CN107698503A - 一种8‑氟喹啉的制备方法和3‑碘‑8‑氟喹啉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种8‑氟喹啉的制备方法以及3‑碘‑8‑氟喹啉的制备方法，其中8‑氟喹啉的制备是采用邻氟苯胺与丙三醇进行环合反应制备得到，3‑碘‑8‑氟喹啉的制备是利用上述制备得到的8‑氟喹啉与N‑氯代丁二酰亚胺、金属碘化物进行取代反应制备得到，所述方法具备原料廉价易得，成本低，不需要使用特殊设备，各物料毒性较低，安全环保，副产物少，产率高，易实现大规模工业化生产的特点。

Description

一种8-氟喹啉的制备方法和3-碘-8-氟喹啉的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种8-氟喹啉的制备方法和3-碘-8-氟喹啉的制备方法。
背景技术
近年来，8-氟喹啉作为医药行业制备过程的中间体受到了人们的广泛关注。但现有技术中制备8-氟喹啉的产率并不高，例如，Schimler等在“NucleophilicDeoxyfluorination of Phenols via Aryl Fluorosulfonate Intermediates”一文中利用8-羟基喹啉与硫酰氟反应先制备出氟硫酸-8-喹啉酯，再与四甲基氟化铵反应制备8-氟喹啉，两步的总产率仅为20％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高产率制备8-氟喹啉的方法，以及制备3-碘-8-氟喹啉的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种8-氟喹啉的制备方法，包含如下步骤：
将硫酸溶液与邻氟苯胺进行成盐反应，得到成盐体系；所述硫酸溶液的质量浓度为70～90％，硫酸溶液中的H2SO4与邻氟苯胺的摩尔比为(1～20):1；
将所述成盐体系、丙三醇和碘化钠进行环合反应，得到8-氟喹啉。
优选的，所述邻氟苯胺与丙三醇的摩尔比为1：(0.1～10)。
优选的，所述邻氟苯胺与碘化钠的质量比为100：(0.01～10)。
优选的，所述成盐反应的温度为120～150℃,反应时间为0.5～3小时。
优选的，所述环合反应的温度为100～200℃，反应时间为5～25小时。
本发明还提供了一种3-碘-8-氟喹啉的制备方法，包含如下步骤：
(1)按照上述技术方案所述制备方法制备得到8-氟喹啉；
(2)将无水乙酸、N-氯代丁二酰亚胺和金属碘化物进行碘代反应，得到N-碘代丁二酰亚胺；
(3)将所述8-氟喹啉和N-碘代丁二酰亚胺进行取代反应，得到3-碘-8-氟喹啉；
所述步骤(1)和步骤(2)无先后顺序的限定。
优选的，无水乙酸、N-氯代丁二酰亚胺与金属碘化物的摩尔比为(5～15)：1：(0.2～2)。
优选的，所述碘代反应的反应温度为0～50℃，反应时间为0.5～4小时。
优选的，所述8-氟喹啉与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(0.1～10)。
优选的，所述取代反应的反应温度为20～120℃，反应时间为12～72小时。
本发明提供了一种8-氟喹啉的制备方法，包含如下步骤：将硫酸溶液与邻氟苯胺进行成盐反应，得到成盐体系；所述硫酸溶液的质量浓度为70～90％，硫酸溶液中的H2SO4与邻氟苯胺的摩尔比为(1～20):1；将所述成盐体系、丙三醇和碘化钠进行环合反应，得到8-氟喹啉。本发明以邻氟苯胺与丙三醇为反应原料，先将硫酸与邻氟苯胺混合时发生成盐反应，再将成盐体系与丙三醇、碘化钠混合，此时未发生成盐反应的硫酸使丙三醇脱水，使碘化钠氧化生成碘单质，同时生成的碘单质作为氧化剂参与到硫酸邻氟苯胺盐与脱水后的丙三醇的环合反应中。本发明通过控制反应原料的混料顺序，减少了副产物的发生，使产率提高。由实施例结果可知，本发明提供8-氟喹啉的制备方法的收率均高于80％。此外，所述制备方法原料廉价易得，成本低，不会产生难以处理的废料，安全环保。
同时，本申请还提供了一种3-碘-8-氟喹啉的方法，所述方法按照上述方法先制备8-氟喹啉，然后以8-氟喹啉为原料与N-氯代丁二酰亚胺、金属碘化物进行取代反应。本发明通过控制反应原料的加入顺序和反应条件，使8-氟喹啉产率也得到了提高。根据实施例结果可知，本发明提供3-碘-8-氟喹啉的制备方法的收率均高于67％。此外，本发明提供的3-碘-8-氟喹啉制备方法，原料价格低廉，使成本大幅降低。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的8-氟喹啉的气相色谱谱图；
图2为本发明实施例2制备的8-氟喹啉的气相色谱谱图；
图3为本发明实施例4制备的3-碘-8-氟喹啉的气相色谱谱图；
图4为本发明实施例5制备的3-碘-8-氟喹啉的气相色谱谱图；
图5为本发明实施例5制备的3-碘-8-氟喹啉的核磁共振氢谱谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种8-氟喹啉的制备方法，包含如下步骤：
将硫酸溶液与邻氟苯胺进行成盐反应，得到成盐体系；所述硫酸溶液的质量浓度为70～90％，硫酸溶液中的H2SO4与邻氟苯胺的摩尔比为(1～20):1；
将所述成盐体系、丙三醇和碘化钠进行环合反应，得到8-氟喹啉。
在本发明中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员所熟知的市售产品。
本发明将硫酸溶液与邻氟苯胺进行成盐反应，得到成盐体系。在本发明中，所述硫酸溶液的质量浓度为70～90％，优选为73％～87％，更优选为75％～85％；所述硫酸溶液中的H2SO4与邻氟苯胺的摩尔比为(1～20):1，优选为(2～10)：1，更优选为(5～15)：1。
在本发明中，所述成盐反应的温度优选为120～150℃，更优选为125～145℃，最优选为130～140℃；所述成盐反应的时间优选为0.5～3.0小时，更优选为1～2.5小时，最优选为1.5～2.0小时。
在本发明中，所述硫酸溶液与邻氟苯胺混合过程优选为将邻氟苯胺滴加至硫酸溶液中。本发明对所述滴加的温度和速度没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加温度和速度即可。
在本发明中，所述成盐体系中除了包括成盐反应生成的硫酸邻氟苯胺盐之外还包括过量的硫酸。
得到成盐体系后，本发明将上述成盐体系、丙三醇和碘化钠进行环合反应，得到8-氟喹啉。在本发明中，所述邻氟苯胺与丙三醇的摩尔比优选为1：(0.1～10)，更优选为1：(0.5～1.5)，最优选为1：(0.8～1.2)。
在本发明中，所述邻氟苯胺与碘化钠的质量比优选为100：(0.01～10)，更优选为100：(0.5～5)，最优选为100：(1～3)。
在本发明中，所述环合反应的温度优选为100～200℃，更优选为120～150℃，最优选为130～140℃；在本发明中，所述环合反应的时间优选为5～25小时，更优选为10～20小时，最优选为12～18小时。
在本发明中，所述成盐体系、丙三醇和碘化钠混合进行环合反应的过程优选为将丙三醇和碘化钠的混合液滴加至成盐体系中。在本发明中，所述滴加温度优选为成盐反应的反应温度。本发明对于所述滴加的速度没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速度即可。
在本发明中，所述环合反应完成后，本发明优选对环合反应得到的产物体系进行提纯处理，所述提纯处理优选包含顺次进行的pH值调节、萃取和减压蒸馏。
本发明优选对产物体系进行冷却降温，使得产物体系降温至室温，然后再对冷却后的产物体系进行提纯处理；所述冷却降温优选为自然冷却降温。
本发明优选将产物体系的pH值调节为碱性；所述pH值调节用试剂优选为氨水、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐中的一种或几种。本发明对所述pH值调节用试剂的浓度没有任何的特殊要求，可以为任意浓度的pH值调节用试剂。
所述pH值调节后，本发明优选对产物体系进行萃取，得到油层物质。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为甲苯。
萃取得到油层物质后，本发明优选对该物质进行减压蒸馏，得到纯净的8-氟喹啉。在本发明中，所述减压蒸馏的压力优选为≤100mm Hg，更优选为≤50mm Hg，最优选为≤10mm Hg。
本发明还提供了一种3-碘-8-氟喹啉的制备方法，包含如下步骤：
(1)按照上述技术方案所述制备方法制备得到8-氟喹啉；
(2)将无水乙酸、N-氯代丁二酰亚胺和金属碘化物进行碘代反应，得到N-碘代丁二酰亚胺；
(3)将所述8-氟喹啉和N-碘代丁二酰亚胺进行取代反应，得到3-碘-8-氟喹啉；
所述步骤(1)和步骤(2)无先后顺序的限定。
在本发明中，制备8-氟喹啉的方法如上文技术方案所述，在此不再进行赘述。
本发明将无水乙酸、N-氯代丁二酰亚胺和金属碘化物进行碘代反应，得到N-碘代丁二酰亚胺。在本发明中，所述金属碘化物优选为碱金属碘化物或碱土金属碘化物，更优选为碱金属碘化物，可以具体为碘化钠或碘化钾。在本发明中，所述碘代反应的反应温度优选为0～50℃，更优选为15～40℃，最优选为25～30℃；所述碘代反应的反应时间优选为0.5～4小时，更优选为0.8～2小时，最优选为1～1.5小时。
在本发明中，所述无水乙酸、N-氯代丁二酰亚胺与金属碘化物的摩尔比优选为(5～15)：1：(0.2～2)，更优选为(7～12)：1：(0.5～1.5)，最优选为(8～10)：1：(0.8～1.2)。
在本发明中，无水乙酸、N-氯代丁二酰亚胺和金属碘化物的混合过程优选为将金属碘化物分批加入到无水乙酸和N-氯代丁二酰亚胺的混合物中。所述金属碘化物加入的批次优选为3～10次，更优选为5～8次，最优选为6～7次。本发明对所述金属碘化物每批次的加入量没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的、能够避免由于金属碘化物的加入导致的冲温问题即可。
本发明优选对包含无水乙酸、N-氯代丁二酰亚胺和金属碘化物的混合物进行搅拌处理，使得各原料混合的更加均匀，进行碘代反应；所述搅拌的时间优选为0.5～6小时，更优选为2～5小时，最优选为3～4小时；所述搅拌温度优选为20～40℃，更优选为25～30℃。本发明对所述搅拌的速率没有特殊要求，能够搅拌均匀即可。
本发明对制备8-氟喹啉和N-碘代丁二酰亚胺的顺序没有特殊要求，可以按照任意顺序制备两种物质。
得到8-氟喹啉和N-碘代丁二酰亚胺后，本发明将所述8-氟喹啉和N-碘代丁二酰亚胺进行取代反应，得到3-碘-8-氟喹啉。在本发明中，所述8-氟喹啉与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比优选为1：(0.1～10)，更优选为1：(0.5～5)，最优选为1：(1～3)。
在本发明中，所述取代反应的反应温度优选为20～120℃，更优选为50～100℃，最优选为70～90℃；所述取代反应的反应时间优选为12～72小时，更优选为18～48小时，最优选为24～36小时。
在本发明中，所述取代反应完成后，本发明优选对反应体系进行淬灭。在本发明中，所述淬灭的淬灭剂优选为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠。本发明对所述淬灭剂的使用量没有任何的特殊要求，能够实现淬灭目的即可。
在本发明中，取代反应完成后，本发明优选对产物体系顺次进行冷却降温，过滤，洗涤，干燥，得到纯净3-碘-8-氟喹啉。所述冷却降温优选为自然冷却降温，降温至室温即可；所述过滤采用本领域技术人员熟知的过滤方式即可；所述洗涤优选为蒸馏水洗涤；所述干燥优选为真空干燥，所述真空度优选为本领域技术人员熟知的且能够实现干燥目的真空度即可。
下面结合实施例对本发明提供的8-氟喹啉的制备方法以及3-碘-8-氟喹啉的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
8-氟喹啉的制备
向1L反应瓶中加入80％硫酸(662g)，滴加邻氟苯胺(133g，1.2mol)，滴加完毕后升温至140℃搅拌1小时。控制反应温度140℃，滴加由丙三醇(115g，1.25mol)和碘化钠(2g)配成的溶液，滴加完毕后于140℃搅拌反应12小时。将反应液降温至室温，缓慢加至冰水中稀释，再滴加氨水调节pH值至8～9。用甲苯萃取，将分出的油层浓缩出甲苯，再于高真空下进行减压蒸馏，得到8-氟喹啉(161g)，产率91％，气相色谱含量为98.3％。
实施例2
8-氟喹啉的制备
向1L反应瓶中加入85％硫酸(623g)，滴加邻氟苯胺(133g，1.2mol)，滴加完毕后升温至130℃搅拌2小时。控制反应温度130℃，滴加由丙三醇(121g，1.3mol)和碘化钾(3g)配成的溶液，滴加完毕后于130℃搅拌反应18小时。将反应液降温至室温，缓慢加至冰水中稀释，再滴加氢氧化钠水溶液调节pH值至8～9。用甲基叔丁基醚萃取，将分出的油层浓缩出甲基叔丁基醚，再于高真空下通过填料精馏塔进行减压精馏，得到高纯度8-氟喹啉(146g)，产率83％，气相色谱含量为99.7％。
实施例3
8-氟喹啉的制备
向1L反应瓶中加入85％硫酸(922g)，滴加邻氟苯胺(133g，1.2mol)，滴加完毕后升温至135℃搅拌1.5小时。控制反应温度135℃，滴加由丙三醇(106g，1.15mol)和碘化钠(5g)配成的溶液，滴加完毕后于150℃搅拌反应8小时。将反应液降温至室温，缓慢加至冰水中稀释，再滴加氨水调节pH值至8～9。用甲苯萃取，将分出的油层浓缩出甲苯，再于高真空下进行减压蒸馏，得到8-氟喹啉(159g)，产率90％，气相色谱含量>98.0％。
实施例4
3-碘-8-氟喹啉的制备
向3L反应瓶中加入无水乙酸(1128g)和N-氯代丁二酰亚胺(320g，2.4mol)，分批加入碘化钠(359g，2.4mol)，加完后于30℃搅拌1小时。加入8-氟喹啉(141g，0.96mol)(实施例1制备得到的8-氟喹啉)，升温至75℃搅拌反应24小时。滴加亚硫酸钠水溶液淬灭反应，降温至室温后过滤，将得到的固体用水洗涤后，真空干燥，得到3-碘-8-氟喹啉(197g)，产率75％，气相色谱含量>99.7％。
实施例5
3-碘-8-氟喹啉的制备
向3L反应瓶中加入无水乙酸(1128g)和N-氯代丁二酰亚胺(256g，1.92mol)，分批加入碘化钾(319g，1.92mol)，加完后于30℃搅拌1小时。加入8-氟喹啉(141g，0.96mol)(实施例2制备得到的8-氟喹啉)，升温至85℃搅拌反应36小时。滴加亚硫酸钠水溶液淬灭反应，降温至室温后过滤，将得到的固体用水洗涤后，真空干燥，得到3-碘-8-氟喹啉(198g)，产率76％，气相色谱含量>99.8％。
实施例6
3-碘-8-氟喹啉的制备
向3L反应瓶中加入无水乙酸(1128g)和N-氯代丁二酰亚胺(200g，1.50mol)，分批加入碘化钾(249g，1.50mol)，加完后于40℃搅拌2小时。加入8-氟喹啉(141g，0.96mol)(实施例3制备得到的8-氟喹啉)，升温至90℃搅拌反应20小时。滴加亚硫酸钠水溶液淬灭反应，降温至室温后过滤，将得到的固体用水洗涤后，真空干燥，得到3-碘-8-氟喹啉(199g)，产率76％，气相色谱含量>98.0％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种8-氟喹啉的制备方法以及3-碘-8-氟喹啉的制备方法。其中8-氟喹啉的制备是以邻氟苯胺与丙三醇为反应原料，先将硫酸与邻氟苯胺混合时发生成盐反应，再将成盐体系与丙三醇、碘化钠混合，此时未发生成盐反应的硫酸使丙三醇脱水，使碘化钠氧化生成碘单质，同时生成的碘单质作为氧化剂参与到硫酸邻氟苯胺盐与脱水后的丙三醇的环合反应中。通过控制反应原料的混料顺序，减少了副产物的发生，使提纯更容易，产率提高。由实施例结果可知，利用本发明所述的制备方法可以得到收率≥80％的8-氟喹啉。且所述制备方法原料廉价易得，成本低，不会产生难以处理的废料，安全环保。
3-碘-8-氟喹啉的制备是利用上述方法制备得到的8-氟喹啉与N-氯代丁二酰亚胺、金属碘化物进行取代反应。原料价格低廉，使成本大幅降低。通过控制反应原料的加入顺序和反应条件，使产率也得到了提高。根据实施例结果可知，利用本发明的制备方法可以得到收率≥75％的3-碘-8-氟喹啉。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种8-氟喹啉的制备方法，包含如下步骤：
将硫酸溶液与邻氟苯胺进行成盐反应，得到成盐体系；所述硫酸溶液的质量浓度为70～90％，硫酸溶液中的H2SO4与邻氟苯胺的摩尔比为(1～20):1；
将所述成盐体系、丙三醇和碘化钠进行环合反应，得到8-氟喹啉。
2.如权利要求1所述的8-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述邻氟苯胺与丙三醇的摩尔比为1：(0.1～10)。
3.如权利要求1所述的8-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述邻氟苯胺与碘化钠的质量比为100：(0.01～10)。
4.如权利要求1～3任一项所述的8-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述成盐反应的温度为120～150℃，成盐反应的时间为0.5～3小时。
5.如权利要求1～3任一项所述的8-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述环合反应的温度为100～200℃，环合反应的时间为5～25小时。
6.一种3-碘-8-氟喹啉的制备方法，包含如下步骤：
(1)按照权利要求1～5任意一项所述制备方法制备得到8-氟喹啉；
(2)将无水乙酸、N-氯代丁二酰亚胺和金属碘化物进行碘代反应，得到N-碘代丁二酰亚胺；
(3)将所述8-氟喹啉和N-碘代丁二酰亚胺进行取代反应，得到3-碘-8-氟喹啉；
所述步骤(1)和步骤(2)无时间先后顺序的限定。
7.如权利要求6所述的3-碘-8-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述无水乙酸、N-氯代丁二酰亚胺与金属碘化物的摩尔比为(5～15)：1：(0.2～2)。
8.如权利要求6或7所述的3-碘-8-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述碘代反应的反应温度为0～50℃，碘代反应的时间为0.5～4小时。
9.如权利要求6所述的3-碘-8-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述8-氟喹啉与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(0.1～10)。
10.如权利要求6或9所述的3-碘-8-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述取代反应的反应温度为20～120℃，取代反应的时间为12～72小时。
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