CN110981769B - 一种制备泰秒菌素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种一种制备泰秒菌素的方法。该方法依次包括如下步骤:以泰秒菌素硫氰基物为原料，在硫化钠条件下，与N,N‑二乙基乙胺‑2‑卤代物进行反应，得到泰秒菌素粗品，再通过重结晶得到泰秒菌素精品。本发明提出了一套全新的反应条件，所用原料工艺成熟，市场供应充足且来源广泛，并且反应条件温和、工艺简单，降低了生产成本。

Description

一种制备泰秒菌素的方法
技术领域
本发明涉及一种兽用抗生素的制备方法，具体涉及一种制备泰秒菌素的方法。
背景技术
泰妙菌素(Tiamulin)是一种双萜烯类畜禽专用抗生素。1951年由澳大利亚Kavangh首次提出，60年代开始广泛研究，是世界十大兽用抗生素之一。泰秒菌素作为一种抑菌性抗生素，抗菌作用机理系与细菌核糖体50s亚基结合而抑制细菌蛋白质合成。在很高浓度下对敏感菌也有杀菌作用。
目前泰妙菌素的最后合成步骤普遍使用2-二乙胺基乙硫醇与保护的截短侧耳素作为主要原料，但是2-二乙胺基乙硫醇该化合物自身具有较大的毒性，同时也是合成化学武器氮芥气的主要原料，在国家严格管控的同时，对生产的安全性有较大的影响，这些都制约了该产品的市场规模和成本控制。
CN104892476A公开的方法虽然避免了使用二乙胺基乙硫醇，但其使用的反应原料化合物D是巯基衍生物，该化合物不仅具有难闻的气味，会造成工人的工作环境恶劣，而且该巯基化合物稳定性较差，在存放过程中有过硫化合物(R-S-S-R)产生，在后面产物的制备过程中很难精制除去而污染成品。此外，化合物D在强碱氢氧化钠条件下，加热制备产物A过程中，由于使用强碱，中间体D在碱性和加热条件下更易形成过硫化合物(R-S-S-R)而严重影响产物A的收率和品质，另外，在强碱加热条件下，中间体D和产物A分子中均存在酯基，在该反应条件下均会发生部分酯水解，从而严重影响制备产物A的收率和质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的兽用抗生素泰妙菌素的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：
一种制备泰秒菌素的方法，以式(I)表示的泰秒菌素按照如下反应式获得：
Figure BDA0002325768460000011
Figure BDA0002325768460000021
本发明所述的制备泰秒菌素的方法，以泰秒菌素硫氰基物(II)为原料，与2-氯-N,N-二乙基乙胺或2-溴-N,N-二乙基乙胺反应生成泰秒菌素(I)。
在一种具体的实施方式中，本发明所述的制备泰秒菌素的方法，具体为泰秒菌素硫氰基物(II)中加入丙酮和九水硫化钠，室温搅拌，混合均匀后冷却至10～15℃，加入2-氯-N,N-二乙基乙胺或2-溴-N,N-二乙基乙胺，加毕后自然升温至室温继续搅拌反应0.5～5小时，将反应混合物倒入水中，调节pH至7.8～8.2，继续搅拌25～35分钟，过滤干燥得泰秒菌素(I)。
在一种实施方式中，本发明泰秒菌素硫氰基物(II)与丙酮的重量比为1：(12-20)。
在一种实施方式中，本发明所用的九水硫化钠为15％～25％的九水硫化钠水溶液，优选的，泰秒菌素硫氰基物(II)与九水硫化钠水溶液的重量比为1：(3.0～3.5)。
在一种实施方式中，本发明室温搅拌的时间为20～40分钟。
在一种实施方式中，本发明加入2-氯-N,N-二乙基乙胺或2-溴-N,N-二乙基乙胺之前，10～15℃保持20～35分钟。
在一种实施方式中，本发明加入的2-氯-N,N-二乙基乙胺或2-溴-N,N-二乙基乙胺为2-氯-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液或2-溴-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液，优选为2-溴-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液。发明人发现，采用2-溴-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液在本发明所述的反应体系中，可以获得相对更高的收率。在一种优选的实施方式中，加入时间不超过10分钟，优选为1～8分钟。
在一种优选的实施例中，2-氯-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液的加入量满足：泰秒菌素硫氰基物(II)与2-氯-N,N-二乙基乙胺的重量比为1：(0.35-0.40)，泰秒菌素硫氰基物(II)与2-氯-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液中丙酮的重量比为1：(1.5～2.5)。
在一种优选的实施例中，2-溴-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液的加入量满足：泰秒菌素硫氰基物(II)与2-溴-N,N-二乙基乙胺的重量比为1：(0.45-0.52)，泰秒菌素硫氰基物(II)与2-溴-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液中丙酮的重量比为1：(1.5～2.5)。
本发明过滤干燥得泰秒菌素(I)可进一步经甲苯重结晶得到精品泰秒菌素(I)。
发明人还提供了一种更为具体的泰秒菌素(I)的制备方法，在反应器中加入泰秒菌素硫氰基物(II)1倍，丙酮12-20倍(重量比)和20％的九水硫化钠水溶液3.1-3.5倍(重量比)，室温搅拌30分钟，混合均匀后冷却至10～15℃，保持30分钟后再加入2-氯-N,N-二乙基乙胺0.35-0.40倍(重量比)或2-溴-N,N-二乙基乙胺0.47-0.52倍(重量比)与丙酮2-2.03倍(重量比)配成的溶液，加入过程不超过10分钟，加毕后撤去冷却装置，自然升至室温后继续搅拌反应0.5-4小时，反应完毕后将反应混合物倒入大量水中，使用5N的盐酸溶液调节pH至8，继续搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，干燥后得到白色或淡黄色固体粉末，为泰秒菌素(I)粗品，经甲苯重结晶后得到精品泰秒菌素(I)。
本发明的有益效果：本专利通过一系列的实验总结了一套全新的反应工艺，通过一步反应直接从泰秒菌素硫氰基物制备得到泰秒菌素，从而避免了使用2-二乙胺基乙硫醇，避开了受监管的剧毒化学品的使用，提高了生产的安全性，降低了产品的管控成本。同时反应条件温和，无需加热，选择性好，便于操作和市场推广，在降低产品成本的同时也能得到质量上乘的产品，能有效的提高该产品的市场竞争力。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1泰秒菌素(Ⅰ)的制备
在反应器中加入泰秒菌素硫氰基物(Ⅱ)(41.9g，0.1mol)，丙酮(830g)和20％的九水硫化钠水溶液(145g)，室温搅拌30分钟，混合均匀后冷却至10-15℃，保持30分钟后再加入2-溴-N,N-二乙基乙胺(21.6g，0.12mol)与丙酮(85g)配成的溶液，加入过程不超过10分钟，加毕后撤去冷却装置，自然升至室温后继续搅拌反应4小时，反应完毕后将反应混合物倒入大量水中，使用5N的盐酸溶液调节pH至8，继续搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，干燥后得到白色或淡黄色固体粉末，为泰秒菌素(Ⅰ)粗品47.2g纯度98.5％，收率95.7％，经甲苯重结晶后得到精品泰秒菌素(Ⅰ)45.4g，纯度99.6％，收率92.1％。
取样经HPLC检测与标准品比对符合。FAB-MS(m/z)：:494(M+H)。
实施例2泰秒菌素(Ⅰ)的制备
在反应器中加入泰秒菌素硫氰基物(Ⅱ)(41.9g，0.1mol)，丙酮(505g)和20％的九水硫化钠水溶液(130g)，室温搅拌30分钟，混合均匀后冷却至10-15℃，保持30分钟后再加入2-溴-N,N-二乙基乙胺(19.8g，0.11mol)与丙酮(85g)配成的溶液，加入过程不超过10分钟，加毕后撤去冷却装置，自然升至室温后继续搅拌反应0.5小时，反应完毕后将反应混合物倒入大量水中，使用5N的盐酸溶液调节pH至8，继续搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，干燥后得到白色或淡黄色固体粉末，为泰秒菌素(Ⅰ)粗品43.1g纯度98.1％，收率87.4％，经甲苯重结晶后得到精品泰秒菌素(Ⅰ)40.5g，纯度99.3％，收率82.2％。
取样经HPLC检测与标准品比对符合。FAB-MS(m/z)：:494(M+H)。
实施例3泰秒菌素(Ⅰ)的制备
在反应器中加入泰秒菌素硫氰基物(Ⅱ)(41.9g，0.1mol)，丙酮(650g)和20％的九水硫化钠水溶液(138g)，室温搅拌30分钟，混合均匀后冷却至10-15℃，保持30分钟后再加入2-溴-N,N-二乙基乙胺(20.7g，0.115mol)与丙酮(85g)配成的溶液，加入过程不超过10分钟，加毕后撤去冷却装置，自然升至室温后继续搅拌反应2小时，反应完毕后将反应混合物倒入大量水中，使用5N的盐酸溶液调节pH至8，继续搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，干燥后得到白色或淡黄色固体粉末，为泰秒菌素(Ⅰ)粗品45.1g纯度98.5％，收率91.5％，经甲苯重结晶后得到精品泰秒菌素(Ⅰ)42.8g，纯度99.4％，收率86.8％。
取样经HPLC检测与标准品比对符合。FAB-MS(m/z)：:494(M+H)。
实施例4泰秒菌素(Ⅰ)的制备
在反应器中加入泰秒菌素硫氰基物(Ⅱ)(41.9g，0.1mol)，丙酮(800g)和20％的九水硫化钠水溶液(145g)，室温搅拌30分钟，混合均匀后冷却至10-15℃，保持30分钟后再加入2-氯-N,N-二乙基乙胺(16.5g，0.12mol)与丙酮(85g)配成的溶液，加入过程不超过10分钟，加毕后撤去冷却装置，自然升至室温后继续搅拌反应4小时，反应完毕后将反应混合物倒入大量水中，使用5N的盐酸溶液调节pH至8，继续搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，干燥后得到白色或淡黄色固体粉末，为泰秒菌素(Ⅰ)粗品43.2g，纯度98.1％，收率87.6％，经甲苯重结晶后得到精品泰秒菌素(Ⅰ)40.9g，纯度99.1％，收率83.0％。
取样经HPLC检测与标准品比对符合。FAB-MS(m/z)：:494(M+H)。
实施例5泰秒菌素(Ⅰ)的制备
在反应器中加入泰秒菌素硫氰基物(Ⅱ)(41.9g，0.1mol)，丙酮(510g)和20％的九水硫化钠水溶液(130g)，室温搅拌30分钟，混合均匀后冷却至10-15℃，保持30分钟后再加入2-氯-N,N-二乙基乙胺(15.0g，0.11mol)与丙酮(85g)配成的溶液，加入过程不超过10分钟，加毕后撤去冷却装置，自然升至室温后继续搅拌反应0.5小时，反应完毕后将反应混合物倒入大量水中，使用5N的盐酸溶液调节pH至8，继续搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，干燥后得到白色或淡黄色固体粉末，为泰秒菌素(Ⅰ)粗品41.6g，纯度97.6％，收率84.4％，经甲苯重结晶后得到精品泰秒菌素(Ⅰ)38.9g，纯度98.8％，收率78.9％。
取样经HPLC检测与标准品比对符合。FAB-MS(m/z)：:494(M+H)。
实施例6泰秒菌素(Ⅰ)的制备
在反应器中加入泰秒菌素硫氰基物(Ⅱ)(41.9g，0.1mol)，丙酮(660g)和20％的九水硫化钠水溶液(138g)，室温搅拌30分钟，混合均匀后冷却至10-15℃，保持30分钟后再加入2-氯-N,N-二乙基乙胺(15.7g，0.115mol)与丙酮(85g)配成的溶液，加入过程不超过10分钟，加毕后撤去冷却装置，自然升至室温后继续搅拌反应2小时，反应完毕后将反应混合物倒入大量水中，使用5N的盐酸溶液调节pH至8，继续搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，干燥后得到白色或淡黄色固体粉末，为泰秒菌素(Ⅰ)粗品42.1g，纯度97.9％，收率85.4％，经甲苯重结晶后得到精品泰秒菌素(Ⅰ)39.8g，纯度99.2％，收率80.7％。
取样经HPLC检测与标准品比对符合。FAB-MS(m/z)：:494(M+H)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。

Claims (13)

1.一种制备泰秒菌素的方法，其特征在于，泰秒菌素硫氰基物(II)中加入丙酮和九水硫化钠，室温搅拌，混合均匀后冷却至10～15℃，加入2-氯-N,N-二乙基乙胺或2-溴-N,N-二乙基乙胺，加毕后自然升温至室温继续搅拌反应0.5～5小时，将反应混合物倒入水中，调节pH至7.8～8.2，继续搅拌25～35分钟，过滤干燥得泰秒菌素(I)，反应式如下：
Figure FDA0003309811370000011
2.根据权利要求1所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，泰秒菌素硫氰基物(II)与丙酮的重量比为1：(12-20)。
3.根据权利要求1所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，九水硫化钠为15％～25％的九水硫化钠水溶液。
4.根据权利要求1所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，泰秒菌素硫氰基物(II)与九水硫化钠水溶液的重量比为1：(3.0～3.5)。
5.根据权利要求1所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，室温搅拌的时间为20～40分钟。
6.根据权利要求1所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，加入2-氯-N,N-二乙基乙胺或2-溴-N,N-二乙基乙胺之前，10～15℃保持20～35分钟。
7.根据权利要求1所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，加入的2-氯-N,N-二乙基乙胺或2-溴-N,N-二乙基乙胺为2-氯-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液或2-溴-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液。
8.根据权利要求7所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，加入2-溴-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液。
9.根据权利要求1所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，2-氯-N,N-二乙基乙胺或2-溴-N,N-二乙基乙胺的加入时间不超过10分钟。
10.根据权利要求9所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，2-氯-N,N-二乙基乙胺或2-溴-N,N-二乙基乙胺的加入时间为1～8分钟。
11.根据权利要求7所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，2-氯-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液的加入量满足：泰秒菌素硫氰基物(II)与2-氯-N,N-二乙基乙胺的重量比为1：(0.35-0.40)，泰秒菌素硫氰基物(II)与2-氯-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液中丙酮的重量比为1：(1.5～2.5)。
12.根据权利要求7所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，2-溴-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液的加入量满足：泰秒菌素硫氰基物(II)与2-溴-N,N-二乙基乙胺的重量比为1：(0.45-0.52)，泰秒菌素硫氰基物(II)与2-溴-N,N-二乙基乙胺的丙酮溶液中丙酮的重量比为1：(1.5～2.5)。
13.根据权利要求1所述的制备泰秒菌素的方法，其特征在于，过滤干燥得泰秒菌素(I)进一步经甲苯重结晶得到精品泰秒菌素(I)。
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