CN108863933A - 合成卡马西平的方法 - Google Patents

合成卡马西平的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108863933A
CN108863933A CN201810660041.1A CN201810660041A CN108863933A CN 108863933 A CN108863933 A CN 108863933A CN 201810660041 A CN201810660041 A CN 201810660041A CN 108863933 A CN108863933 A CN 108863933A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbamazepine
chlorobenzene
added
triphosgene
bromide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810660041.1A
Other languages
English (en)
Inventor
陈梦琦
侯珂兰
张添程
蒋锋
周健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU PENGYAO PHARMACEUTICAL Inc
Original Assignee
JIANGSU PENGYAO PHARMACEUTICAL Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU PENGYAO PHARMACEUTICAL Inc filed Critical JIANGSU PENGYAO PHARMACEUTICAL Inc
Priority to CN201810660041.1A priority Critical patent/CN108863933A/zh
Publication of CN108863933A publication Critical patent/CN108863933A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了合成卡马西平的方法，以亚氨基二苄为原料和氯苯为原料，通入三光气得酰氯化物，经溴素溴化后得溴化物，再经氨水氨化得卡马西平粗品，最后通过乙醇精制得卡马西平成品。本发明中的酰氯化、溴化、氨化均采用氯苯为反应溶剂，减少其他溶剂的消耗；酰氯化反应中以三光气代替光气解决过程中的安全环保问题；所得酰氯化物不分离，直接溴化脱氢和氨化反应，降低操作成本；合成工艺各步收率都在93%以上，提高了生产效率并降低了生产成本；合成工艺采用自行设计的新型密闭设备使氯苯和乙醇的消耗降低，适合工业生产。

Description

合成卡马西平的方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种合成卡马西平的方法。
背景技术
卡马西平主要用于治疗癫痫，也常用于治疗外周神经痛、狂躁抑郁和心率失常等疾病，在临床上一般用作治疗癫痫的首选药物。其治疗癫痫机制尚不清楚，可能与其能够增加钠通道灭活效能，限制突触后神经元和阻断突触前Na+通道，从而限制突触前、后的神经元动作电位的发放，阻断兴奋性神经递质的释放，使神经细胞兴奋性降低，达到抗癫痫的作用有关；而抗外周神经痛的作用机制可能与Ca2+通道调节有关。现有技术卡马西平的化学合成方法，是从亚氨基二苄—通光气（酰氯化）—溴化—环合—通光—氨化，得卡马西平，该类合成方法不仅步骤多，工艺复杂，副作用大；并且成本较高，污染严重。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种合成卡马西平的方法。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明具体是这样来完成的：合成卡马西平的方法，以亚氨基二苄为原料和氯苯为原料，通入三光气得酰氯化物，经溴素溴化后得溴化物，再经氨水氨化得卡马西平粗品，最后通过乙醇精制得卡马西平成品。
具体地，本发明包括以下步骤：
（1）在容器中加入亚氨基二苄和氯苯，升温至110~115℃，回流通三光气，反应5~6h，得结晶酰氯化物，所述亚氨基二苄、氯苯、三光气的质量比为2:1:1.5；
（2）将酰氯化物和氯苯加入另一容器中，在80~90℃下向容器中滴加溴素，升温至回流，氮气保护反应6~7小时，在冰甲醇中结晶，得溴化物；
（3）将溴化物、氯苯和氨水加入反应装置，升温至65~70℃，反应4~5小时，得到卡马西平粗品，溴化物、氯苯和氨水三者质量比为1:8:1.6；
（4）将卡马西平粗品加入乙醇中在不高于50℃下加热使之完全溶解，加入卡马西平粗品质量1~2%的活性炭脱色，过滤，冷却至10℃，析晶，得卡马西平成品。
有益效果：本发明与传统技术相比，存在以下优点：
（1）本发明中的酰氯化、溴化、氨化均采用氯苯为反应溶剂，减少其他溶剂的消耗；
（2）本发明酰氯化反应中以三光气代替光气解决过程中的安全环保问题；
（3）本发明所得酰氯化物不分离，直接溴化脱氢和氨化反应，降低操作成本；
（4）本发明中合成工艺各步收率都在93%以上，提高了生产效率并降低了生产成本；
（5）本发明合成工艺采用自行设计的新型密闭设备使氯苯和乙醇的消耗降低，适合工业生产。
附图说明
图1为本发明的反应结构式。
具体实施方式
实施例1：
在容器中加入亚氨基二苄和氯苯，升温至110℃，回流通三光气，反应5h，得结晶酰氯化物，所述亚氨基二苄、氯苯、三光气的质量比为2:1:1.5；将酰氯化物和氯苯加入另一容器中，在80℃下向容器中滴加溴素，升温至回流，氮气保护反应6小时，在冰甲醇中结晶，得溴化物；将溴化物、氯苯和氨水加入反应装置，升温至65℃，反应4小时，得到卡马西平粗品，溴化物、氯苯和氨水三者质量比为1:8:1.6；将卡马西平粗品加入乙醇中在不高于50℃下加热使之完全溶解，加入卡马西平粗品质量1%的活性炭脱色，过滤，冷却至10℃，析晶，得卡马西平成品。
实施例2：
在容器中加入亚氨基二苄和氯苯，升温至115℃，回流通三光气，反应6h，得结晶酰氯化物，所述亚氨基二苄、氯苯、三光气的质量比为2:1:1.5；将酰氯化物和氯苯加入另一容器中，在90℃下向容器中滴加溴素，升温至回流，氮气保护反应7小时，在冰甲醇中结晶，得溴化物；将溴化物、氯苯和氨水加入反应装置，升温至70℃，反应5小时，得到卡马西平粗品，溴化物、氯苯和氨水三者质量比为1:8:1.6；将卡马西平粗品加入乙醇中在不高于50℃下加热使之完全溶解，加入卡马西平粗品质量2%的活性炭脱色，过滤，冷却至10℃，析晶，得卡马西平成品。
实施例3：
在容器中加入亚氨基二苄和氯苯，升温至112℃，回流通三光气，反应5.5h，得结晶酰氯化物，所述亚氨基二苄、氯苯、三光气的质量比为2:1:1.5；将酰氯化物和氯苯加入另一容器中，在85℃下向容器中滴加溴素，升温至回流，氮气保护反应6.5小时，在冰甲醇中结晶，得溴化物；将溴化物、氯苯和氨水加入反应装置，升温至68℃，反应4~5小时，得到卡马西平粗品，溴化物、氯苯和氨水三者质量比为1:8:1.6；将卡马西平粗品加入乙醇中在不高于50℃下加热使之完全溶解，加入卡马西平粗品质量1.5%的活性炭脱色，过滤，冷却至10℃，析晶，得卡马西平成品。

Claims (2)

1.合成卡马西平的方法，其特征在于，以亚氨基二苄为原料和氯苯为原料，通入三光气得酰氯化物，经溴素溴化后得溴化物，再经氨水氨化得卡马西平粗品，最后通过乙醇精制得卡马西平成品。
2.根据权利要求1所述合成卡马西平的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在容器中加入亚氨基二苄和氯苯，升温至110~115℃，回流通三光气，反应5~6h，得结晶酰氯化物，所述亚氨基二苄、氯苯、三光气的质量比为2:1:1.5；
（2）将酰氯化物和氯苯加入另一容器中，在80~90℃下向容器中滴加溴素，升温至回流，氮气保护反应6~7小时，在冰甲醇中结晶，得溴化物；
（3）将溴化物、氯苯和氨水加入反应装置，升温至65~70℃，反应4~5小时，得到卡马西平粗品，溴化物、氯苯和氨水三者质量比为1:8:1.6；
（4）将卡马西平粗品加入乙醇中在不高于50℃下加热使之完全溶解，加入卡马西平粗品质量1~2%的活性炭脱色，过滤，冷却至10℃，析晶，得卡马西平成品。
CN201810660041.1A 2018-06-25 2018-06-25 合成卡马西平的方法 Pending CN108863933A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810660041.1A CN108863933A (zh) 2018-06-25 2018-06-25 合成卡马西平的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810660041.1A CN108863933A (zh) 2018-06-25 2018-06-25 合成卡马西平的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108863933A true CN108863933A (zh) 2018-11-23

Family

ID=64294466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810660041.1A Pending CN108863933A (zh) 2018-06-25 2018-06-25 合成卡马西平的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108863933A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112961108A (zh) * 2021-02-25 2021-06-15 国药集团化学试剂有限公司 卡马西平的清洁高效制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185443A (en) * 1990-07-05 1993-02-09 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Method for preparing 5-carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepine
CN1616433A (zh) * 2004-09-20 2005-05-18 俞锋 一种卡马西平药物及其制备方法
CN103275006A (zh) * 2013-05-29 2013-09-04 陈建国 一种合成卡马西平中间体亚氨基芪的方法
CN106117141A (zh) * 2016-07-06 2016-11-16 陈建国 一种合成卡马西平的方法
CN106946780A (zh) * 2017-02-09 2017-07-14 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 一种奥卡西平的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185443A (en) * 1990-07-05 1993-02-09 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Method for preparing 5-carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepine
CN1616433A (zh) * 2004-09-20 2005-05-18 俞锋 一种卡马西平药物及其制备方法
CN103275006A (zh) * 2013-05-29 2013-09-04 陈建国 一种合成卡马西平中间体亚氨基芪的方法
CN106117141A (zh) * 2016-07-06 2016-11-16 陈建国 一种合成卡马西平的方法
CN106946780A (zh) * 2017-02-09 2017-07-14 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 一种奥卡西平的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘旭桃等: "奥卡西平的合成", 《中国医药工业杂志》 *
戴立言等: "亚氨基芪的合成及氯甲酰基保护基脱除新工艺", 《化工学报》 *
朱洪法: "《精细化工：产品、技术与配方》", 31 August 1998 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112961108A (zh) * 2021-02-25 2021-06-15 国药集团化学试剂有限公司 卡马西平的清洁高效制备方法
CN112961108B (zh) * 2021-02-25 2022-06-17 国药集团化学试剂有限公司 卡马西平的清洁高效制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10934257B2 (en) Method for preparing pimavanserin and tartrate thereof by using triphosgene
CN102120720B (zh) 盐酸芬戈莫德的合成新方法
CN104311448B (zh) 一种二硝托胺的制备方法
CN105367546A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺
CN103333111A (zh) 氯卡色林盐酸盐的制备方法
CN108863933A (zh) 合成卡马西平的方法
CN113214133B (zh) 一种褪黑素的合成方法
CN109721566B (zh) 一种1-（4-吗啉苯基）-1-丁酮的制备方法
CN109748800A (zh) 一种对硝基苄醇的制备方法
JP2018016644A (ja) 化学療法剤としてのβ置換γアミノ酸および類似体
CN101747284A (zh) 一种抗氧剂的制备方法
CN111393423A (zh) 一种依匹哌唑杂质化合物及其制备方法
CN108164423A (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN103113254A (zh) 从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺
KR101557702B1 (ko) 미티글리니드 칼슘 이수화물의 제조방법
CN105924400B (zh) 阿齐沙坦杂质a和b的制备方法
CN110981769A (zh) 一种制备泰秒菌素的方法
CN109897002B (zh) 1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-n-甲基磺酸镁六水合物的制备
CN109320472B (zh) 一种3,4-二氯5-氰基异噻唑的制备方法
CN101830831B (zh) 一种制备邻肼基苯甲腈的方法
JP2004018500A (ja) クロロスルホニルイソシアネートの製造方法
CN100436444C (zh) 硫辛酰胺合成工艺
CN107652269A (zh) 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
JPH0217544B2 (zh)
CN117185991A (zh) 一种2-氯-5-氯甲基吡啶的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181123