CN103570612B - 一种6-氯烟酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6-氯烟酸的制备方法，以氯苯为溶剂，以2-氯-5-甲基吡啶为起始原料，在醋酸钴的催化下，经氧气直接氧化制得6-氯烟酸粗品，再经重结晶获得6-氯烟酸成品。本方法避免了大量使用对环境污染较大的酸或高锰酸钾等，且反应条件温和，产品质量与收率达到了较高的水平。

Description

一种6-氯烟酸的制备方法
技术领域
本发明涉及精细有机中间体的合成领域，具体涉及一种催化氧化法制备6-氯烟酸的方法。
背景技术
6-氯烟酸是他扎罗丁等药物的关键中间体，也可用于新兴农药产品的合成领域；目前报道的6-氯烟酸的制备方法，主要有以下3条：
(1)以2-氯-5-三氯甲基吡啶为原料
专利CN1803772A及EP0092117B1公开的方法为，以2-氯-5-三氯甲基吡啶为原料，与大量的无机酸进行反应，再进行水解获得产物6-氯烟酸。
该方法需要消耗大量的酸，在工业化过程中，将存在三废处理问题。
(2)文献SynthesisandApplicationsofIsotopicallyLabelledCompounds，ProceedingsoftheInternationalSymposium，8th，Boston，MA，UnitedStates，June1-5，2003，2003，309-312；2004，以2-氯-5-溴吡啶合成6-氯烟酸。
该方法需要在低于零下70℃条件下反应，且需要用到对空气湿度极为敏感的丁基锂，这不仅对工业化设备有较高要求，还对安全生产带来一定的压力。
(3)文献HeteroatomChemistry.15(1).67-70；2003以及专利PCTInt.Appl.，2004096237，11Nov2004报道了高锰酸钾氧化2-氯-5-甲基吡啶，再酸化生成6-氯烟酸的工艺路线。
该方法会产生大量二氧化锰固体残渣，在工业化过程中，同样将存在三废处理问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6-氯烟酸的制备方法，以2-氯-5-甲基吡啶为起始原料，在醋酸钴的催化下，经氧气直接氧化制得6-氯烟酸。本方法避免了大量使用对环境污染较大的液体酸或高锰酸钾，且反应条件温和，产品质量与收率达到了较好的水平。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种6-氯烟酸的制备方法，以氯苯为溶剂，以2-氯-5-甲基吡啶为起始原料，在醋酸钴的催化下，经氧气直接氧化制得6-氯烟酸粗品，所得粗品经溶剂重结晶获得6-氯烟酸成品。
本发明反应式如下：
具体制备方法包括如下步骤：
1)在反应容器中，以氯苯为溶剂，按照100∶1～100∶15的重量比投入2-氯-5-甲基吡啶和催化剂醋酸钴；
2)通入氧气进行氧化反应，通入的氧气流量为0.2L/min～1.0L/min，反应温度控制在60～120℃，反应时间为2～8小时；
3)反应毕，反应液冷却，过滤得6-氯烟酸粗品与催化剂的混合物；
4)所得6-氯烟酸粗品混合物经溶剂重结晶，得6-氯烟酸成品。
优选的，所述步骤4)中，回收并蒸发重结晶母液，所得催化剂及残留产物的混合物直接用于下批投料。
优选的，所述步骤1)中，按照100∶3～100∶12的重量比投入2-氯-5-甲基吡啶和催化剂醋酸钴。
优选的，所述步骤1)中，按照100∶5～100∶10的重量比投入2-氯-5-甲基吡啶和催化剂醋酸钴。
优选的，所述步骤2)中，通入的氧气流量为0.3L/min～0.8L/min，反应温度控制在70～100℃，反应时间为4～7小时。
优选的，所述步骤3)中，反应液冷却至室温，过滤得6-氧烟酸粗品与催化剂混合物，用于重结晶。
优选的，所述步骤4)中，用于重结晶的溶剂为甲醇或甲醇与乙醇的混合溶剂。
优选的，所述步骤4)包括如下具体步骤：
将所得6-氯烟酸粗品混合物置于烧瓶中，加入重结晶溶剂，搅拌升温至回流，待6-氯烟酸粗品混合物全部溶解，保温3～7min，保温毕体系内温降至3～7℃，析出结晶，维持此内温继续搅拌1～1.5小时，再过滤，所得潮品于75～90℃干燥3～5小时，得6-氯烟酸成品。
优选的，所述催化剂循环使用时的补加量占原催化剂投料量的3～8％。
在本发明反应过程中，氯苯作为溶剂，其在反应容器中的添加量可根据需要适当添加。
本发明的优点和有益效果在于：提供一种6-氯烟酸的制备方法，以2-氯-5-甲基吡啶为起始原料，在醋酸钴的催化下，经氧气直接氧化制得6-氯烟酸。本方法避免了大量使用对环境污染较大的液体酸或高锰酸钾，且反应条件温和，产品质量与收率达到了较好的水平。本发明的优点还在于，使得6-氯烟酸能够安全地、成本经济地进行工业化的大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明具体实施的技术方案是：
实施例1
在1000mL烧瓶中，搅拌下加入450g氯苯，100g的2-氯-5-甲基吡啶，以及3g催化剂醋酸钴，加热体系升温至80℃，通入氧气，氧气流量控制在0.4L/min，在此条件下反应4小时。反应毕，将体系冷却至室温并过滤，干燥得119g6-氯烟酸与醋酸钴的混合物。
将所得上述混合粗品置于1000mL烧瓶中，加入600g重结晶溶剂甲醇，搅拌升温至回流，待6-氯烟酸粗品全部溶解，保温5min后，体系缓慢降温至5℃，析出白色结晶，维持此内温继续搅拌1小时后，过滤，少量冷却的甲醇洗涤滤饼一次，所得潮品于80℃下干燥4小时，得6-氯烟酸98.5g，纯度99.52％(HPLC)，收率79.7％(不计母液中残存的产物，后面略写为“不计母液”)。
回收重结晶母液，所得催化剂及残余产物不分离，直接用于下次投料。
实施例2
在1000mL烧瓶中，搅拌下加入600g氯苯，100g的2-氯-5-甲基吡啶，以及1g催化剂醋酸钴，加热体系升温至70℃，通入氧气，氧气流量控制在1.0L/min，在此条件下反应5小时。反应毕，将体系冷却至室温并过滤，烘干得107g6-氯烟酸与醋酸钴的混合物。
将所得上述混合粗品置于1000mL烧瓶中，加入550g重结晶溶剂甲醇，搅拌升温至回流，待6-氯烟酸粗品全部溶解，保温3min后，体系降温至7℃，析出白色结晶，维持此内温继续搅拌70min后滤去结晶母液，所得潮品置烘箱中于75℃下干燥5小时，得87.6g的6-氯烟酸，纯度98.24％(HPLC)，收率70.9％(不计母液)。
回收重结晶母液，所得催化剂及剩余产物用作下次投料。
实施例3
在1000mL烧瓶中，搅拌下加入400g氯苯，100g的2-氯-5-甲基吡啶，以及10g催化剂醋酸钴，加热体系升温至100℃，通入氧气，氧气流量控制在0.4L/min，在此条件下反应7小时。反应毕，将体系冷却至室温并过滤，烘干得114g6-氯烟酸与醋酸钴的混合物
将所得上述混合粗品置于1000mL烧瓶中，加入570g重结晶溶剂甲醇，搅拌升温至回流，待6-氯烟酸粗品全部溶解，保温7min后，体系降温至3℃，析出白色结晶，维持此内温继续搅拌90min后滤去结晶母液，所得潮品置烘箱中于90℃下干燥3小时，得95.2g的6-氯烟酸正品，纯度99.39％(HPLC)，收率77.1％(不计母液)。
回收重结晶母液，所得催化剂及剩余产物用作下次投料。
实施例4
在实施例1的基础上，仅改变催化剂醋酸钴投入量为5g，反应时间为8小时，所得产物纯度99.53％(HPLC)，收率79.5％(不计母液)。
实施例5
在实施例1的基础上，仅改变催化剂醋酸钴投入量为7g，氧气流量为0.8L/min，所得产物纯度99.74％(HPLC)，收率79.4％(不计母液)。
实施例6
在实施例1的基础上，仅改变催化剂醋酸钴投入量为12g，氧气流量为0.3L/min，反应时间为2小时，所得产物纯度99.31％(HPLC)，收率75.2％(不计母液)。
实施例7
在实施例1的基础上，仅改变催化剂醋酸钴投入量为15g，反应温度为60℃，所得产物纯度98.19％(HPLC)、收率65.6％(不计母液)。
实施例8
在实施例1的基础上，仅改变氧气流量控制在0.2L/min，反应温度为120℃，所得产物纯度94.66％(HPLC)，收率68.4％(不计母液)。
实施例9
在实施例1的基础上，仅改变重结晶溶剂为甲醇与乙醇的混合溶剂(混合溶剂体积比为V甲醇/V乙醇＝5/1)，其用量是所得反应粗品的8倍(重量)，所得产物纯度99.61％(HPLC)，收率77.23％(不计母液)。
实施例10
在实施例1的基础上，催化剂醋酸钴连同残留的产物一起投入下一批反应体系，催化剂每次补加原投料量的5％，重复使用至第8次，粗品以5倍量甲醇结晶，产物纯度(HPLC)99.26％，平均收率为83.22％(不计母液)。
实施例11
在实施例1的基础上，催化剂醋酸钴连同从上一料回收的产物一起投入下一批反应体系，催化剂每次补加原投料量的3％，重复使用至第9次，粗品以5倍量甲醇结晶，产物纯度(HPLC)99.18％，平均收率为82.12％(不计母液)。
实施例12
在实施例1的基础上，催化剂醋酸钴连同从上一料回收的产物一起投入下一批反应体系，催化剂每次补加原投料量的8％，重复使用至第6次，粗品以5倍量甲醇结晶，产物纯度(HPLC)99.51％，平均收率为83.14％(不计母液)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种6-氯烟酸的制备方法，其特征在于，其化学反应式如下：
具体制备方法包括如下步骤：
1)在反应容器中，以氯苯为溶剂，按照100∶1～100∶15的重量比投入2-氯-5-甲基吡啶和催化剂醋酸钴；
2)通入氧气进行氧化反应，通入的氧气流量为0.2L/min～1.0L/min，反应温度控制在60～120℃，反应时间为2～8小时；
3)反应毕，反应液冷却，过滤得6-氯烟酸粗品与催化剂的混合物；
4)所得6-氯烟酸粗品混合物经溶剂重结晶，得6-氯烟酸成品。
2.根据权利要求1所述的6-氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，回收并蒸发重结晶母液，所得催化剂及残留产物的混合物直接用于下批投料。
3.根据权利要求2所述的6-氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，按照100∶3～100∶12的重量比投入2-氯-5-甲基吡啶和催化剂醋酸钴。
4.根据权利要求3所述的6-氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，按照100∶5～100∶10的重量比投入2-氯-5-甲基吡啶和催化剂醋酸钴。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的6-氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，通入的氧气流量为0.3L/min～0.8L/min，反应温度控制在70～100℃，反应时间为4～7小时。
6.根据权利要求5所述的6-氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，反应液冷却至室温，过滤得6-氯烟酸粗品与催化剂混合物，用于重结晶。
7.根据权利要求6所述的6-氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，用于重结晶的溶剂为甲醇或甲醇与乙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的6-氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述步骤4)包括如下具体步骤：
将所得6-氯烟酸粗品混合物置于烧瓶中，加入重结晶溶剂，搅拌升温至回流，待6-氯烟酸粗品混合物全部溶解，保温3～7min，保温毕体系内温降至3～7℃，析出结晶，维持此内温继续搅拌1～1.5小时，再过滤，所得潮品于75～90℃干燥3～5小时，得6-氯烟酸成品。
9.根据权利要求8所述的6-氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述催化剂循环使用时的补加量占原催化剂投料量的3～8％。
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