拌下向S1的反应容器中加入56ml草酸、庚烷体积比为 1:13的混合溶液提取洗涤，分液，回收化合物Ⅱ，将有机相用水再 洗涤一次，水相作为废水处理。
S3：常压蒸馏有机相，至无液滴流出，蒸馏出的非极性溶剂石油 醚可循环利用。减压蒸馏有机相，至无液滴流出，真空度为 -0.090-0.098MPa，开启10℃-20℃循环水冷却，收集镏出物，得淡黄 色液体中间体化合物Ⅳ，阶段收率99.95％。
(2)还原反应工艺过程：
S1：在容器中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅴ2.4g，氮气保护下加入 氯化亚铜0.9g、硼氢化钠2.7g，加料完毕，在60℃进行保温反应， 取样中控化合物Ⅳ剩余0.5％以下为合格，加料、反应废气收集处理。
S2：反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸至淬灭，用 40ml-50ml四氯化碳萃取，合并包含化合物V成分的有机相。
S3：将前步骤得到的有机相分别用稀盐酸和水各洗涤一次， -0.108～-0.305MPa下减压蒸馏有机相至无液滴流出将蒸馏出的四氯 化碳装桶称重，套用。
S4：将步骤S3中蒸馏得到的剩余物用10℃-20℃循环水冷却后 用甲醇(与萃取前奥利司他中间体的体积比为4:1)、四氯化碳(与 萃取前奥利司他中间体的体积比为7:1)混合萃取，即得淡黄色液体 化合物Ⅵ。
S5：将化合物Ⅵ结晶后再用乙腈20-30ml、四氯化碳42-60ml混 合溶解后过滤，其中乙腈：化合物Ⅵ体积比为14:1,四氯化碳：化合物 Ⅵ体积比为45:1，在-8℃下重结晶1-1.5h h，即得高纯度的化合物Ⅵ。总 收率97.32％，纯度99.69％。
实施例4
(1)羟基保护反应工艺过程：
S1：在容器中，投入2ml DCM，加入化合物Ⅰ10.0g、化合物Ⅱ2.4g， 化合物Ⅲ3.6g，加料完毕后，在60℃下反应16小时，取样中控化合物 Ⅰ剩余0.5％以下为合格。减压浓缩移除DCM，真空度为-0.090-0.098MPa MPa，回收DCM。
S2：在搅拌下向S1的反应容器中加入38ml稀盐酸、戊烷体积比 为1:13的混合溶液提取洗涤，分液，回收化合物Ⅱ，将有机相用水 再洗涤一次，水相作为废水处理。
S3：常压蒸馏有机相，至无液滴流出，蒸馏出的非极性溶剂石油 醚可循环利用。减压蒸馏有机相，至无液滴流出，真空度为 -0.090～-0.098MPa，开启10℃-20℃循环水冷却，收集镏出物，得淡 黄色液体中间体化合物Ⅳ，阶段收率99.95％。
(2)还原反应工艺过程：
S1：在容器中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅴ2.5g，氮气保护下加入 氯化亚铜0.7g、硼氢化钠2.5g，加料完毕，在60℃进行保温反应， 取样中控化合物Ⅳ剩余0.5％以下为合格，加料、反应废气收集处理。
S2：反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸至淬灭，用40ml-50ml戊烷l萃取，合并包含化合物V成分的有机相。
S3：将前步骤得到的有机相分别用稀盐酸和水各洗涤一次， -0.108～-0.305MPa下减压蒸馏有机相至无液滴流出将蒸馏出的戊烷 装桶称重，套用。
S4：将步骤S3中蒸馏得到的剩余物用10℃-20℃循环水冷却后用 甲醇(与萃取前奥利司他中间体的体积比为4:1)、戊烷(与萃取前 奥利司他中间体的体积比为9:1)混合萃取，即得淡黄色液体化合物 Ⅵ。
S5：将化合物Ⅵ结晶后再用乙醚20-30ml、戊烷混合溶解后过滤， 其中乙醚：化合物Ⅵ体积比为15:1,戊烷：化合物Ⅵ体积比为50:1， 在-10℃下重结晶1-1.5h h，即得高纯度的化合物Ⅵ。总收率97.78％， 纯度99.77％。
实施例5
(1)羟基保护反应工艺过程：
S1：在容器中，投入2ml DCM，加入化合物Ⅰ10.0g、化合物Ⅱ2.8g， 化合物Ⅲ3.3g，加料完毕后，在60℃下反应15.8小时，取样中控化合物 Ⅰ剩余0.5％以下为合格。减压浓缩移除DCM，真空度为 -0.090～-0.098MPa MPa，回收DCM。
S2：在搅拌下向S1的反应容器中加入56ml稀醋酸、戊烷体积比 为1:13的混合溶液提取洗涤，分液，回收化合物Ⅱ，将有机相用水 再洗涤一次，水相作为废水处理。
S3：常压蒸馏有机相，至无液滴流出，蒸馏出的非极性溶剂石油 醚可循环利用。减压蒸馏有机相，至无液滴流出，真空度为-0.090～-0.098MPa，开启10℃-20℃循环水冷却，收集镏出物，得淡 黄色液体中间体化合物Ⅳ，阶段收率99.89％。
(2)还原反应工艺过程：
S1：在容器中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅴ2.3g，氮气保护下加入 氯化亚铜0.8g、硼氢化钠2.8g，加料完毕，在60℃进行保温反应， 取样中控化合物Ⅳ剩余0.5％以下为合格，加料、反应废气收集处理。
S2：反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸至淬灭，用 40ml-50ml戊烷萃取，合并包含化合物V成分的有机相。
S3：将前步骤得到的有机相分别用稀盐酸和水各洗涤一次， -0.108--0.305MPa下减压蒸馏有机相至无液滴流出将蒸馏出的戊烷 装桶称重，套用。
S4：将步骤S3中蒸馏得到的剩余物用10℃-20℃循环水冷却后 用甲醇(与萃取前奥利司他中间体的体积比为3:1)、戊烷(与萃取 前奥利司他中间体的体积比为9:1)混合萃取，即得淡黄色液体化合 物Ⅵ。
S5：将化合物Ⅵ结晶后再用乙酸乙酯20-30ml、庚烷42-60ml混 合溶解后过滤，其中乙酸乙酯：化合物Ⅵ体积比为15:1,庚烷：化合 物Ⅵ体积比为50:1，在-10℃下重结晶1-1.5h h，即得高纯度的化合物 Ⅵ。总收率97.68％，纯度99.75％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围， 凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或 间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围 内。
Claims (10)
1.一种高纯度奥利司他中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于，包括以下内容：
(1)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ、溶剂混合反应后，减压蒸馏移除溶剂；
(2)向步骤(1)剩余的反应体系中加入极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂萃取，洗涤有机相，常压蒸馏出非极性溶剂；
(3)减压蒸馏，冷却馏出物得化合物Ⅳ，将化合物IV与化合物Ⅴ、氯化亚铜、硼氢化钠混合，在氮气气氛中反应；降温，用庚烷萃取，回收萃取物化合物Ⅴ；
(4)洗涤萃取得到的有机相，减压蒸馏出庚烷，降温，加入极性萃取溶剂和非极性萃取溶剂的混合溶剂萃取得液体化合物Ⅵ；
(5)将步骤(4)所得化合物Ⅵ结晶后再用中等极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂一起溶解、过滤、重结晶，即得高纯度化合物Ⅵ；
其中，化合物Ⅰ是R-3-羟基十四烷酸甲酯；
化合物Ⅱ是N,N-二乙基乙胺；
化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅；
化合物Ⅴ是1，2-二甲氧基乙烷；
化合物Ⅳ结构式为：
化合物Ⅵ结构式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(1)中的反应时间为15.5-16.5h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(1)与(3)中的减压蒸馏的真空度均为-0.090～-0.098MPa；所述内容(4)中的减压蒸馏的真空度为-0.108～-0.305MPa。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(2)中的极性溶剂为稀盐酸、稀醋酸、草酸的一种或几种；非极性溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或几种；
进一步地，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1:10-1:15。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ：化合物Ⅱ：化合物Ⅲ：化合物Ⅴ为10:2-2.5:3-3.8:2-2.5；所述化合物Ⅴ：氯化亚铜：硼氢化钠为1:0.2-0.4:1-1.2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(4)中的极性萃取溶剂为乙醇、异丙醇的一种或几种；所述非极性萃取溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述极性萃取溶剂与萃取前奥利司他中间体的体积比为(2-5):1；所述非极性萃取溶剂与萃取前奥利司他中间体的体积比为(7-9):1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(5)中的中等极性溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙醚的一种或几种；所述非极性溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述中等极性溶剂与化合物Ⅵ的的体积比为12:1-15:1；所述非极性溶剂与化合物Ⅵ的的体积比为42:1-50:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(5)中的重结晶的温度为-10℃-10℃，重结晶的时间为1-1.5h。
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