CN107033044B - 一种对三氟甲硫基苯酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种对三氟甲硫基苯酚的制备方法，将对氰硫基苯酚与溶剂混合，加入硫化物或其水溶液，与三氟溴甲烷反应得到对三氟甲硫基苯酚；本发明所述的制备方法是一条全新的合成路线，各步反应条件温和、工艺简洁，各步反应均为常规操作，有效的避免了重氮化过程的苛刻的反应条件。

Description

一种对三氟甲硫基苯酚的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种抗球虫药物妥曲珠利的中间体的制备方法，更具体涉及一种制备对三氟甲硫基苯酚的方法。
背景技术
在饲养的家畜和家禽的过程中，家畜和家禽很容易受到球虫感染而引发一系列疾病，从而影响到养殖业的产量和质量，近年来全球畜牧业对寄生虫感染引起的疾病及其治疗的投入较以前大量提高，抗寄生虫的兽药也广泛应用于畜牧业，喹啉类抗球虫药是一种重要的兽药原料药。由于在其分子结构中主要有喹啉环，而妥曲珠利作为其中的佼佼者，药效最佳，并且不会产生抗药性。
目前国内市场上，妥曲珠利已经实现了国产化，但是限于工艺条件和原料价格，产品售价较为昂贵，因此改善工艺，研究新方法成为该类兽药工作者的研究热点。而对三氟甲硫基苯酚作为妥曲珠利的关键中间体，其质量和价格直接影响到最终产品的品质和售价。
对三氟甲硫基苯酚目前主要有两种方法：一，采用对氯硝基苯作为原料，经过取代、氯化、换氟、重氮化、水解等步骤得到产品，该方法目前工艺比较成熟，但是由于路线过程，且换氟过程有一定的危险性，使得产品的质量容易受到影响，不太稳定；二，采用对巯基苯酚作为原料，直接与三氟溴甲烷反应得到产品，该方法需要使用一定的压力反应器，且对巯基苯酚市场价格较为昂贵，使得最终产品的售价较高。
意大利专利(公开号1320189)披露了一种通过水合肼还原丁酰基的方法，得到相应的中间体，但是这种方法反应条件要求高温，达到190℃，能耗非常大，条件苛刻，后处理比较复杂，收率和产品纯度都不理想，因此不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种设备简单、反应条件避免高温高压、便于操作并无损环境的抗球虫药物妥曲珠利中间体对三氟甲硫基苯酚的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线，实现本发明的技术方案如下：
一种对三氟甲硫基苯酚的制备方法，将对氰硫基苯酚与溶剂混合，加入硫化物或其水溶液，与三氟溴甲烷反应得到对三氟甲硫基苯酚，其反应过程为：
一种更为具体的方式，本发明所述的反应步骤是将原料与溶剂混合，加入硫化物或其水溶液，通入三氟溴甲烷室温搅拌反应得到对三氟甲硫基苯酚。
为了实现反应快、产物品质好的目的，本发明优选加入硫化物的水溶液。
本发明所述的硫化物可以为任意可溶性硫化物，如硫化钠、硫化铵等，从节约成本、环境保护和操作便捷等方面考虑，优选硫化钠。
作为一种优选方案，本发明所述硫化物或其水溶液的加入量，其中硫化物的摩尔量为对氰硫基苯酚的2.5-3.5倍，优选3.0-3.3倍。
作为一种优选方案，本发明所述溶剂可以是有机化学领域常用溶剂，优选醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇等。
作为一种优选方案，本发明所述溶剂的投料量是原料重量的至少5倍，优选10-20倍，在优选范围内，反应速度快，且可以避免溶剂过多造成的浪费；更优选14-20倍。
作为一种优选方案，本发明所述三氟溴甲烷的通入量是原料重量的0.9-1.2倍，优选0.98-1.09倍，更优选1.04-1.09倍；在此范围内可减少对原料的浪费。
作为一种优选方案，本发明所述反应时间为10-20小时，优选15-20小时，反应是在搅拌下进行。
作为一种优选方案，本发明反应步骤是将原料与溶剂混合，加入硫化物的水溶液，搅拌均匀后通入三氟溴甲烷，控制通入速度，使通入的气体溶解在混合物中无溢出，通入完毕后室温搅拌反应得到对三氟甲硫基苯酚。
所述的溶剂及其加入量、硫化物及其加入量、三氟溴甲烷加入量和反应时间如上所述。
作为一种优选方案，本发明反应后，除去不溶物，经常压浓缩除去溶剂，剩余物经过蒸馏，馏出液冷却后析出结晶，即得到产物对三氟甲硫基苯酚。
作为一种优选的具体的方案，一种对三氟甲硫基苯酚的制备方法，以式(I)表示的对三氟甲硫基苯酚按照如下步骤获得：
对三氟甲硫基苯酚的制备：
向反应器中加入对氰硫基苯酚1倍，溶剂甲醇10-20倍(重量比),50％的硫化钠水溶液，其中含有硫化钠为对氰硫基苯酚的1.54-1.71倍(重量比)，搅拌均匀后通入三氟溴甲烷气体，控制通入速度，使通入的气体溶解在混合物中无溢出，通入的三氟溴甲烷为对氰硫基苯酚的0.98-1.09倍(重量比)，通入完毕后保持室温搅拌反应10-20小时，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液经过常压浓缩除去溶剂，剩余物经过水蒸气蒸馏，馏出液冷却后析出结晶，得到产物对三氟甲硫基苯酚(Ⅰ)。
本发明的优点：
1.采用了新的工艺方法，缩短了反应路线，总收率有较大程度的提高，最终产品品质能稳定在一个较好的水准；
2.所有原料均为市售，且价格合适，对最终产品的售价和市场定位有较好的支持；
3.本发明各步反应条件温和、工艺简洁，各步反应均为常规操作，有效的避免了重氮化过程的苛刻的反应条件。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的，本发明的反应路线为：
实施例1
向反应器中加入对氰硫基苯酚(151g，1.0mol)，溶剂甲醇(3000g),50％的硫化钠水溶液(514g，含硫化钠3.3mol)，搅拌均匀后通入三氟溴甲烷气体(164g)，控制通入速度，使通入的气体溶解在混合物中无溢出，通入完毕后保持室温搅拌反应20小时，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液经过常压浓缩除去溶剂，剩余物经过水蒸气蒸馏，馏出液冷却后析出结晶，过滤收集，经真空干燥后，得到产物对三氟甲硫基苯酚(Ⅰ)176.5g，收率约91.0％。
熔点为56-58℃。1H-NMR(CDCl3):δ5.11(s，1H),6.83-6.89(m，2H),7.51-7.55(m，2H)。MS(EI),m/z 195(M+H).
实施例2
向反应器中加入对氰硫基苯酚(151g，1.0mol)，溶剂甲醇(1550g),50％的硫化钠水溶液(468g，含硫化钠3.0mol)，搅拌均匀后通入三氟溴甲烷气体(149g)，控制通入速度，使通入的气体溶解在混合物中无溢出，通入完毕后保持室温搅拌反应10小时，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液经过常压浓缩除去溶剂，剩余物经过水蒸气蒸馏，馏出液冷却后析出结晶，过滤收集，经真空干燥后，得到产物对三氟甲硫基苯酚(Ⅰ)146.2g，收率约75.4％。
熔点为56-58℃。1H-NMR(CDCl3):δ5.11(s，1H),6.83-6.89(m，2H),7.51-7.55(m，2H)。MS(EI),m/z 195(M+H).
实施例3
向反应器中加入对氰硫基苯酚(151g，1.0mol)，溶剂甲醇(2250g),50％的硫化钠水溶液(491.4g，含硫化钠3.15mol)，搅拌均匀后通入三氟溴甲烷气体(156.5g)，控制通入速度，使通入的气体溶解在混合物中无溢出，通入完毕后保持室温搅拌反应15小时，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液经过常压浓缩除去溶剂，剩余物经过水蒸气蒸馏，馏出液冷却后析出结晶，过滤收集，经真空干燥后，得到产物对三氟甲硫基苯酚(Ⅰ)161.8g，收率约83.4％。
熔点为56-58℃。1H-NMR(CDCl3):δ5.11(s，1H),6.83-6.89(m，2H),7.51-7.55(m，2H)。MS(EI),m/z 195(M+H).
实施例4
向反应器中加入对氰硫基苯酚(151g，1.0mol)，溶剂甲醇(2000g),50％的硫化钠水溶液(483.6g，含硫化钠3.1mol)，搅拌均匀后通入三氟溴甲烷气体(153.5g)，控制通入速度，使通入的气体溶解在混合物中无溢出，通入完毕后保持室温搅拌反应12小时，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液经过常压浓缩除去溶剂，剩余物经过水蒸气蒸馏，馏出液冷却后析出结晶，过滤收集，经真空干燥后，得到产物对三氟甲硫基苯酚(Ⅰ)150.2g，收率约77.4％。
熔点为56-58℃。1H-NMR(CDCl3):δ5.11(s，1H),6.83-6.89(m，2H),7.51-7.55(m，2H)。MS(EI),m/z 195(M+H).
实施例5
向反应器中加入对氰硫基苯酚(151g，1.0mol)，溶剂甲醇(2500g),50％的硫化钠水溶液(499.2g，含硫化钠3.2mol)，搅拌均匀后通入三氟溴甲烷气体(158g)，控制通入速度，使通入的气体溶解在混合物中无溢出，通入完毕后保持室温搅拌反应18小时，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液经过常压浓缩除去溶剂，剩余物经过水蒸气蒸馏，馏出液冷却后析出结晶，过滤收集，经真空干燥后，得到产物对三氟甲硫基苯酚(Ⅰ)165.5g，收率约85.3％。
熔点为56-58℃。1H-NMR(CDCl3):δ5.11(s，1H),6.83-6.89(m，2H),7.51-7.55(m，2H)。MS(EI),m/z 195(M+H).
实施例6
向反应器中加入对氰硫基苯酚(151g，1.0mol)，溶剂甲醇(2800g),50％的硫化钠水溶液(480g，含硫化钠3.08mol)，搅拌均匀后通入三氟溴甲烷气体(160g)，控制通入速度，使通入的气体溶解在混合物中无溢出，通入完毕后保持室温搅拌反应16小时，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液经过常压浓缩除去溶剂，剩余物经过水蒸气蒸馏，馏出液冷却后析出结晶，过滤收集，经真空干燥后，得到产物对三氟甲硫基苯酚(Ⅰ)159.4g，收率约82.2％。
熔点为56-58℃。1H-NMR(CDCl3):δ5.11(s，1H),6.83-6.89(m，2H),7.51-7.55(m，2H)。MS(EI),m/z 195(M+H).
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。

Claims (15)

1.一种对三氟甲硫基苯酚的制备方法，其特征在于：将对氰硫基苯酚与溶剂混合，加入硫化物或其水溶液，与三氟溴甲烷反应得到对三氟甲硫基苯酚，所述硫化物为硫化钠或硫化铵；其反应过程为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：加入硫化物的水溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述硫化物或其水溶液的加入量，其中硫化物的摩尔量为对氰硫基苯酚的2.5-3.5倍。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述硫化物或其水溶液的加入量，其中硫化物的摩尔量为对氰硫基苯酚的3.0-3.3倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂是醇类溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述溶剂是甲醇、乙醇或丙醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂的投料量是对氰硫基苯酚重量的至少5倍。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于：所述溶剂的投料量是对氰硫基苯酚重量的10-20倍。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于：所述溶剂的投料量是对氰硫基苯酚重量的14-20倍。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述三氟溴甲烷的量是对氰硫基苯酚重量的0.9-1.2倍。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述三氟溴甲烷的量是对氰硫基苯酚重量的0.98-1.09倍。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应时间为10-20小时。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述反应时间为15-20小时，反应是在搅拌下进行。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应步骤是将原料与溶剂混合，加入硫化物的水溶液，搅拌均匀后通入三氟溴甲烷，控制通入速度，使通入的气体溶解在混合物中无溢出，通入完毕后室温搅拌反应得到对三氟甲硫基苯酚。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应后，除去不溶物，经常压浓缩除去溶剂，剩余物经过蒸馏，馏出液冷却后析出结晶，即得到产物对三氟甲硫基苯酚。
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