CN101851197B - 二氯喹啉酸的合成和精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氯喹啉酸的合成和精制方法，合成方法包括以间氯邻甲苯胺和甘油为原料先制备7-氯-8-甲基喹啉，再将7-氯-8-甲基喹啉与氯气进行氯化反应生成3，7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用浓硝酸在浓硫酸中将3，7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其中氯化反应中加入氯化助催化剂，在氧化反应中加入助氧化催化剂。本发明的合成方法使用氯化助催化剂和助氧化催化剂大大了提高反应收率(≥65％)，得到较高含量的二氯喹啉酸粗品，同时使用一步压力釜法精制得到高含量(≥98％)的二氯喹啉酸，该工艺具有操作简便、收率高和成本低等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种二氯喹啉酸的合成方法以及二氯喹啉酸精品的精制方法。
背景技术
二氯喹啉酸(Quinclorac)的化学名为3，7-二氯-8-喹啉羧酸，其结构式为
据DE3108873报道，以间氯邻甲苯胺、甘油为原料，首先制得中间体7-氯-8-甲基喹啉，再在二氯苯中通氯气生成3，7-二氯-8-氯甲基喹啉，然后用浓硝酸在浓硫酸中氧化得到目的物。该工艺收率低，总收率只有58％左右，而且所得的二氯喹啉酸含量低，一般只有78％～82％。要得到98％左右的高含量的二氯喹啉酸，通常使用溶剂多次洗涤才能得到。主要原因是在氯化反应和氧化反应收率低，产生杂质多。
发明内容
本发明的目的是寻求一种较理想的合成二氯喹啉酸的方法，以克服上述收率低，产品质量差，精制繁琐等缺点。
本发明的另一目的是提供一种粗二氯喹啉酸的精制方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种二氯喹啉酸的合成方法，包括以间氯邻甲苯胺和甘油为原料先制备7-氯-8-甲基喹啉，再将7-氯-8-甲基喹啉与氯气进行氯化反应生成3，7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用浓硝酸在浓硫酸中将3，7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其中在氯化反应中加入氯化助催化剂，在氧化反应中加入助氧化 催化剂。
本发明中的氯化助催化剂优选选自氯化亚铜、氯化铁或氯化钴中的一种或几种，氯化助催化剂在反应体系中的用量维持催化量即可。
助氧化催化剂优选为冠醚、高分子聚乙二醇、烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚或烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚磺酸盐，更优选为烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚或烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚磺酸盐。助氧化催化剂在反应体系中的用量维持催化量。
本发明中二氯喹啉酸的合成包括环合、氯化和氧化三个步骤，具体反应如下：
第一步：环合
7-氯-8-甲基喹啉优选由原料间氯邻甲苯胺和甘油在硫酸和碘化钾的存在下在120～160℃下反应制备。间氯邻甲苯胺与甘油的摩尔比为1∶1～1.5，反应溶剂可以为水，硫酸的浓度在70～98％之间。反应温度优选为148～150℃。
第二步：氯化
氯化反应优选在邻二氯苯溶剂中以及催化剂偶氮二异丁腈的作用及130～200℃下进行，反应温度进一步优选为136～160℃。
第三步：氧化和酸化
氧化反应温度优选为120～160℃，更优选为125～135℃。硝酸缓慢加入反应体系中。反应前先将浓硫酸(70～98％)缓慢加入水中，加入反应物和助氧化催化剂，再缓慢加入浓硝酸(65～67％)并保温反应。
氧化反应后得到二氯喹啉酸粗品，粗品中二氯喹啉酸的纯度在86～88％左右，通过压力釜精制可以将二氯喹啉酸的纯度提高到98％以上。具体的精制方法为：将氧化反应后制得的二氯喹啉酸粗品加入压力釜中，在溶剂中、游离碱催化剂作用及80～120℃、0.5～2MPa下进行保温精制，得到二氯喹啉酸精品。其中溶剂选自醇类，如：甲醇、乙醇、丁醇，醚类：石油醚，苯类：甲苯、二甲苯等的一种或几种；游离碱催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或丁醇钠中的一种或几种；粗制原料的摩尔比为二氯喹啉酸∶溶剂∶游离碱催化剂＝1∶(8～18)∶(0.02～0.2)。
二氯喹啉酸可以直接以7-氯-8-甲基喹啉为原料进行合成，即直接将7-氯-8-甲基喹啉与氯气进行氯化反应生成3，7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用浓硝酸在浓硫酸中将3，7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其中在氯化反应中加入氯化助催化剂，在氧化反应中加入助氧化催化剂；所述氯化助催化剂选自氯化亚铜、氯化铁或氯化钴中的一种或几种，所述助氧化催化剂为冠醚、高分子聚乙二醇、烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚或烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚磺酸盐。各步反应具体条件如上所述。
本发明还包括一种二氯喹啉酸粗品的精制方法，可将纯度在80～90％范围的二氯喹啉酸粗品精制至纯度达98％以上，具体步骤为：将二氯喹啉酸粗品加入压力釜中，在溶剂中、游离碱催化剂作用及80～120℃、0.5～2MPa下进行保温精制，得到二氯喹啉酸精品；所述溶剂选自醇类，如：甲醇、乙醇、丁醇，醚类：石油醚，苯类：甲苯、二甲苯等的一种或几种；所述游离碱催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或丁醇钠中的一种或几种；粗制 原料的摩尔比为二氯喹啉酸∶溶剂∶游离碱催化剂＝1∶(8～18)∶(0.02～0.2)。
本发明的合成方法使用氯化助催化剂和助氧化催化剂大大了提高反应收率(≥65％)，得到较高含量的二氯喹啉酸粗品，同时使用一步压力釜法精制得到高含量(≥98％)的二氯喹啉酸，该工艺具有操作简便、收率高和成本低等特点。
具体实施方式
实施例1
在的反应瓶A中先加入125mL水，于搅拌下滴加浓硫酸(98％)560g，滴加完成后，开始加入250g3-氯-2-甲基苯胺、2g碘化钾，开始滴加185g甘油。一般3小时滴加结束，滴加温度保持在148-150℃。保温2.5小时，保温结束加水400mL，降温至40℃以下，加入石油醚(60-90℃的沸程)1000ml。开始滴加稀碱液(32％)。当PH达到9-10后，停止滴加，静止半小时后分层，上层物料过滤，滤饼用200ml石油醚洗涤，滤液合并，常压蒸馏，直至脱到无馏分出为止。蒸馏结束后，加入邻二氯苯1000ml，待下步氯化用。
在反应瓶B加入上述二氯苯喹啉的混合物，加入偶氮二异丁腈1.8g和2g氯化亚铜，加完后，于136℃以上开始通氯气，一般通5-6小时取样，取样分析，控制指标喹啉在0.4％以下。通氯结束，减压蒸馏，脱至无二氯苯流出为止，待下步氧化。
在反应瓶C内加水400ml，开搅拌，滴加浓硫酸1400g，然后将上述脱溶结束的氯化物放入瓶中，再加入10g烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚磺酸盐。升温至130℃，开始均匀滴加67％硝酸400ml，一般滴加时间为10小时左右，滴加结束后，保温2小时，保温结束，降温至100℃，加入水约2000ml左右，搅拌5分钟，过滤，水洗至pH3-5，烘干，得粗品320g，含量87.1％，收率65.2％。
在压力釜中投入计量好的1000g正丁醇、320g二氯喹啉酸、10g氢氧化钠，搅拌升温至100℃，压力为1.2MPa，保温3小时，冷却至40℃以下，过滤，滤液蒸馏回收正丁醇套用，滤饼干燥，二氯喹啉酸精品267g，含量98％， 收率93.9％。
实施例2
在的反应瓶A中先加入125mL水，于搅拌下滴加浓硫酸(98％)560g，滴加完成后，开始加入250g3-氯-2-甲基苯胺、2g碘化钾，开始滴加185g甘油。一般3小时滴加结束，滴加温度保持在148-150℃。保温2.5小时，保温结束加水400mL，降温至40℃以下，加入石油醚(60-90℃的沸程)1000ml。开始滴加稀碱液(32％)。当PH达到9-10后，停止滴加，静止半小时后分层，上层物料过滤，滤饼用200ml石油醚洗涤，滤液合并，常压蒸馏，直至脱到无馏分出为止。蒸馏结束后，加入邻二氯苯1000ml，待下步氯化用。
在反应瓶B加入上述二氯苯喹啉的混合物，加入偶氮二异丁腈1.8g和2g氯化钴，加完后，于136℃以上开始通氯气，一般通5-6小时取样，取样分析，控制指标喹啉在0.4％以下。通氯结束，减压蒸馏，脱至无二氯苯流出为止，待下步氧化。
在反应瓶C内加水400ml，开搅拌，滴加浓硫酸1350g，然后将上述脱溶结束的氯化物放入瓶中，再加入10g烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚。升温至130℃，开始均匀滴加67％硝酸395ml，一般滴加时间为10小时左右，滴加结束后，保温2小时，保温结束，降温至100℃，加入水约1000ml左右，搅拌5分钟，过滤，水洗至PH3-5，烘干，得粗品321g，含量87.6％，收率65.4％。(HPLC分析)
在压力釜中投入计量好的1000g正丁醇、321g二氯喹啉酸、10g丁醇钠，搅拌升温至100℃，压力为1.2MPa，保温3小时，冷却至40℃以下，过滤，滤液蒸馏回收正丁醇套用，滤饼干燥，二氯喹啉酸精品269g，含量98％，收率93.7％。(HPLC分析)。
Claims (7)
1.一种二氯喹啉酸的合成方法，包括以间氯邻甲苯胺和甘油为原料先制备7-氯-8-甲基喹啉，再将7-氯-8-甲基喹啉与氯气进行氯化反应生成3，7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用浓硝酸在浓硫酸中将3，7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其特征在于在氯化反应中加入氯化助催化剂，在氧化反应中加入助氧化催化剂；所述氯化助催化剂选自氯化亚铜、氯化铁或氯化钴中的一种；所述助氧化催化剂为冠醚、高分子聚乙二醇、烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚或烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于所述7-氯-8-甲基喹啉由原料间氯邻甲苯胺和甘油在硫酸和碘化钾的存在下在120～160℃下反应制备。
3.根据权利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于氯化反应在邻二氯苯溶剂中以及催化剂偶氮二异丁腈的作用及130～200℃下进行。
4.根据权利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于氧化反应温度为120～160℃，所述硝酸缓慢加入反应体系中。
5.根据权利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于氧化反应后，将制得的二氯喹啉酸粗品加入压力釜中，在溶剂中、游离碱催化剂作用及80～120℃、0.5～2MPa下进行保温精制，得到二氯喹啉酸精品。
6.根据权利要求5所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于所述游离碱催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或丁醇钠中的一种或几种；粗制原料的摩尔比为二氯喹啉酸∶溶剂∶游离碱催化剂＝1∶(8～18)∶(0.02～0.2)。
7.一种二氯喹啉酸的合成方法，包括将7-氯-8-甲基喹啉与氯气进行氯化反应生成3，7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用浓硝酸在浓硫酸中将3，7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其特征在于在氯化反应中加入氯化助催化剂，在氧化反应中加入助氧化催化剂；所述氯化助催化剂选自氯化亚铜、氯化铁或氯化钴中的一种，所述助氧化催化剂为冠醚、高分子聚乙二醇、烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚或烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚磺酸盐。
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