CN108218703A - 一种4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备4,4‑二氟乙酰乙酸乙酯的方法，以二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯为原料，以乙醇钠的乙醇溶液为催化剂，在有机溶剂存在下，经克莱森缩合反应制备4,4‑二氟乙酰乙酸乙酯。本发明提供的方法，具有反应条件温和、安全性高、反应选择性高，产品易分离提纯和适合工业化生产等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备方法。
背景技术
近年来，含二氟甲基化合物在医药、农药创制中的应用引起了广泛的关注，二氟甲基比三氟甲基更能显著地增强有机分子化合物的生理活性，在很多生物有机分子中起到重要作用。主要因为二氟甲基除了表现出氟原子的模拟效应和阻碍效应以外，还表现在二氟甲基中的氢原子还可以作为氢键供体，进一步提高药物的药效，同时与氢离子相比，氟离子是一个很好的离去基团，在有机分子中氟原子往往可以作为离去基团而达到生物体内酶与含氟底物的相互结合，从而产生明显的生理效果。
4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，又名4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯，英文名Ethyl4,4-difluoro-3-oxobutanoate，CAS号352-24-9，分子式C6H8F2O3，分子量166.12，密度1.191g/cm3，沸点170.1℃(760mmHg)，闪点55.7℃，蒸汽压1.49mmHg(25℃)。
4,4-二氟乙酰乙酸乙酯是一种重要的农药和医药中间体，可用于制备氟唑环菌胺(Sedaxane)、苯并烯氟菌唑(Solatenol，Benzovindiflupyr)、吡唑萘菌胺(I sopyrazam)，、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)和联苯吡菌胺(Bixafen)。其合成方法一般以二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯在碱性催化剂作用下经克莱森缩合反应制得。
对于4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备，现有技术报道中，一般以二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯为原料制备，其合成路线如下式Scheme_1：
美国专利US2014221669公开了一种制备二氟乙酰乙酸乙酯的方法，在氮气保护下，乙酸乙酯、乙醇钠和二氟乙酸乙酯反应得到含有4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的烯醇钠的反应混合物，再加入水，引入二氧化碳在原位产生碳酸，萃取分馏后得到氟乙酰乙酸乙酯纯品。报道收率为77％。此方法中，由于使用固体乙醇钠，容易造成由于乙醇钠的分散不均匀而导致物料反应的不均一，降低反应的选择性，生成较多的副产乙酰乙酸乙酯，给后续产品的精馏提纯增加难度，同时由于反应后加入水，会生成更多的废水，增加三废处理的难度。
PCT专利申请[WO2014167444报道了一种制备二氟乙酰乙酸乙酯的方法，先将金属钠溶于乙醇制备新鲜的乙醇钠溶液，再加入二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯，反应完全后用盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，洗涤干燥浓缩得到二氟乙酰乙酸乙酯。此方法必须使用新鲜制备的乙醇钠溶液，在制备过程中会生成大量的氢气，降低反应的安全系数。
专利CN1968934A公开了以氢化钠为催化剂制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法。该反应是以四氢呋喃为溶剂，先将氢化钠加入到四氢呋喃中，再加入二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯的混合物，反应结束后，先水洗，再将水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相后再进行干燥、蒸馏得到4,4-二氟乙酰乙酸乙酯。此方法产品收率为71.2％。此方法由于使用氢化钠为催化剂，会产生大量的氢气，故安全系数较低，且反应后经水洗和萃取操作将有机物提取出来，会产生大量的废水，三废处理量大。
因此，有必要对4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备方法做进一步改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，具有反应条件温和、安全性高、反应选择性高，产品易分离提纯和适合工业化生产等特点。
本发明使用二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯为原料，以乙醇钠的乙醇溶液为催化剂，在有机溶剂存在下，经克莱森缩合反应制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，反应式如下所示：
本发明提供如下技术方案：
一种制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)加入有机溶剂和乙醇钠的乙醇溶液，然后在控制反应液温度为10～20℃下加入二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯的混合液；
(2)控制反应液温度为10～65℃，直至反应结束；
(3)控制反应液温度为20～30℃，滴加酸；
(4)控制反应液温度为10～60℃，直至反应结束；
(5)将反应液过滤、洗涤、减压蒸馏后得到4,4-二氟乙酰乙酸乙酯。
本发明使用的有机溶剂，可以使用本领域常用的有机溶剂。
优选的是，所述有机溶剂选自无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和间二氯苯中的至少一种。
进一步优选的是，所述有机溶剂选自无水乙醇和/或乙酸乙酯。
本发明使用的乙醇钠的乙醇溶液，其浓度为大于0～饱和浓度。
优选的是，所述乙醇钠的乙醇溶液，其浓度为10～20％。
本发明使用的原料乙酸乙酯和二氟乙酸乙酯，两者之间的配比满足使反应顺利进行即可。优选的是，所述乙酸乙酯与二氟乙酸乙酯的摩尔配比为1.0:1.0～3.0:1.0。
进一步优选的是，所述乙酸乙酯与二氟乙酸乙酯的摩尔配比1.1:1.0～2.0:1.0。
本发明使用的酸，本领域常用的酸均可用于本发明。优选的是，所述酸选自浓硫酸、浓盐酸、乙酸、无水甲酸和甲磺酸中的至少一种。
进一步优选的是，所述酸选自浓盐酸和/或无水甲酸。
本发明使用的酸的用量，满足使反应顺利进行即可。优选的是，所述酸与三氟乙酸乙酯的摩尔配比选为1.0:1.0～2.5:1.0。
进一步优选的是，所述酸与三氟乙酸乙酯的摩尔配比为1.2:1.0～1.7:1.0。
本发明提供的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，通过控制不同操作阶段的温度，来使反应更好的进行。所述方法各阶段温度如下：
(1)加入有机溶剂和乙醇钠的乙醇溶液，然后在控制反应液温度为10～20℃下加入二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯的混合液；
(2)控制反应液温度为10～65℃，直至反应结束；
(3)控制反应液温度为20～30℃，滴加酸；
(4)控制反应液温度为10～60℃，直至反应结束；
(5)将反应液过滤、洗涤、减压蒸馏后得到4,4-二氟乙酰乙酸乙酯。
优选的是，所述步骤(2)中，控制反应液温度为10～50℃，直至反应结束。
优选的是，所述步骤(4)中，控制反应液温度为20～40℃，直至反应结束。
本发明提供制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，作为一种示例性的方式，所述方法可以按照以下过程操作：
在装有搅拌装置、恒压滴液漏斗和温度计的反应器中先加入有机溶剂，再加入乙醇钠的乙醇溶液，冷却反应液至0～20℃，缓慢滴加二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯的混合液，控制温度在10～20℃。滴加完毕后，在设定温度下反应若干小时。其中优选的反应温度为10～65℃，进一步优选为40～60℃；优选的反应时间为0.5～6.0小时，进一步优选为1.0～3.0小时。缩合反应后将反应液冷却至10～25℃，然后缓慢滴加酸，控制温度在20～30℃。滴完后在设定温度下反应若干时间，优选的反应温度为10～60℃，进一步优选为30～50℃；优选的反应时间为0.5～6.0小时，进一步优选为1.0～2.5小时。酸化完毕后，得到混浊液，过滤除去固体并收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到含有二氟乙酰乙酸乙酯的混合液。混合液经减压精馏得到二氟乙酰乙酸乙酯。
本发明提供的制备方法，相比于现有技术，具有以下优点：
(1)制备过程不产生氢气，工艺安全可靠；
(2)以乙醇钠的乙醇溶液为催化剂，反应体系为均相，反应的选择性高，二氟乙酰乙酸乙酯的收率更高；
(3)采用液态的乙醇钠-乙醇溶液作催化剂，避免了固体碱加料过程中的放热剧烈、加料过程不易控制和粉尘污染等问题，使得反应更适合工业化生产；
(4)乙酸乙酯和二氟乙酸乙酯混合进料，减少了乙酸乙酯的自身缩合副反应，提高了二氟乙酰乙酸乙酯的选择性；
(5)原料方便易得，工艺简单，反应条件温和，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
25℃下往反应器中将加入200mL无水乙醇，再加入510g(1.5mol)20％乙醇钠乙醇溶液，冷却反应液至5～10℃。然后开始滴加105.6g(1.2mol)乙酸乙酯和124g(1.0mol)二氟乙酸乙酯的混合液，控制温度10～20℃。加完后升温至60℃反应2小时，然后冷却反应液至10～15℃。往反应液中滴加166.6g(1.7mol)浓硫酸，控制温度20～30℃，滴完后30℃下反应2.5小时，得到含硫酸钠沉淀物的混浊液。
硫酸钠沉淀物通过过滤除去，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液进行减压精馏，得到149.7g二氟乙酰乙酸乙酯，收率为90.2％(以二氟乙酸乙酯计)，纯度为95.2％。
实施例2
25℃下往反应器中将加入100mL环己烷，再加入374g(0.55mol)10％乙醇钠乙醇溶液，冷却反应液至5～10℃。然后开始滴加57.2g(0.65mol)乙酸乙酯和62g(0.5mol)二氟乙酸乙酯的混合液，控制温度15～20℃。加完后升温至50℃反应3小时，然后冷却反应液至10～15℃。往反应液中滴加59.2g(0.6mol)37％浓盐酸，控制温度20～30℃，滴完后40℃下反应1.5小时，得到含氯化钠沉淀物的混浊液。
氯化钠沉淀物通过过滤除去，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液进行减压精馏，得到75.2g二氟乙酰乙酸乙酯，收率为90.6％(以二氟乙酸乙酯计)，纯度为95.2％。
实施例3
25℃下往反应器中将加入100mL四氢呋喃，再加入385.3g(0.85mol)15％乙醇钠乙醇溶液，冷却反应液至5～10℃。然后开始滴加70.4g(0.8mol)乙酸乙酯和86.8g(0.7mol)二氟乙酸乙酯的混合液，控制温度10～20℃。加完后升温至40℃反应4小时，然后冷却反应液至10～15℃。往反应液中滴加54g(0.9mol)乙酸，控制温度20～30℃，滴完后35℃下反应2.0小时，得到含乙酸钠沉淀物的混浊液。
乙酸钠沉淀物通过过滤除去，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液进行减压精馏，得到106.1g二氟乙酰乙酸乙酯，收率为91.3％(以二氟乙酸乙酯计)，纯度为95.5％。
实施例4
25℃下往反应器中将加入200mL甲基叔丁基醚，再加入544g(1.6mol)20％乙醇钠乙醇溶液，冷却反应液至5～10℃。然后开始滴加140.8g(1.6mol)乙酸乙酯和99.2g(0.8mol)二氟乙酸乙酯的混合液，控制温度10～20℃。加完后升温至45℃反应2.5小时，然后冷却反应液至10～15℃。往反应液中滴加78.2g(1.7mol)无水甲酸，控制温度20～30℃，滴完后50℃下反应1.0小时，得到含甲酸钠沉淀物的混浊液。
甲酸钠沉淀物通过过滤除去，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液进行减压精馏，得到121.4g二氟乙酰乙酸乙酯，收率为91.4％(以二氟乙酸乙酯计)，纯度为94.7％。
实施例5
25℃下往反应器中将加入200mL间二氯苯，再加入510g(1.5mol)20％乙醇钠乙醇溶液，冷却反应液至5～10℃。然后开始滴加123.2g(1.4mol)乙酸乙酯和148.8g(1.2mol)二氟乙酸乙酯的混合液，控制温度10～20℃。加完后升温至55℃反应2.0小时，然后冷却反应液至10～15℃。往反应液中滴加78.2g(1.6mol)甲磺酸，控制温度20～30℃，滴完后30℃下反应2.5小时，得到含甲磺酸钠沉淀物的混浊液。
甲酸钠沉淀物通过过滤除去，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液进行减压精馏，得到180.2g二氟乙酰乙酸乙酯，收率为91.5％(以二氟乙酸乙酯计)，纯度为97.8％。
Claims (10)
1.一种制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)加入有机溶剂和乙醇钠的乙醇溶液，然后在控制反应液温度为10～20℃下加入二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯的混合液；
(2)控制反应液温度为10～65℃，直至反应结束；
(3)控制反应液温度为20～30℃，滴加酸；
(4)控制反应液温度为10～60℃，直至反应结束；
(5)将反应液过滤、洗涤、减压蒸馏后得到4,4-二氟乙酰乙酸乙酯。
2.按照权利要求1所述的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，控制反应液温度为10～50℃，直至反应结束；
所述步骤(4)中，控制反应液温度为20～40℃，直至反应结束。
所述步骤(1)中所述有机溶剂选自无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和间二氯苯中的一种、两种或三种以上组合。
3.按照权利要求1所述的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于所述有机溶剂选自无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和间二氯苯中的至少一种。
4.按照权利要求1所述的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于所述有机溶剂选自无水乙醇和/或乙酸乙酯。
5.按照权利要求1所述的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于所述醇钠的乙醇溶液，其浓度为大于0～饱和浓度。
6.按照权利要求5所述的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于所述醇钠的乙醇溶液，其浓度为10～20％。
7.按照权利要求1所述的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于所述步骤(1)中，乙酸乙酯与二氟乙酸乙酯的摩尔配比为1.0:1.0～3.0:1.0。
8.按照权利要求7所述的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于所述步骤(1)中，乙酸乙酯与二氟乙酸乙酯的摩尔配比1.1:1.0～2.0:1.0。
9.按照权利要求1所述的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述酸选自浓硫酸、浓盐酸、乙酸、无水甲酸和甲磺酸中的至少一种，所述酸与三氟乙酸乙酯的摩尔配比选为1.0:1.0～2.5:1.0。
10.按照权利要求1所述的制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述酸选自浓盐酸和/或无水甲酸，所述酸与三氟乙酸乙酯的摩尔配比为1.2:1.0～1.7:1.0。
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