CN102796042A - 一种催化氧化合成二氯喹啉酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其以间氯邻甲苯胺和甘油为原料先进行环合反应制备7-氯-8-甲基喹啉，再将7-氯-8-甲基喹啉与氯气进行氯化反应，生成3,7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用浓硝酸、硫酸和氧化催化剂将3,7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其中所述氧化催化剂为烷基磺酸、烷基硫酸或烷基苯磺酸。本发明的合成方法使用氧化催化剂大大了提高反应收率，使总收率达70%以上，并得到了较高含量的二氯喹啉酸，该工艺具有操作简便、收率高、氧化时间短和成本低等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种二氯喹啉酸的催化氧化合成方法。
背景技术
二氯喹啉酸（Quinclorac）的化学名为3,7-二氯-8-喹啉羧酸，其结构式为
据DE3108873报道，以间氯邻甲苯胺、甘油为原料，首先制得中间体7-氯-8-甲基喹啉，再在二氯苯中通氯气生成3，7-二氯-8-氯甲基喹啉，然后用浓硝酸在浓硫酸中氧化得到目的物。该工艺收率低，总收率只有58%左右，而且所得的二氯喹啉酸含量低，一般只有78%～86%。要得到98%左右的高含量的二氯喹啉酸，通常使用溶剂多次洗涤才能得到。主要原因是氧化反应收率低，产生杂质多，同时该工艺氧化时间长，一般需要时间10～15小时。
发明内容
本发明的目的是提供一种催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，以克服上述收率低、产品质量差、氧化时间长等缺点。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种催化氧化合成二氯喹啉酸的方法：以间氯邻甲苯胺和甘油为原料先进行环合反应制备7-氯-8-甲基喹啉，再将7-氯-8-甲基喹啉与氯气进行氯化反应，生成3,7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用浓硝酸、硫酸和氧化催化剂将3,7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其反应式如下：
其中所述氧化催化剂为烷基磺酸、烷基硫酸或烷基苯磺酸，所述3,7-二氯-8-氯甲基喹啉为3,7-二氯-8-一氯甲基喹啉和3,7-二氯-8-二氯甲基喹啉。
本发明中采用特定的氧化催化剂，在其他条件的配合下可以使氧化反应更充分更迅速的进行，本发明中的氧化催化剂优选为C10～16烷基磺酸、C10～16烷基硫酸或C10～16烷基苯磺酸，进一步优选为C12～16烷基磺酸、C12～16烷基硫酸或C12～16烷基苯磺酸，更优选为十二烷基苯磺酸、十二烷基磺酸或十二烷基硫酸，以十二烷基苯磺酸为最佳。氧化催化剂在反应体系中的用量维持催化量。上述硫酸优选采用浓硫酸。
本发明中二氯喹啉酸的合成包括环合、氯化和氧化三个步骤，具体反应
如下：
第一步：环合
间氯邻甲苯胺和甘油的环合反应，在硫酸水溶液中以及碘化钾的催化下进行，环合反应的温度为130℃～160℃，优选为145℃～155℃。
第二步：氯化
氯化反应在催化剂偶氮二异丁腈存在下于温度120～150℃下进行。
第三步：氧化（包括酸化）
氧化反应的具体步骤包括：先将浓硫酸缓慢加入水中，再加入3,7-二氯-8-氯甲基喹啉和氧化催化剂，最后在120℃～160℃下缓慢加入浓硝酸，加完后保温反应；浓硝酸的加入和保温反应的总时间为3～8小时，进一步为5～7小时。
在保温反应完成后，可进一步降温至100℃以下，加入水进行搅拌过滤，水洗至pH值3～5，干燥，可得到。
氧化反应中水、浓硫酸、浓硝酸与原料间氯邻甲苯胺的比例为2～8mL：12～16g：2～6mL：2～3g，优选为2～6mL：13～15g：3～5mL：2～3g。氧化反应温度优选为125℃～135℃。
本发明还公开了一种催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其直接以3,7-二氯-8-氯甲基喹啉为原料，用浓硝酸、硫酸和氧化催化剂将3,7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸。其中3,7-二氯-8-氯甲基喹啉为3,7-二氯-8-一氯甲基喹啉和/或3,7-二氯-8-二氯甲基喹啉，所述氧化催化剂为烷基磺酸、烷基硫酸或烷基苯磺酸，优选为C10～16烷基磺酸、C10～16烷基硫酸或C10～16烷基苯磺酸，以十二烷基苯磺酸为最佳。氧化催化剂在反应体系中的用量维持催化量。
上述直接以3,7-二氯-8-氯甲基喹啉为原料合成二氯喹啉酸的方法，其具体为：先将浓硫酸缓慢加入水中，再加入3,7-二氯-8-氯甲基喹啉和氧化催化剂，最后在120℃～160℃下缓慢加入浓硝酸，加完后保温反应；浓硝酸的加入和保温反应的总时间为3～8小时。其中各优选条件如上所述。
本发明中的浓硫酸是指质量分数在70%以上的硫酸溶液，优选采用98%左右（如98%、98.3%等）的浓硫酸。
本发明中的浓硝酸是指质量分数在65%左右的硝酸溶液，本发明中优选采用65～67%的硝酸溶液。
本发明的合成方法使用氧化催化剂大大了提高反应收率，使总收率达70%以上，并得到了较高含量的二氯喹啉酸，该工艺具有操作简便、收率高、氧化时间短和成本低等特 点。
具体实施方式
实施例1
在的反应瓶A中先加入125mL水，于搅拌下滴加浓硫酸（98%）560g，滴加完成后，开始加入250g3-氯-2-甲基苯胺、2g碘化钾，开始滴加185g甘油。一般3小时滴加结束，滴加温度保持在148-150℃。保温2.5小时，保温结束加水400mL，降温至40℃以下，加入石油醚（60-90℃的沸程）1000ml。开始滴加稀碱液（32%）。当PH达到9-10后，停止滴加，静止半小时后分层，上层物料过滤，滤饼用200ml石油醚洗涤，滤液合并，常压蒸馏，直至脱到无馏分出为止。蒸馏结束后，加入邻二氯苯1000ml，待下步氯化用。
在反应瓶B加入上述二氯苯喹啉的混合物，加入偶氮二异丁腈1.8g，加完后，于136℃以上开始通氯气，一般通5-6小时取样，取样分析，控制指标喹啉在0.4%以下。通氯结束，减压蒸馏，脱至无二氯苯流出为止，待下步氧化。
在反应瓶C内加水400ml，开搅拌，滴加浓硫酸1400g，然后将上述脱溶结束的氯化物放入瓶中，再加入10g十二烷基苯磺酸。升温至130℃，开始均匀滴加67%硝酸400ml，一般滴加时间为3小时左右，滴加结束后，保温2小时，保温结束，降温至100℃，加入水约2000ml左右，搅拌5分钟，过滤，水洗至pH3-5，烘干，得粗品331.8g，含量90.2%，收率70.0%。
实施例2
在的反应瓶A中先加入125mL水，于搅拌下滴加浓硫酸（98%）560g，滴加完成后，开始加入250g3-氯-2-甲基苯胺、2g碘化钾，开始滴加185g甘油。一般3小时滴加结束，滴加温度保持在148-150℃。保温2.5小时，保温结束加水400mL，降温至40℃以下，加入石油醚（60-90℃的沸程）1000ml。开始滴加稀碱液（32%）。当PH达到9-10后，停止滴加，静止半小时后分层，上层物料过滤，滤饼用200ml石油醚洗涤，滤液合并，常压蒸馏，直至脱到无馏分出为止。蒸馏结束后，加入邻二氯苯1000ml，待下步氯化用。
在反应瓶B加入上述二氯苯喹啉的混合物，加入偶氮二异丁腈1.8g，加完后，于136℃以上开始通氯气，一般通5-6小时取样，取样分析，控制指标喹啉在0.4%以下。通氯结束，减压蒸馏，脱至无二氯苯流出为止，待下步氧化。
在反应瓶C内加水400ml，开搅拌，滴加浓硫酸1350g，然后将上述脱溶结束的氯化物放入瓶中，再加入12g十二烷基苯磺酸。升温至130℃，开始均匀滴加67%硝酸395ml，一般滴加时间为4小时左右，滴加结束后，保温3小时，保温结束，降温至100℃，加入 水约1000ml左右，搅拌5分钟，过滤，水洗至PH3-5，烘干，得粗品333.1g，含量90.5%，收率70.5%。（HPLC分析）
对比例1
在的反应瓶A中先加入125mL水，于搅拌下滴加浓硫酸（98%）560g，滴加完成后，开始加入250g3-氯-2-甲基苯胺、2g碘化钾，开始滴加185g甘油。一般3小时滴加结束，滴加温度保持在148-150℃。保温2.5小时，保温结束加水400mL，降温至40℃以下，加入石油醚（60-90℃的沸程）1000ml。开始滴加稀碱液（32%）。当PH达到9-10后，停止滴加，静止半小时后分层，上层物料过滤，滤饼用200ml石油醚洗涤，滤液合并，常压蒸馏，直至脱到无馏分出为止。蒸馏结束后，加入邻二氯苯1000ml，待下步氯化用。
在反应瓶B加入上述二氯苯喹啉的混合物，加入偶氮二异丁腈1.8g，加完后，于136℃以上开始通氯气，一般通5-6小时取样，取样分析，控制指标喹啉在0.4%以下。通氯结束，减压蒸馏，脱至无二氯苯流出为止，待下步氧化。
在反应瓶C内加水400ml，开搅拌，滴加浓硫酸1350g，然后将上述脱溶结束的氯化物放入瓶中。升温至130℃，开始均匀滴加67%硝酸395ml，一般滴加时间为4小时左右，滴加结束后，保温3小时，保温结束，降温至100℃，加入水约1000ml左右，搅拌5分钟，过滤，水洗至PH3-5，烘干，得粗品320.2g，含量83.2%，收率62.3%。（HPLC分析）。
Claims (10)
1.一种催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于以间氯邻甲苯胺和甘油为原料先进行环合反应制备7-氯-8-甲基喹啉，再将7-氯-8-甲基喹啉与氯气进行氯化反应，生成3,7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用浓硝酸、硫酸和氧化催化剂将3,7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其反应式如下：
其中所述氧化催化剂为烷基磺酸、烷基硫酸或烷基苯磺酸，所述3,7-二氯-8-氯甲基喹啉为3,7-二氯-8-一氯甲基喹啉和3,7-二氯-8-二氯甲基喹啉。
2.根据权利要求1所述的催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于所述氧化催化剂为C10～16烷基磺酸、C10～16烷基硫酸或C10～16烷基苯磺酸；所述硫酸为浓硫酸。
3.根据权利要求2所述的催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于所述氧化催化剂为十二烷基苯磺酸、十二烷基磺酸或十二烷基硫酸。
4.根据权利要求1所述的催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于在氧化反应中，先将浓硫酸缓慢加入水中，再加入3,7-二氯-8-氯甲基喹啉和氧化催化剂，最后在120℃～160℃下缓慢加入浓硝酸，加完后保温反应；浓硝酸的加入和保温反应的总时间为3～8小时。
5.根据权利要求4所述的催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于氧化反应中水、浓硫酸、浓硝酸与原料间氯邻甲苯胺的比例为2～8mL：12～16g：2～6mL：2～3g；所述氧化反应温度为125℃～135℃。
6.根据权利要求4所述的催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于在氧化反应中，保温反应完成后降温至100℃以下，加入水进行搅拌过滤，水洗至pH值3～5，干燥。
7.根据权利要求1所述的催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于间氯邻甲苯胺和甘油的环合反应，在硫酸水溶液中以及碘化钾的催化下进行，环合反应的温度为130℃～160℃。
8.根据权利要求1所述的催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于氯化反应在催化剂偶氮二异丁腈存在下于温度120～150℃下进行。
9.一种催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于以3,7-二氯-8-氯甲基喹啉为原料，用浓硝酸、硫酸和氧化催化剂将3,7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸；所述3,7-二氯-8-氯甲基喹啉为3,7-二氯-8-一氯甲基喹啉和/或3,7-二氯-8-二氯甲基喹啉，所述氧化催化剂为烷基磺酸、烷基硫酸或烷基苯磺酸。
10.根据权利要求9所述的催化氧化合成二氯喹啉酸的方法，其特征在于所述氧化催化剂为C10～16烷基磺酸、C10～16烷基硫酸或C10～16烷基苯磺酸；所述硫酸为浓硫酸；在氧化反应中，先将浓硫酸缓慢加入水中，再加入3,7-二氯-8-氯甲基喹啉和氧化催化剂，最后在120℃～160℃下缓慢加入浓硝酸，加完后保温反应；浓硝酸的加入和保温反应的总时间为3～8小时。
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