CN116120358A - 一种奥利司他中间体的制备方法 - Google Patents
一种奥利司他中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116120358A CN116120358A CN202310117096.9A CN202310117096A CN116120358A CN 116120358 A CN116120358 A CN 116120358A CN 202310117096 A CN202310117096 A CN 202310117096A CN 116120358 A CN116120358 A CN 116120358A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- water
- content
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N (3s,4s,6r)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N 0.000 title abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 15
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 10
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 5
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- UOZZAMWODZQSOA-CQSZACIVSA-N methyl (3r)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OC UOZZAMWODZQSOA-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- -1 orlistat intermediate compound Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- MOQCFMZWVKQBAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-n-(4-chlorophenyl)piperidine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CC(CCC2)C(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MOQCFMZWVKQBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O Chemical compound O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZKJZBWRNNLDS-UHFFFAOYSA-N n-tetradecanoic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC ZAZKJZBWRNNLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012495 reaction gas Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/20—Purification, separation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明公开了一种奥利司他中间体的制备方法，通过改进反应体系中的溶剂和反应途径，节省了反应步骤，降低了成本，提升了反应时效性，更有利于商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别是涉及一种高纯度奥利司他中间体的制备方法。
背景技术
奥利司他(0rlistat)，化学名为(S)-2-甲酰胺基-4-甲基戊酸酯(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奥利司他是罗氏公司最早开发的新型减肥药物，是一种胃肠道脂酶抑制剂，能竞争性抑制约1/3摄入脂肪的吸收，除了使体重减轻外，还能降血脂。奥利司他分子式为：C29H53NO5，分子量为：495.7348，结构式如下：
目前虽有现有的制备方法可以制备该化合物，但后处理时溶剂回收困难，且产物杂质多，导致收率低，不利于工业化生产。
为了解决上述问题，申请人前期提出了一种高纯度奥利司他中间体的制备方法(CN2020105189246)，其合成路线为:
具体为：
(1)羟基保护反应工艺过程：
S1：在容器中，投入二氯甲烷(DCM)，加入化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ，加料完毕后，在60℃下反应15.5小时，取样中控化合物Ⅰ剩余0.5％以下为合格。减压浓缩移除DCM，真空度为-0.090～-0.098MPa，回收DCM。
S2：在搅拌下向S1的反应容器中加入稀醋酸、有机溶剂的混合溶液提取洗涤，分液，回收化合物Ⅱ，将有机相用水再洗涤一次，水相作为废水处理。
S3：常压蒸馏有机相，至无液滴流出，蒸馏出的非极性溶剂石油醚可循环利用。减压蒸馏有机相，至无液滴流出，真空度为-0.090～-0.098MPa，开启10℃～20℃循环水冷却，得淡黄色液体中间体化合物Ⅳ。
(2)还原反应工艺过程：
S1：在容器中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅴ，氮气保护下加入氯化亚铜、硼氢化钠，加料完毕，在60℃进行保温反应，取样中控化合物Ⅳ剩余0.5％以下为合格，加料、反应废气收集处理。
S2：反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸至淬灭，用有机溶剂四氯化碳萃取。
S3：将前步骤得到的有机相分别用稀盐酸和水各洗涤一次，
-0.090～-0.098MPa下减压蒸馏有机相至无液滴流出将蒸馏出的四氯化碳装桶称重，套用。
S4：将步骤S3中蒸馏得到的剩余物用10℃～20℃循环水冷却后，即得淡黄色液体化合物Ⅵ。
S5：将化合物Ⅵ再用乙醚、四氯化碳混合溶解后过滤，在～8℃下重结晶1～1.5h，即得高纯度的化合物Ⅵ。
其中，化合物Ⅰ是R～3～羟基十四烷酸甲酯；
化合物Ⅱ是N,N～二乙基乙胺；
化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅；
化合物V为1，2～二甲氧基乙烷；
化合物Ⅳ结构式为：
化合物Ⅵ结构式为：
上述方案，收率和纯度都较高。但发明人希望能够在上述方法的基础上，进一步简化，让整个工艺更简便。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供更简洁的高纯度奥利司他中间体的制备方法。
为了提供更简洁的工艺，发明人发现，CN2020105189246中，羟基保护反应结束后，需要对化合物IV进行分离纯化，再与硼氢化钠发生还原反应；同时为了保证溶剂的统一，在硼氢化钠还原反应前，还需要除去前期的有机溶剂。其工艺相对较为复杂，如果可以对该部分内容进行简化，将会大大提升反应效率。
为解决上述技术问题，本发明特采用以下技术方案：
一种奥利司他中间体化合物Ⅵ的制备方法，包括以下内容：
(1)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ、溶剂混合反应后，减压蒸馏移除溶剂；
(2)向步骤(1)剩余的反应体系中加入石油醚和水萃取；取有机相、醇类溶剂、水和PEG400，氯化亚铜、硼氢化钠混合，在惰性气体下进行还原反应；
(3)淬灭反应后，加入石油醚和水进行萃取，收集有机相，纯化即得化合物VI；
其中，化合物Ⅰ是R-3-羟基十四烷酸甲酯；
化合物Ⅱ是N,N-二乙基乙胺；
化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅。
其中，所述内容(1)中的反应时间为10～48h。
其中，所述内容(1)中的溶剂选自DCM。
其中，所述内容(2)中的水和石油醚的体积比为1:10～1:15。
其中，所述化合物Ⅰ：化合物Ⅱ：化合物Ⅲ的质量比为10:2～2.5:3～3.8。
其中，所述化合物I：氯化亚铜：硼氢化钠的质量比为1:0.01～0.1:0.2～1。
本发明中硼氢化钠的用量可以选择过量。
其中，所述内容(2)中，醇类溶剂选自甲醇。
其中，所述内容(2)中，醇类溶剂和水的总用量与有机相的体积比为1～2：1；醇类溶剂和水的体积比为1～2:1。
本发明中，为了保障硼氢化钠反应的顺利进行，使用了醇类溶剂与水的混合溶剂，同时，还使用了PEG400，在较低的反应温度下，保障了还原反应的效率。
其中，所述内容(2)中，PEG400的体积用量为醇类溶剂和水的总用量的5～30％。
其中，所述内容(2)中，反应温度控制在50～60℃。
本发明后续所述的纯化，包括但不限于萃取、柱层析、重结晶等方法。
本发明的有益效果是：
本发明生产方法采用特定的硼氢化钠反应溶剂、催化剂等，在无需对化合物IV进行分离纯化的基础上，可以实现硼氢化钠还原反应，从而节省相关步骤，获得中间体化合物VI。相对于现有技术而言，本方法明显节省了工艺步骤，提高了反应效率，同时保障了良好的收率，为奥利司他中间体的制备提供了一种新的途径。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，对于本领域的技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术进行的修改或者删除仍然属于本发明的保护范围内。
在实施例中对应的各化合物的缩写名称与化学结构式如下：
CuCl：氯化亚铜；
DCM：二氯甲烷；
NaBH4:硼氢化钠；
化合物I：R-3-羟基十四烷酸甲酯，结构式为：
化合物II(TEA)：N,N-二乙基乙胺；
化合物III(TBSCl)：叔丁基二甲基氯化硅。
实施例1
(1)羟基保护反应工艺过程：
在反应容器中，投入5ml DCM，加入化合物Ⅰ10g、化合物Ⅱ2g，化合物Ⅲ3g，在50℃下反应15～20小时。反应物料减压浓缩回收DCM后，加入水：石油醚＝1：13的混合溶液10mL提取洗涤，分液，将有机相用水再洗涤一次，水相作为废水处理。
(2)还原反应工艺过程：
反应釜中加入前述有机相，50％甲醇水溶液10mL，PEG4001ml，搅拌，氮气保护下加入氯化亚铜0.5g、硼氢化钠2g，加料完毕，在50℃进行保温反应。
反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸、搅拌至淬灭，加入50ml石油醚、20ml水萃取，对水相和有机相多次萃取后，合并有机相，再经过萃取、重结晶，得到化合物VI。总收率91％，纯度99.58％。
实施例2
(1)羟基保护反应工艺过程：
在反应容器中，投入5ml DCM，加入化合物Ⅰ10g、化合物Ⅱ2g，化合物Ⅲ3g，在60℃下反应15～20小时。反应物料减压浓缩回收DCM后，加入水：石油醚＝1：15的混合溶液10mL提取洗涤，分液，将有机相用水再洗涤一次，水相作为废水处理。
(2)还原反应工艺过程：
反应釜中加入前述有机相，70％甲醇水溶液10mL，PEG4002ml，搅拌，氮气保护下加入氯化亚铜0.5g、硼氢化钠3g，加料完毕，在60℃进行保温反应。
反应完毕，降温至25℃，缓慢滴加稀盐酸、搅拌至淬灭，加入40ml石油醚、15ml水萃取，对水相和有机相多次萃取后，合并有机相，再经过萃取、重结晶，得到化合物VI。总收率89％，纯度99.70％。
实施例3
(1)羟基保护反应工艺过程：
在反应容器中，投入10ml DCM，加入化合物Ⅰ15g、化合物Ⅱ3g，化合物Ⅲ5g，在55℃下反应15～20小时。反应物料减压浓缩回收DCM后，加入水：石油醚＝1：10的混合溶液15mL提取洗涤，分液，将有机相用水再洗涤一次，水相作为废水处理。
(2)还原反应工艺过程：
反应釜中加入前述有机相，60％甲醇水溶液15mL，PEG4003ml，搅拌，氮气保护下加入氯化亚铜1g、硼氢化钠4g，加料完毕，在45℃进行保温反应。
反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸、搅拌至淬灭，加入30ml石油醚、20ml水萃取，对水相和有机相多次萃取后，合并有机相，再经过萃取、重结晶，得到化合物VI。总收率87％，纯度99.81％。
实施例4
(1)羟基保护反应工艺过程：
在反应容器中，投入10ml DCM，加入化合物Ⅰ10g、化合物Ⅱ2g，化合物Ⅲ4g，在50℃下反应20～24小时。反应物料减压浓缩回收DCM后，加入水：石油醚＝1：12的混合溶液15mL提取洗涤，分液，将有机相用水再洗涤一次，水相作为废水处理。
(2)还原反应工艺过程：
反应釜中加入前述有机相，30％甲醇水溶液15mL，PEG4003ml，搅拌，氮气保护下加入氯化亚铜1g、硼氢化钠4g，加料完毕，在40℃
进行保温反应。
反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸、搅拌至淬灭，加入30ml石油醚、20ml水萃取，对水相和有机相多次萃取后，合并有机相，再经过萃取、重结晶，得到化合物VI。总收率80％，纯度99.65％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种奥利司他中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于，包括以下内容：
(1)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ、溶剂混合反应后，减压蒸馏移除溶剂；
(2)向步骤(1)剩余的反应体系中加入石油醚和水萃取；取有机相、醇类溶剂、水和PEG400，氯化亚铜、硼氢化钠混合，在惰性气体下进行还原反应；
(3)淬灭反应后，加入石油醚和水进行萃取，收集有机相，纯化即得化合物VI；
其中，化合物Ⅰ是R-3-羟基十四烷酸甲酯；
化合物Ⅱ是N,N-二乙基乙胺；
化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(1)中的反应时间为10～48h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(1)中的溶剂选自二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(2)中的水和石油醚的体积比为1:10～1:15。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ：化合物Ⅱ：化合物Ⅲ的质量比为10:2～2.5:3～3.8。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I：氯化亚铜：硼氢化钠的质量比为1:0.01～0.1:0.2～1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(2)中，醇类溶剂选自甲醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(2)中，醇类溶剂和水的总用量与有机相的体积比为1～2：1；醇类溶剂和水的体积比为1～2:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(2)中，PEG400的体积用量为醇类溶剂和水的总用量的5～30％。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(2)中，反应温度控制再50～60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310117096.9A CN116120358A (zh) | 2023-02-15 | 2023-02-15 | 一种奥利司他中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310117096.9A CN116120358A (zh) | 2023-02-15 | 2023-02-15 | 一种奥利司他中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116120358A true CN116120358A (zh) | 2023-05-16 |
Family
ID=86302672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310117096.9A Pending CN116120358A (zh) | 2023-02-15 | 2023-02-15 | 一种奥利司他中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116120358A (zh) |
-
2023
- 2023-02-15 CN CN202310117096.9A patent/CN116120358A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2296996C (en) | Purification of lipstatin | |
| CN106478378B (zh) | 一种低压氢气汽化氧芴加氢开环制邻苯基苯酚的方法 | |
| CN107879962B (zh) | 一种格隆溴铵的制备方法 | |
| CN110683959B (zh) | 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法 | |
| CN106631823B (zh) | 一种氯卡色林中间体的制备方法 | |
| CN107602399B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN116120358A (zh) | 一种奥利司他中间体的制备方法 | |
| CN109160880B (zh) | 一种苯甲酸乙酯的制备方法 | |
| CN107935971B (zh) | 一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法 | |
| CN106966980B (zh) | 高纯度氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 | |
| CN111269149B (zh) | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 | |
| CN110128246B (zh) | 一种羟基酪醇的制备方法 | |
| CN111518131A (zh) | 一种高纯度奥利司他中间体的制备方法 | |
| CN108484484B (zh) | 2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法 | |
| CN109232465B (zh) | 一种噁草酮结晶母液催化法制备噁草酮酚的方法 | |
| CN114736103B (zh) | 从木质素油中分离出丙基愈创木酚和丙基紫丁香酚的方法 | |
| CN213416720U (zh) | 一种呋喃酚分子精馏提纯装置 | |
| CN116023257B (zh) | 一种高纯度丙酰氯的连续生产方法 | |
| JP4355489B2 (ja) | 高純度２，２，２−トリフルオロエタノールの製造方法 | |
| CN113603588B (zh) | 戊二酸单叔丁酯的精制方法 | |
| CN116143582B (zh) | 一种对氯甲苯和邻氯甲苯的制备方法 | |
| CN114702408B (zh) | 一种克立硼罗杂质的制备方法和应用 | |
| CN113024390B (zh) | 3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法 | |
| CN108840793B (zh) | 一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法 | |
| CN115716857A (zh) | 一种石胆酸的精制方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |